ORAL HIPOGLIKEMIK AGENT

Dr. Endang Ediningsih, MKK Lab. Farmakologi FK UNS 2006

ORAL HIPOGLIKEMIK AGENT

Tablet OAD (Oral Antidiabets) OAD, sejak 1935 telah dicoba khasiatnya selama 20 tahun untuk menurunkan kadar glukosa darah, yang akhirnya pada tahun 1954 mulai dicoba oleh Franke dan Fucbs pada manusia untuk mengobati DM OAD ini sangat membantu pada DM tipe 2 dengan pankreas yang masih mampu mensekresi insulin Digunakan terutama untuk DM Tipe 2 (DM Tipe 1 masih tergantung dengan penggunaan insulin) Disukai karena : - Digunakan jangka panjang - Suntikan sakit dan reaksi cepat Hipoglikemik.

bahaya

 Preparat-preparat : - Insulin secretagogue I (Sulfonilurea) terbagi 2 : Generasi I dan Generasi II - Biguanide Preparat-preaparat relatif baru sebagai alternatif mulai digunakan di klinik. - Meglitinide (Secretagogue ke II ) - Thiazolipinedione - Penghambat glukosidase Alfa Golongan Sulfonilurea dan Golongan Biguanide yang kebanyakan beredar di Indonesia. Sekarang ini untuk Sulfonilurea kebanyakan digunakan adalah OAD dari Generasi II, kecuali chlorpropamide. Meskipun semua OAD mempunyai mekanisme kerja yang hampir sama

Tetapi dari beberapa hasil penelitian menunjukkan adanya kekhususan dari beberapa OAD yang tersedia, seperti : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Chlorpropamide (Diabenese) Tolazaminde (Tolinase) Glibenclamide (Euglicon/Daon 1) Gliclazide (Diamicron) Gliquidone (Glurenorm) Glipizide (Minidiab) Glibornuride (Glutril) Biguanide (Metformin)

Tabel Golongan OAD dan Dosis Pemakaiannya

Gol.
S U L F O N I L U R E A
B I G U N I D E

Gene rasi

Nama Generik(mg) Chlorpropamide (100/250) Tolbutamine (500) Carbutamine (500) Acetohexamide (250/500) Tolazamide (100/250)* Glycodiazine (500) Glibenclamide (2.5/5) * Gliclazide (80) * Gliquidone (30) * Glipizide (5) * Glibornuride (12.5) * Glisoxepide (4) Ciglitazon **

Nama Dagang Diabenese Rastinon/Orinase Nadisan Dymelor Tolinase Glymidine Euglucon/Daonil Diamicron Glurenorm Glibinase/Minidiab Glutri Pro-Diaban DBI/Dibotin Glucophage/ Diguanil Silubin

Dosis (mg) 100-500 1500-3000 500-1500 150-1500 100-750 500-1500 2.5-15 80-320 15-120 2.5-40 12.5-100 2-16 50 150 50 1500 30 300

II

Phenformin (25) Merformin (500) Buformin (50)

* mempunyai sifat-sifat khusus ** OAD ini masih dalam penyelidikan, mempunyai sifat khusus untuk DM dengan obesitas.

FARMAKODINAMIK
Kerja utama : Meningkatkan rilis insulin dari pankreas. (Stimulus glukosa untuk rilis insulin yang kurang mencukupi, obat-obat golongan ini masih dapat merangsang lebih rilis insulin Mempunyai efek regulasi terhadap reseptorreseptor insulin di berbagai sel-sel jaringan (sehingga memperbesar kepekaan jaringan terhadap insulin; dan menurunkan kadar glukagon serum tetapi kemaknaan klinisnya masih dipertanyakan

Klasifikasi Klinik OAD Atas dasar waktu-paruh masingmasing OAD dan adanya berbagai jenis OAD di pasaran Indonesia, maka untuk keperluan praktis, OAD dapat dibagi atas tiga kelompok yaitu jenis short, intermediate, dan long-acting

