Interaksi Obat

(Dra. Retno Gitawati, Apt., MS)

Pendahuluan.
Interaksi obat adalah keadaan dimana efek farmakologik (farmakodinamik dan/atau farmakokinetik) dari suatu obat mengalami perubahan akibat berinteraksi antar obat itu sendiri, ataupun dengan obat lain. Perubahan yang terjadi dapat berupa efek yang memang dikehendaki (Desirable Drug Interaction), misalnya terjadinya efek sinergistik (efek obat meningkat karena adanya obat/senyawa lainnya); ataupun efek yang tidak dikehendaki (Undesirable/Adverse Drug Interactions = ADIs), yang lazimnya menyebabkan efek samping obat dan/atau toksisitas akibat meningkatnya kadar obat di dalam plasma, atau menurunnya kadar obat dalam plasma sehingga hasil terapi menjadi tidak optimal. Obat yang dipengaruhi efeknya disebut “object drug” atau “index drug”, sedangkan obat lainnya yang mempengaruhi disebut “precipitant drug” Contoh index drugs antara lain: antikoagulan (warfarin, kumarin), digoksin, dilantin, obat-obat sitostatika, kontrasptik hormonal. Contoh precipitant drug antara lain: aspirin, fenilbutazon, sulfa Warfarin yang diberikan bersama (concomitant) dengan aspirin menyebabkan efek warfarin meningkat dan terjadi efek samping perdarahan hebat. Selain interaksi antar obat (drug-drug interaction), dapat juga terjadi interaksi antara obat dengan herbal/tanaman obat (drug-plant interactions), maupun antar obat dengan makanan/minuman (drug-food interactions) Contoh: Jika sedang minum obat-obat antidepresan golongan monoamine oxidase inhibitors/MAOI (penghambat monoamin oksidase) tidak boleh makan makanan yang mengandung tiramin (misalnya keju), karena dapat terjadi krisis hipertensi. Jika sedang minum obat antihiperlipidemia golongan statin tidak boleh bersamaan dengan minuman grape fruit juice, karena efek samping statin akan meningkat (terjadi rabdomyelitis).

Drug Interaction- 2012

1

Pada keadaan tertentu, interaksi dapat terjadi tanpa melibatkan efek apapun dari suatu obat. Misalnya, adanya suatu obat dalam darah dapat mempengaruhi beberapa jenis tertentu analisis laboratorium (analytical interference). Misalnya, vitamin C dosis tinggi mempengaruhi analisis laboratorium untuk glukosa darah, hemoglobin, dan nitrit dalam urin. Interaksi tersebut di atas dapat terjadi karena pengguna-salahan (misuse) akibat ketidaktahuan akan adanya zat aktif tertentu dalam suatu senyawa/tanaman/makanan yang berinteraksi dengan obat yang diminum. Oleh karena itu, adalah sangat penting memahami kemungkinan terjadinya interaksi dalam penggunaan obat guna menghindari timbulnya efek samping yang merugikan serta guna tercapainya hasil terapi yang optimal.

Implikasi klinis interaksi obat.
A. Interaksi obat yang tidak dikehendaki Interaksi obat sering dianggap sebagai sumber terjadinya efek samping obat (adverse drug reactions), yakni jika metabolisme suatu obat terganggu akibat adanya obat lain dan menyebabkan peningkatan kadar plasma obat indeks sehingga terjadi toksisitas. Sebaliknya, interaksi antar obat juga dapat menurunkan kadar plsama obat indeks sehingga efikasi obat tersebut menurun dan efek terapi tidak tercapai. Interaksi obat demikian tergolong sebagai interaksi obat ”yang tidak dikehendaki” atau Adverse Drug Interactions (ADIs). Meskipun demikian, beberapa interaksi obat adakalanya tidak selalu harus dihindari karena tidak selamanya serius untuk mencederai pasien. Banyak faktor berperan dalam terjadinya interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) yang bermakna secara klinik, antara lain faktor usia, faktor penyakit, genetik, dan penggunaan obat-obat preskripsi bersama-sama beberapa obatobat OTC sekaligus. 1. Usia lanjut lebih rentan mengalami interaksi obat. Pada penderita diabetes melitus usia lanjut yang disertai menurunnya fungsi ginjal, pemberian penghambat ACE (misal: kaptopril) bersama diuretik hemat kalium (misal:

Drug Interaction- 2012

2

spironolakton, amilorid, triamteren) menyebabkan terjadinya hiperkalemia yang mengancam kehidupan. 2. Beberapa penyakit seperti  penyakit hati kronik dan kongesti hati menyebabkan penghambatan metabolisme obat-obat tertentu yang dimetabolisme di hati. Pemberian obat yang dimetabolisme di hati bersama dengan obat-obat yang merupakan penghambat enzim pemetabolis hati (misalnya simetidin) pada penderita kelainan fungsi hati menyebabkan metabolisme obat terhambat sehingga toksisitasnya dapat meningkat.  Pada penderita disfungsi ginjal, ekskresi aminoglikosida menurun sehingga kadar obat ini dalam plasma meningkat. Pemberian relaksans otot bersama aminoglikosida pada keadaan ini akan berinteraksi dan dapat menyebabkan efek relaksans otot meningkat, kelemahan otot meningkat, dan terjadi depresi pernapasan. 3. Faktor genetik a.l. polimorfisme adalah salah satu faktor genetik yang berperan dalam interaksi obat. Pemberian fenitoin bersama INH pada kelompok polimorfisme asetilator lambat dapat menyebabkan toksisitas fenitoin meningkat. 4. Obat-obat OTC seperti antasida, NSAID dan rokok yang banyak digunakan secara luas dapat berinteraksi dengan banyak sekali obat-obat lain. 5. Bentuk sediaan obat tertentu, misalnya tablet lepas–lambat (sustained release tablet) akan berada lebih lama di dalam saluran cerna sehingga memperbesar kemungkinan terjadinya interaksi jika diberikan bersamaan dengan obat lain yang berpotensi berinteraksi. 6. Cara pemberian obat dapat mempengaruhi efektifitas obat tertentu jika diberikan bersama makanan/minuman. Misalnya, tetrasiklin akan menurun efektivitasnya jika diberikan bersama susu. Obat-obat hipnotik/sedatif akan meningkat efeknya jika diminum bersama alkohol. Obat-obat penghambat MAO jika diminum/diberikan bersama kopi, coklat, keju menyebabkan hipertensi berat. 7. Urutan minum obat harus diperhatikan jika menggunakan lebih dari 1 jenis obat yang kemungkinan berinteraksi. Pemebian masing-masing obat harus diberi interval/jarak waktu 1 – 2 jam. Contoh, pemberian tetrasiklin dengan

Drug Interaction- 2012

3

Selain itu.2012 4 . juga sengaja dilakukan untuk Drug Interaction. maka dalam penggunaan bersama obat-obat lain harus benar-benar diperhatikan kemungkinan terjadinya interaksi yang merugikan. terjadi dalam waktu 24 jam. 3. antikonvulsan (fenitoin). Interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) mempunyai implikasi klinis jika: 1. obat indeks dan presipitant lazim digunakan dalam praktek klinik secara bersamaan dalam kombinasi. Beri antasida terlebih dahulu. statin) dapat terhambat absorpsinya jika diberikan secara bersamaan dengan kaolin/pektin (anti diare). B. . Oleh karena memiliki implikasi klinis. misalnya terjadi perdarahan berat karena antikoagulan diberikan bersama dengan antiplatelet. 2 jam kemudian baru tetrasiklin diberikan. Semakin banyak jumlah jenis obat yang diberikan. digitalis 2. Polifarmasi (penggunaan lebih dari satu jenis obat sekaligus/bersamaan) memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. 4. Kemungkinan banyaknya interaksi dijelaskan dengan rumus berikut: Jumlah interaksi = ½ n (n – 1) n = jumlah jenis obat. beberapa obat tertentu (misal antibiotika. mula kerja (onset of action) obat cepat. misalnya obat-obat psikotropik untuk gangguan psikiatrik. dampak ADIs bersifat serius atau berpotensi fatal dan mengancam kehidupan. semakin besar kemungkinan terjadi interaksi. Interaksi obat yang dikehendaki Adakalanya penambahan obat lain (presipitan) justru diperlukan untuk meningkatkan atau mempertahankan/memelihara (maintenance) kadar plasma obat-obat tertentu sehingga diperoleh efek terapetik yang diharapkan. tidak boleh bersamaan. contoh antikoagulan (warfarin).antasida. Penambahan obat lain dalam bentuk kombinasi (tetap ataupun tidak tetap) kadang-kadang disebut pharmacoenhancement. 8. penambahan obat lain diharapkan dapat mengantisipasi atau mengantagonis efek obat (index drug) yang berlebihan. Demikian pula. obat indeks memiliki batas keamanan sempit (narrow margin of safety).

