Oral azathioprine untuk dermatitis atopik bandel pediatrik: respon klinis dan pemantauan thiopurine Abstrak LATAR BELAKANG:

Azathioprine diresepkan sebagai agen kortikosteroid-sparing untuk kondisi peradangan, termasuk dermatitis atopik refrakter (AD). Ada data prospektif terbatas pada penggunaan yang tepat dan pemantauan untuk anak-anak dengan AD. TUJUAN: Penelitian ini dirancang untuk menilai respons klinis terhadap azathioprine, menentukan kebutuhan untuk pengukuran berulang dari thiopurine methyltransferase (TPMT) selama pengobatan, dan menguji kegunaan mengukur kadar metabolit 6-thioguanine nukleotida dan 6-methylmercaptopurine. METODE: Dua belas anak-anak dengan AD berat yg recalcitrant diobati dengan azathioprine oral dan difollow up secara prospektif. Keparahan penyakit ditentukan oleh indeks AD Scoring. Nilai Dasar TPMT diukur dan ini diulang bersama dengan pengukuran 6thioguanine nukleotida dan 6-methylmercaptopurine pada waktu terjadi perbaikan yang stabil, respon yang tidak memadai, atau perubahan respon. HASIL: Azathioprine terapi dikaitkan dengan perbaikan klinis dalam semua kecuali 1 pasien. Ada beberapa efek samping. Tiga pasien menunjukkan perubahan signifikan dalam aktivitas TPMT selama pengobatan: 2 mengalami penurunan ringan dan 1 inducibility enzim ditunjukkan dengan peningkatan aktivitas dari menengah sampai rentang aktivitas normal. Tetapi prubahan ini tidak terjadi pada 6-thioguanine nukleotida atau 6-methylmercaptopurine, berkorelasi terbalik dengan respon klinis terhadap terapi. BATASAN: Ukuran sampel yang kecil adalah keterbatasan. KESIMPULAN: Azathioprine dapat bermanfaat dalam pengobatan pediatrik AD recalcitrant. pengulangan penilaian aktivitas TPMT dapat membantu untuk evaluasi nonresponse atau perubahan respon dan keperluan untuk penelitian lebih lanjut. Sebaliknya, pengukuran metabolit thiopurine selama pengobatan tidak bermanfaat secara klinis.

dermatitis atopik parah (AD) menyebabkan cukup morbiditas dan mungkin memerlukan pengobatan sistemik. Bukti dan bimbingan untuk penggunaan yang tepat dari obat imunosupresif pada anak-anak dengan AD terbatas. Azathioprine menunjukkan manfaat dalam 2, acak uji coba terkontrol plasebo AD dewasa dirawat selama 12 minggu dan dalam kasus pediatrik beberapa retrospektif series.2-6 Ini adalah analog 6-mercaptopurine yang mengganggu sintesis purin dengan sifat sitotoksik, limfosit T selektif menghambat lebih dari limfosit B dan mungkin pergeseran profil T-sel untuk yang lebih menguntungkan untuk patients.Thiopurine methyltransferase (TPMT) memainkan peran penting dalam metabolisme azathioprine sebagai enzim katabolik utama menonaktifkan gugus 6mercaptopurine, meskipun juga menghasilkan metabolit alkohol aktif. Perbedaan individu dalam kegiatan TPMT bervariasi sesuai dengan polimorfisme alel umum. Penilaian kegiatan sebelum azathioprine awal dapat membantu menentukan dosis awal yang tepat dan mengurangi risiko efek toksik. Namun, penelitian penggunaan azathioprine untuk gangguan immunobullous dan lainnya mencatat bahwa tingkat TPMT tidak statis dan induksi aktivitas dapat terjadi pengobatan, yang dapat mempengaruhi khasiat obat dan respon penyakit. Tujuan dari studi prospektif ini adalah untuk menguji diferensial tingkat aktivitas TPMT selama pengobatan pediatrik AD refraktori dengan azathioprine, untuk menetapkan penggunaan klinis dari tingkat pengukuran dari metabolit thiopurine 6-thioguanine nukleotida (TGN) dan 6methylmercaptopurine (MMP), dan mengkaji korelasi, jika ada, dengan klinis respon atau efek samping. metode Studi ini disetujui oleh University of California, San Diego, Institutional Review Board. Pasien usia 2 sampai 18 tahun dengan kronis, sedang hingga berat AD (AD penilaian obyektif [SCORAD] indeks $ 25 dan bertemu Hanifin dan kriteria Rajka) menghadiri klinik dermatologi pediatrik dan Pusat Eksim di Rumah Sakit Rady Anak, San Diego, CA. Pasien penjamin pengobatan sistemik karena kegagalan berulang terapi anti-inflamasi dan adjunctive topikal, dengan dampak negatif yang signifikan terhadap kualitas hidup dan orang tua yang memilih untuk menggunakan azathioprine, yang diikuti secara prospektif. Dosis standar kami azathioprine