SULFONILUREA
R1 O SO2 N C N R2 o FARMAKOKINETIK Absorpsi diusus baik (dapat pemberian peroral) kemudian menyebar ke seluruh cairan extrasel Dalam plasma terikat dengan protein plasma (terutama Albumin 70-99%); sebagian dalam bentuk bebas Mula kerja dan lama kerja bervariasi untuk setiap sediaan; t plasma berkisar umumnya 4-5 jam untuk Glibenklamid dan tolazamid 6-7 jam, klorpropamid lebih dari 30 jam Dosis tinggi menghambat penghancuran insulin oleh hati

Hal-hal yang Perlu Diperhatikan dalam Pemberian OAD

1. Dalam menggunakan dosis terbagi janganlah sampai memberi kesempatan timbul hipoglikemia pada malam hari meskipun hipoglikemia tersebut tanpa gejala, nocturnal symptomless hypoglycemia (NSH) ini akan menimbulkan sekresi hormon-hormon seperti katekolamin, kortisol, growth hormon yang dalam jangka panjang akan mempercepat timbulnya angiopati diabetik 2. Tidak memberi hasil, meskipun faktor diit dan lain-lain sudah benar, maka untuk menambah efek hipoglikemik berikanlah sebelum makan

Tabel :
OAD
Jenis I Short-acting Jenis II Intermediate

Klasifikasi OAD dan Cara Pemberiannya.

NAMA GENERIK
Tolbutamide @ 500 mg 1. Glibenclamide @ 5 mg 2. Gliclazide @ 80 mg 3. Gliquidone @ 30 mg 4. Glipizide @ 5 mg

NAMA DAGANG
Artosin, Rastinon Euglucon Daonil Diamicron Glurenorm Minidiab

CARA YG BENAR
1-1-1 1-1-0 --0 2-1-0 1-1-0 1- - 0 --0 2-2-0 2-1-0 1-1-0 1-0-0 --0 2-2-0 4-0-0 2-0-0 1-0-0 2-0-0 1-0-0 -0-0

Jenis III Long-Acting

Chlorpropamide @ 250 mg

Diabenese

PREPARAT & DOSIS

Chlorpropamide (Diabenese)
100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100 500 mg/hari. Sifat khususnya : (1) Dieksekusi seluruhnya melalui ginjal, karena itu lebih baik jangan memberi chlorpropamide bila ada gangguan faal ginjal; (2) Mempunyai sifat retensi natrium, karena itu hati-hati pada DM dengan hipertensi pada pemberian jangka panjang.

Tolazamide (Tolinase)
100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100-750 mg/hari. Sifat khususnya : Meningkatkan sekresi insulin; Menurunkan resistensi insulin di jaringan hati dan diluar hati; Pemberian jangka panjang dapat memperbaiki resistensi insulin terutama melalui pascareseptor.

Glibenclamide (Euglucon / Daonil) @ 5 mg

(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang kuat, sehingga para penderita harus selalu diingatkan jangan sampai melewatkan jadwal makannya; efek hipoglikemik bertambah bila diberikan sebelum makan; (2) Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit; (3) Dalam batas-batas tertentu masih dapat diberikan pada penderita dengan kelainan faal hati dan atau ginjal.

Gliquidone (Glurenorm) @ 30 mg
Sifat khususnya : (1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang sedang, kerjanya landai (smooth), sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia; (2) Hampir seluruhnya dieksresi melalui empedu kemudian dikeluarkan ke usus, sehingga aman bila diberikan pada DM dengan kelainan faal hati dan atau ginjal yang agak berat.

Glipizide (Minidiab) @ 5 mg

Sifat khususnya : (1) Menekan produksi glukosa oleh hati; (2) Meningkatkan jumlah reseptor; (3) Juga berpengaruh pada tingkat pascareseptor

Glibornuride (Glutril)
Sifat khususnya : (1) Menekan sekresi glukosa dari hati, sehingga lebih bermanfaat untuk menekan peningkatan glukosa darah puasa; (2) Meningkatkan kerja insulin melalui tingkat reseptor dan postreseptor.

Gliclazide (Diamicron) @ 80 mg
Sifat khususnya : (1) Mempunyai efek hipoglikemik sedang, kerjanya landai (smooth), sehingga jarang menimbulkan hipoglikemik; (2) Mempunyai sifat antiagregasi trombosit yang nyata, sehingga tepat bila digunakan pada DM tipe II yang sudah mempunyai penyulit angiopati diabetik; (3) Dalam batas tertentu, masih dapat digunakan pada kasus-kasus dengan gangguan faal hati dan atau ginjal.

INDIKASI SULFONILUREA
Pemilihan preparat sulfonilurea yang tepat untuk pasien tertentu penting untuk suksesnya terapi. Yang penting bukan umur pasien waktu terapi dimulai tetapi umur pasien dimana penyakit mulai timbul pada umumnya hasilnya baik dengan terapi jika DMnya timbul pada usia > 40 tahun. Untuk mengatasi hiperglikemi diutamakan pengaturan diet dan exercise sampai berat badan ideal obat merupakan pelengkap dalam mempertahankan euglikemik. Selama terapi pemeriksaan fisik & Laboratorium tetap dilakukan teratur dalam keadaan gawat seperti stres, komplikasi infeksi dan pembedahan tetap kembali ke terapi insulin sebagai terapi standar.

KONTRA INDIKASI
Pada pasien DM dengan : Disfungsi hati, ginjal endokrin, gizi buruk, alkoholisme akut & pasien yang mendapat diuretik tiazid. Efek potensiasi meningkatkan keadan Hipoglikemik dengan penggunaan bersama preparat-praparat : Sulfonamid, Propanolol, Salisilat, Clofibrat, Fenilbutazon, Probenesid, Dikumarol, Kloramfenikol, Mono Amino Oksidase Inhibitor, Alkohol.

EFEK SAMPING
UGDP (University Group Diabetes Program) 1970 jumlah kematian yang disebabkan oleh penyakit kardiovaskular pasien DM yang diobati dengan tolbutamide sangat besar dibanding pasien yang diobati insulin atau plasebo. Seperti sediaan-sedian lain sering dilaporkan : rasa tidak enak, sakit perut ; Gangguan saluran cerna (mual, muntah, diare) ; saraf (vertigo, bingung, sakit kepala, ataksia). Kegagalan sekunder Gagal mempertahankan respon yang baik pada terapi sulfonilurea dalam jangka panjang pada pengelolaan DM tipe 2 (dianjurkan terapi berselang dalam dosis tunggal dengan masa kerja pendek); juga penurunan progrseif pada massa sel B pada DM Tipe 2 kronis juga berperan untuk kegagalan sekunder ini.

 Efek teratogen pada hewan uji pernah dilaporkan pada dosis yang besar sehingga tak dianjurkan untuk wanita hamil Efek Diuretik dijumpai pada Acetohexamide, Tolazamide & Gliburide klorpropamid,

Risiko terjadi Ikterus obstruktif paling sering dilaporkan dengan sediaan Klorpropamid (+ 0,4%); pasien dengan predisposisi genetik bisa terjadi hiperemic flush ( = efek disulfiram = efek Antabus) bila mengkonsumsi alkohol didalam penggunaan terapi Tolbutamid, Gliburide & tersering klorpropamide

 Toksisitas Hematologik (Leukopenia sementara, Trombositopenis) terjadi pada kurang dari 1% pasien dengan terapi klorpropamide. Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat, gangguan fungsi hati dan atau ginjal); dan cenderung terjadi pada derivat-derivat kerja kuat (Glibenklamid, Klorpropamid). Nafsu makan diperbesar berat badan meningkat.