didasarkan pada pengukuran awal dari aktivitas sel darah merah (RBC) TPMT (Mayo Medical Laboratories, Rochester, MN, digunakan bila memungkinkan). Individu dengan tingkat aktivitas TPMT normal ($ 15,4 U / mL) dimulai pada 2,5 mg / kg / d, pembawa kemungkinan alel mutan (11,9-15,3 U / mL) dimulai pada 2,0 atau 2,5 mg / kg / d per pilihan orang tua setelah konseling , sedangkan operator tertentu dengan tingkat enzim menengah (6,0-11,8 U / mL) dimulai pada 1,0 mg / kg / d. Individu dengan tingkat TPMT rendah (# 5,9 U / mL) tidak diresepkan azathioprine di klinik kami, perempuan hamil atau menyusui dan individu dengan gangguan hati, ginjal, atau fungsi kekebalan tubuh juga dikecualikan dari pengobatan. Dua belas pasien dirawat dan dinilai dari Oktober 2008 sampai Mei 2012. Delapan telah menerima program sebelum beberapa kortikosteroid sistemik untuk AD. Pasien 2 dan 3 telah gagal untuk mencapai remisi dengan siklosporin oral dan pasien 2 fototerapi juga gagal. Enam telah bridging terapi dengan prednison oral (0,5-1,0 mg / kg / d dengan taper secara bertahap setelah azathioprine inisiasi) karena dimulai oleh penyedia lain dan / atau karena penyakit mereka terlalu berat untuk menunggu 6 sampai 8 minggu untuk timbulnya efek azathioprine . Evaluasi klinis, penilaian SCORAD (semua oleh WLT), dan pemantauan laboratorium dilakukan pada 0, 2, 4, 8, dan 12 minggu pengobatan, dan setiap 4 sampai 8 minggu setelahnya. Azathioprine dosis disesuaikan berdasarkan respon, efek samping, dan hasil uji laboratorium. Jika diperlukan, dosis dinaikkan secara bertahap 0.5mg/kg/d bagi mereka dengan aktivitas dalam rentang normal dan pembawa mungkin. Pembawa diketahui menerima obat tambahan pada penambahan sebesar 0,25 mg / kg / d. Tingkat aktivitas TPMT diukur kembali pada saat-saat: (1) stabil perbaikan / dataran tinggi, terutama sebelum direncanakan meruncing obat, (2) respon yang tidak memadai, atau (3) perubahan dalam respon. Tingkat RBC dari 6-TGN dan 6-MMP juga diukur pada titik-titik waktu (Prometheus Laboratories, San Diego, CA). Efek samping dicatat, dengan pertanyaan yang khusus pada setiap kunjungan tentang adanya gejala gastrointestinal, episode demam, mialgia, infeksi ringan atau serius, dan rawat inap. Capsule summary