BIGUANIDE
STRUKTUR KIMIA
R

DOSIS ORAL

R=

1-2,5 G Dalam Dosis Terbagi (Masa Kerja 10-12 jam)

R=

0,025-0,15 g sebagai dosis tunggal Atau dalam dosis terbagi (8-142jam) (Masa Kerja 4-6 jam)

R=

0,05-0,3 g dalam dosis terbagi (Masa Kerja 10-12 jam)

1. 2.

Penggunaan klinik di luar Amerika Serikat Kapsul disintegrasi berjangka waktu

FARMAKOKINETIK - Metformin mempunyai t 1,5-3 jam, tak terikat protein plasma, tidak dimetabolisme, dan dieksresi oleh ginjal sebagai senyawa aktif. - Kerjanya pada glukoneogenesis di hati metformin di duga mengganggu ambilan asam laktat oleh hati. - Pada pasien insufisiensi ginjal terjadi akumulasi metformin sehingga meningkatkan risiko Asidosis laktat fatal - Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak menimbulkan resistensi

 Buformin khasiat 5x lebih dari Metformin, sifatnya banyak kesamaan dengan metformin, t + 3 jam, dieksresi utuh melalui ginjal. Fenformin khasiat 20 x lebih dari metformin tetapi lebih toksik ; resorpsi perlahan & tidak lengkap, di hati mengalami Biotransformasi, dieksresi melalui ginjal

Farmakodinamik :
Menurunkan kadar gula darah lebih rendah yang nyata pada pasien DM tipe 2, tetapi Hipoglikemik selama terapi Biguanide ditemui Pada orang normal tak berpengaruh sehingga lebih tepat dengan sebutan sebagai Euglicemic Agents Kerjanya untuk menurunkan glukosa darah tidak tergantung pada adanya fungsi pankreatik sel-sel B

Penjelasan lengkap mengenai mekanisme kerja Biguanide masih belum jelas. Mekanisme kerja yang diusulkan baru-baru ini : A. 1. Stimulasi Glikolisis secara langsung dalam jaringan dengan peningkatan eliminasi glukosa dari darah. 2. Penurunan Glukoneogenesis hati. 3. Melambatkan absorpsi glukosa dari saluran cerna dengan peningkatan perubahan glukosa menjadi laktat oleh enterosit ; dan 4. Penurunan kadar glukagon plasma. 5. Meningkatkan ambilan glukosa di perifer (tanpa insulin, Metformin membantu glucose entry ke dalam sel). 6. Potensiasi dengan Insulin di tingkat reseptor dan postreseptor.

B. Metabolisme Lipid (Lihat Uraian di Aspek Klinik) Sirtori et al 1984 (dikutip : Bailey 1988) dan Wu et al 1990 (dikutip : Bailey 1992 melaporkan efek normo lipidemik metformin dengan dosis 2.5 3 gram / hari selama 16 minggu : - Kolesterol Total turun - HDL-Kolesterol dan Apo A, meningkat - Trigliserida turun; meningkatkan klirens VLDL-Remnant C. Lain-lain: (Vasoprotektif) : Lihat Efek Vaskuler Metformin 1. Memperbaiki Faal Trombosit (Anti-Agregasi) 2. Menurunkan Kadar Fibrinogen 3. Dan lain-lain

PENGGUNAAN KLINIK Dipakai untuk DM Tipe 2 sebagai obat pilihan kedua setelah sulfonilurea tidak efektif Diresepkan pada pasien dengan obesitas refrakter (Hiperglikeminya disebabkan oleh kerja insulin yang tidak efektif : Sindroma Resistensi Insulin) Disebut sparing insulin karena metformin merupakan agen hemat insulin & tidak meningkatkan berat badan atau menyebabkan Hipoglikemia Akhir-akhir ini penggunaan kombinasi dalam satu preparat dengan sulfonilurea, untuk pasien DM Tipe 2 dengan hasil tidak memadai dengan hanya pemberian terapi sulfonilurea Digunakan dengan anjuran penggunaan dosis efektif yang paling rendah, seyogyanya dalam dosis terbagi.

ESO METFORMIN
Efek Samping Obat (ESO) Metformin relatif cukup tinggi (sampai 20%) yang meliputi : 1. Diare, mual, perut terasa tidak enak, anoreksia 2. Rasa metalik, 3. Gangguan absorpsi vit B12 dan Folat (pernah dilaporkan sampai terjadi anemia), dan 4. AAL (Acidosis Asam Laktat); usus adalah sumber utama laktat yang akan diperbesar oleh hepar bila ambilan glukosa di hepar meningkat sesudah makan.

Dikatakan bahwa peningkatan laktat kebanyakan tidak berasal dari jaringan perifer. Penyebab paling sering berasal dari ginjal (proses juga), dan sumber asalnya sebagian besar dari usus. Semua ESO tersebut dapat dihindarkan bila indikasi Metformin dilaksanakan secara rasional.

Indikasi Metformin (Askandar Tjokroprawiro, 1990b) :

A. Penderita NIIDM yang : 1. Obesitas 2. Gagal dengan Monoterapi 3. Gagal dengan Monoterapi Diit 4. Disertai dislipidemia, hiperinsulinemia, gangguan rheologi, dan sebagainya. B. Pederita IDDM yang ada gangguan reseptor dan post reseptor. C. Penderita Non-DM yang disertai obesitas, dislipidemia, hiperinsulinemia, gangguan rheologi, dan sebagainya.

KONTRA INDIKASI
1. Kreatinin serum > 2.5 mg/dl pada penderita yang tidak gemuk, agar tidak terjadi hyperlactatemic effect dari Metformin 2. Gangguan Oksigenasi Jaringan : - Decompensasi Coris - Hipoksia Perifer - Penyakit Paru menahun - Dan Lain-lain 3. Penderita dengan cimetidine (kontra indikasi relatif) karena obat ini menurunkan klirens Metformin

4. Pasien DM dengan penyakit akut ginjal, penyakit hati, alkoholisme, atau predisposisi untuk terjadinya Anoksia jaringan (misalnya : disfungsi Kardiopulmoner kronis). Karena risiko asidosis
laktat yang diinduksi oleh obat Biguanide dengan adanya penyakit tersebut. 5. Pada keadaan gawat 6. Kehamilan Dimana dikembalikan ke terapi standar Insulin.

INTOKSIKASI
Paling sering pada metformin adalah pada saluran cerna : Anoreksia, Mual, Muntah, Keluhan Abdominal, Diare, rasa logam dimulut terjadi pada 20% pasien (ini awal berhubungan dengan dosis, cenderung terjadi pada awal terapi dan seringkali bersifat sementara) Pada 3 5 % pasien terapi harus dihentikan karena diare terus menerus Absorpsi Vit. B12 menurun selama terapi metformin Buformin & fenformin telah ditinggalkan karena kecenderungan asidosis laktat terjadi berakibat fatal

 Metformin kurang toksik dan lebih sedikit menyebabkan asidosis laktat pada pasien dengan terapi insulin bila dikombinasi Biguanide kadang menimbulkan ketosis tetapi tidak disertai Hiperglikemi = ( Starvation Ketosis). Gagal hati atau kematian adalah ciri langsung obat tersebut paling sedikit 63 kasus dan diestimasikan meningkat sehingga obat ini ditarik dari peredaran Karena dimetabolisme melalui sistem sitokrom P4SO hati dapat mempengaruhi bioavabilitas pengobatan lainnya seperti kontrasepsi oral; efek tak diinginkan lain sering terjadi anemi ringan; efek lain tak diinginkan yang bermakna sejauh ini termasuk edema Hipoglikemi dapat terjadi dalam kombinasi dengan insulin atau sulfonilurea