Ada data prospektif sedikit tentang penggunaan dan pemantauan azathioprine untuk dermatitis atopik parah pediatrik. Kami menemukan peningkatan penting dalam 11 dari 12 pasien, dengan efek samping yang sedikit. Perubahan dalam aktivitas thiopurine methyltransferase selama terapi berkorelasi terbalik dengan respon. Thiopurine tingkat metabolit tidak berbeda secara signifikan dalam responden dibandingkan dengan nonpenanggap. Ulangi penilaian aktivitas thiopurine methyltransferase dalam kasus nonresponse atau perubahan dalam menanggapi waran azathioprine studi tambahan. Hasil Dasar keparahan pasien '(semua berat dengan SCORAD [40) dan tentu saja pengobatan disajikan dalam Tabel I. Usia onset AD berkisar antara 1 sampai 24 bulan dan usia rata-rata pada awal terapi azathioprine adalah 9,0 tahun. Semua kecuali pasien mengalami perbaikan signifikan 9, dengan penurunan SCORAD dari 27,7 6 8,7 (rata-rata 6 SD) pada saat peningkatan yang stabil sebelum memulai taper obat atau di dataran respon. Tidak ada pengobatan pasien dihentikan karena efek samping. Dua gangguan pencernaan mengalami minor selama beberapa minggu yang diselesaikan dengan memperkuat kebutuhan untuk mengelola dengan makanan dan untuk menghindari berbaring segera setelah. Pasien 4 memiliki jumlah neutrofil mutlak 1292/mm3 pada bulan 4, namun jumlah berikutnya adalah normal dan dosis tidak terpengaruh. Tidak ada anak lain mengalami penurunan yang signifikan dalam jumlah sel darah putih selama terapi. Pasien 6 telah sedikit meningkat transaminase serum 3 bulan ke pengobatan, yang dinormalisasi dengan pengurangan dosis 2,5-1,75 mg / kg / d. Dia mempertahankan respon yang baik pada dosis yang lebih rendah. Tidak ada efek samping tambahan dicatat. Tiga anak memiliki perubahan dalam tingkat TPMT selama terapi yang dimodifikasi kategorisasi sebagai aktivitas normal, operator mungkin, atau kegiatan intermediate / operator pasti. Yang pertama adalah seorang gadis 9tahun yang beralih dari prednisone (dimulai oleh alergi nya) ke azathioprine, dengan peningkatan pesat selama 4 bulan. Tingkat TPMT nya bergeser dari aktivitas normal ke tingkat operator mungkin, mungkin berkontribusi terhadap respon nya ditandai. Azathioprine adalah meruncing off seperti yang

direncanakan. Pasien 3 hanya memiliki respon awal ringan sampai azathioprine meskipun meningkatkan dosis untuk 3mg/kg/d. Pada sekitar bulan ketujuh, AD mulai membaik dengan cepat dan terutama berhubungan dengan penurunan TPMT tingkat ke kisaran pembawa mungkin (Gambar 1). Mengingat tidak ada efek samping, dosis yang sama dilanjutkan selama beberapa bulan, setelah itu orang tua dianjurkan untuk lancip cepat. Kedua pasien memiliki penyakit minimal selama 2 tahun pasca terapi. Pasien 9 memiliki aktivitas TPMT menengah pada awal. Setelah perbaikan ringan pada 5 bulan pengobatan, dia mengalami memburuk dengan parah, penyakit persisten (Gambar 2). Dua tindak lanjut pengukuran menunjukkan aktivitas TPMT dalam kisaran normal. Geno mengetik tidak mendeteksi salah satu varian 4 kekurangan enzim umum (TPMT * 2, TPMT * 3A, 3B TPMT *, dan TPMT * 3C). Meskipun mentitrasi dosis hingga 3 mg / kg / d, respon tidak cukup dan azathioprine dihentikan setelah 15 bulan pengobatan. Untuk 11 responden, 6-TGN tingkat berkisar 45-358 pmol / 8 3 10 ^ 8 RBC pada saat perbaikan mereka distabilkan / plateaued (Tabel I). 6-MMP tingkat pada titik waktu yang cukup bervariasi dan banyak memiliki tingkat di bawah batas bawah deteksi. Diskusi Studi ini memberikan prospektif, data jangka panjang pada 12 anak-anak untuk mendukung penggunaan azathioprine untuk AD bandel dan menilai berbagai parameter pemantauan obat selama terapi. TPMT adalah enzim yang terbaik-dipelajari yang terlibat dalam metabolisme thiopurine obat dan menggambarkan penggunaan pharmacogenomics dalam praktek klinis.Sebelumnya, kepedulian myelosupresi menyebabkan memulai pengobatan pada dosis yang sangat rendah, dengan titrasi atas lambat dan kadang-kadang terbatas effect.7 Ketersediaan alat tes RBC fungsional yang mencerminkan hati dan limfosit, ledakan leukemia, dan sel aktivitas enzim ginjal meningkatkan administrasi obat-obatan. Polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen TPMT (6p22.3) mempengaruhi kinetika tingkat enzim, dengan 29 alel yang berbeda digambarkan date.10, 11 Sekitar 90% dari individu memiliki normal untuk aktivitas TPMT tinggi, 10% memiliki aktivitas menengah, dan 1 di 220-300 individu yang homozigot untuk alel mutan dengan rendah untuk activity.10