MEGLITINIDE

 Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat dengan konsentrasi dan efek puncak + 1 jam setelah pemberian, klirens di hati dan t plasma 1 jam masa kerjanya singkat (4-5 jam). Derifat sekretagog insulin yang baru ini oleh FDA (1998) disetujui untuk penggunaan klinis (dikenal sebagai Repaglinide). Merupakan indikasi : untuk mengontrol perjalanan glukosa pasca prandial. digunakan obat tepat sebelum makan kemudian akan makan.

 Hipoglikemi merupakan resiko apabila menunda waktu makan/tidak makan/makan tidak cukup KH. Hati-hati digunakan pada pasien insufusiensi hati. Dapat digunakan secara tunggal atau kombinasi dengan Biguanide. Karena dalam struktur tak terdapat sulfur diindikasikan pada DM Tipe 2 yang alergi sulfur/ alergi sulfonilurea.

TIAZOLIDINEDIONE

 Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone & Proglitazon disetujui digunakan pada tahun 1999 disetujui digunakan pada DM Tipe 2 sebagai monoterapi atau dikombinasi dengan Biguanide; Troglitazone terbukti berhubungan dengan terjadinya kerusakan hati idiosinkratis yang rendah tetapi bermakna. Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan kerja meningkatkan sensivitas insulin terhadap jaringan sasaran.

 Disebut juga Euglikemik Agent karena penggunaan tunggal menormalkan kadar glukosa darah atau pada orang tak menyebabkan hipoglikemi. Mekanisme kerja yang tepat masih belum diketahui kerja utama untuk mengurangi resistensi insulin dengan meningkatkan ambilan glukosa & metabolisme dalam otot dan jaringan adipose ; juga menahan glukoneogenesis dihati dan memberikan efek tambahan pada metabolisme lemak, steroidogenesis di ovarium, tekanan darah sistemik dan sistem fibrinolitik.

PENGHAMBAT GLUCOSIDASE ALFA

 Disetujui FDA digunakan pada DM Tipe 2 sebagai monoterapi dan dikombinasi dengan sulfonilurea dengan efek glikemik yang aditif Dosis ke 2 preparat 25 100 mg segera sebelum suapan pertama setiap waktu makan terapi dimulai dosis rendah ditingkatkan perlahan

Mekanisme kerja :
> Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus
dan memodulasi pencernaan pasca prandial dan absorpsi zat tepung disakarida. > Sasaran Acarbose & Miglitol adalah Glucosidase A (Sucrase, Maltase, Glycoamylase, Dextranase, dan isomaltase) hanya miglitol & memiliki sedikit efek pada amylase : A hanya pada Acarbose atau glukosidase B hanya miglitol) > Akibat klinis pada hambatan enzim meminimalkan pencernaan pada usus bagian atas dan menunda pencernaan (dan juga absorpsi) zat tepung dan disakarida yang masuk pada usus kecil bagian distal sehingga menurunkan glikemik setelah makan sebanyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek hemat insulin.

EFEK SAMPING Efek tidak diinginkan yang menonjol : flatulensi, diare dan rasa sakit nyeri abdominal akibat KH yang tidak diserap didalam kolon difermentasi jadi asam lemak rantai pendek dengan menghasilkan gas pada penggunaan kronis efek samping cenderung berkurang

 Hipoglikemi dapat terjadi pada pemberian bersamaan dengan sulfonilurea. diobati dengan Glukosa (Dextrosa) Di kontraindikasikan pada pasien dengan penyakit usus besar kronis / penyakit peradangan usus besar atau berbagai kondisi usus yang dapat memperburuk keadaan yang disebabkan terjadinya gas dan regangan; pasien dengan gangguan ginjal; Acarbose hati-hati penggunaannya pada penyakit hati