enzimatik hampir tidak terdeteksi, 12 Menggunakan klasifikasi fenotipik saat memulai terapi telah memungkinkan baik individu dengan aktivitas normal dan menengah untuk diperlakukan dengan kasus lebih sedikit dari toxicity.7 hematopoietik, 13 Inikhususnya membantu mengidentifikasi dan menghalangi administrasi untuk pasien dengan kekurangan enzim yang signifikan yang akan beresiko untuk akumulasi berlebihan dari metabolit aktif. Kami menemukan TPMT berbasis skema dosis kami efektif untuk hampir semua pasien dan pada dosis (Tabel I) mirip dengan yang dilaporkan dalam serangkaian kasus sebelumnya pediatrik. Walaupun aktivitas TPMT umumnya diukur hanya sekali sebelum memulai terapi, beberapa telah melaporkan peningkatan aktivitas pada paparan obat. elAzhary et AL8 mengukur kadar secara 1-ke-3-bulan dan fluktuasi yang diamati selama pengobatan penyakit immunobullous, terutama pada mereka bandel tersisa untuk terapi. Induksi serupa telah dilaporkan dengan penggunaan azathioprine untuk mencegah penolakan transplantasi ginjal, tapi tidak terlihat dalam pengobatan radang usus disease.9, 14,15 Peningkatan aktivitas enzimatik akan diharapkan dapat menghasilkan inaktivasi lebih cepat dari bagian 6mercaptopurine dan berpotensi memberikan efek suboptimal. Jika kegiatan TPMT memang diinduksi, pengukuran terus akan menjadi penting. Oleh karena itu kami menilai aktivitas pada titik waktu yang penting selama pengobatan. Hanya 1 pasien menunjukkan peningkatan yang signifikan (intermediate / normal) dan ini berkorelasi dengan respon terapi yang buruk. elAzhary et AL8 memiliki 3 dari 27 pasien dengan perubahan kategorisasi yang sama dan menyarankan mempertimbangkan terapi alternatif ketika induksi enzim dicatat. Ini mungkin juga kasus untuk AD, meskipun 1 pasien batas generalisasi. Genotip tidak menemukan anak ini untuk membawa salah satu dari 4 alel TPMT yang menyumbang lebih dari 95% dari enzim menengah dan rendah activity.10 Ada kemungkinan bahwa pengukuran awal adalah tidak benar, tapi kami menganggap ini tanggapan awal mungkin dan ke 1 -mg/kg/d terapi menunjukkan sebaliknya. Genotip tambahan akan diperlukan untuk menentukan apakah dia membawa varian TPMT langka atau novel yang mengarah ke aktivitas diinduksi menengah tapi jauh. Efek dari alel TPMT masih banyak tetap uncharacterized. Satu pasien dengan alel aktivitas yang dikenal rendah (TPMT * 3A) dan alel baru

(TPMT * 28) memiliki aktivitas enzim yang sangat rendah diukur, namun ia ditoleransi azathioprine pada dosis penuh tanpa efek tak diinginkan. Menariknya, 2 pasien menunjukkan penurunan kecil dalam kegiatan TPMT selama pengobatan (normal / mungkin carrier) dan memiliki beberapa hasil terbaik. Pasien 3 khususnya ditampilkan respon awal kecil, diikuti dengan perbaikan cepat yang dilacak penurunan tingkat TPMT. Secara keseluruhan, sebagian besar pasien kami memiliki aktivitas enzim tidak berubah, namun pada mereka dengan perubahan, arah berkorelasi terbalik dengan respon klinis. Pengukuran berulang muncul paling relevan bagi mereka dengan kurangnya perbaikan atau perubahan dari respon sebelumnya.