2012 5 . Kombinasi obat-obat anti tuberkulosis diharapkan akan memperlambat terjadinya resistensi. Berikut adalah contoh-contoh interaksi antar obat yang diharapkan menghasilkan efek yang dikehendaki: Kombinasi anti-aritmia yang memiliki waktu paruh singkat (misalnya prokainamid). kombinasi levodopa dan karbidopa untuk penyakit Parkinson mengurangi efek samping dari levodopa. Dalam regimen pengobatan HIV. Kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat untuk mencegah perkembangnya resistensi. Dengan demikian frekuensi pemberian dosis prokainamid sebagai anti aritmia dapat dikurangi dari setiap 4-6 jam menjadi setiap 8 jam/hari. Misalnya. penghambat protease lopinavir jika diberikan tunggal menunjukkan bioavailabilitas rendah sehingga tidak dapat mencapai kadar plasma yang memadai sebagai antivirus. Simetidin akan memperpanjang waktu paruh prokainamid dan memperlambat eliminasinya. dengan simetidin dapat mengubah parameter farmakokinetik prokainamid. pemberian antikolinergik untuk mengatasi efek samping Drug Interaction. sehingga kepatuhan pasien dapat ditingkatkan. Penambahan atau pemberian beberapa obat dalam kombinasi untuk mengurangi dosis obat yang dibutuhkan atau mengurangi efek samping obat indeks. diperlukan kombinasi obat-obat penghambat protease untuk terapi HIV dengan tujuan mengubah profil farmakokinetik obat-obat tersebut. maka bioavailabilitas lopinavir akan meningkat dan obat mampu menunjukkan efikasi sebagai antiviral. Ritonavir dosis rendah tidak memiliki efek antiviral namun cukup adekuat untuk menghambat metabolisme lopinavir di usus dan hati. Kombinasi obat-obat anti malaria dengan mula kerja cepat tetapi waktu paruhnya singkat (misal. Misalnya. Misalnya. kombinasi beberapa obat antihipertensi mengurangi dosis obat yang harus diberikan sehingga efek samping berkurang. artemisinin) dengan obat anti malaria lain yang memiliki waktu paruh lebih panjang (misalnya lumefantrin). Dengan mengombinasikan lopinavir dengan ritonavir dosis rendah. dan menurunkan biaya terapi karena mengurangi regimen dosis obat yang harus diberikan. Pemberian obat presipitan sebagai antagonis atau antidotum untuk mengkonter efek samping obat indeks adalah contoh lain dari interaksi antar obat yang dikehendaki. akan meningkatkan efktivitas obat anti malaria tersebut dan mengurangi relaps. meningkatkan kepatuhan.mencegah perkembangan resistensi.

makan efikasi kliniknya akan menurun cukup signifikan. litium Sitostatika: 5-fluorourasil. pemberian adrenalin untuk mengatasi syok anafilaktik obat dsb. Secara farmakologik.ekstrapiramidal dari obat-obat anti emetik dan anti psikotik.: a. pemberian atropin untuk intoksikasi antikolinesterase. Obat-obat dimana adanya perubahan sedikit saja pada dosis obat → akan berakibat terjadinya perubahan besar pada efek klinik obat tsb. vankomisin) Glikosida jantung: digoksin Imunosupresan: sikloserin Kontraseptik hormonal Obat-obat SSP: gol. pemberian nalokson untuk mengatasi overdosis opium. dikumarol Antikonvulsan: fenitoin Antiaritmia: lidokain. Obat Indeks dan Obat Presipitan Obat Indeks (index drugs) adalah obat yang diubah atau dipengaruhi efek farmakologiknya oleh obat/bahan lain. metotreksat Teofilin Drug Interaction. Obat2 yang memiliki low margin of safety / low toxic-therapeutic ratio. Adanya peningkatan sedikit saja dosis/kadar obat tersebut → dapat menimbulkan peningkatan efek toksik yang signifikan. b. obat-obat ini mempunyai kurva dosis respons tajam dimana jika kadar obat berkurang sedikit saja. klorpropamid Antibiotika: aminoglikosida (gentamisin.2012 6 . prokainamid Antidiabetik oral: tolbutamid. Contoh obat indeks: Antikoagulan: warfarin. benzodiazepin. Ciri-ciri obat indeks sbb.

Interaksi farmasetik: Interaksi farmasetik atau disebut juga inkompatibilitas farmasetik bersifat langsung dan dapat secara fisika atau kimiawi. Obat-obat dengan kemampuan menghambat (inhibitor) atau merangsang (inducer) enzim-enzim pemetabolisme di hati. metabolisme. Obat-obat yang mempunyai ikatan protein (albumin) kuat . karmamazepin. Obat-obat ini akan menggusur (displaced) obat lain (obat indeks) yang ikatan proteinnya lebih lemah. misalnya terjadinya presipitasi. 1. dan ekskresi ginjal. yang selanjutnya menyebabkan obat menjadi tidak aktif. fenobarbital c. kloramfenikol.: a. Contoh obat presipitan dengan ciri ini adalah: aspirin. 2) interaksi secara farmakokinetik dan 3) interaksi secara farmakodinamik. simetidin. Sering terjadi pada pada obat-obat yang dicampur dalam cairan secara bersamaan. fenitoin. perubahan warna. tidak terdeteksi (invisible).2012 7 . sehingga kadar plasma obat yang ‘tergusur’ akan meningkat. yakni 1) interaksi secara farmasetik (inkompatibilitas). allopurinol enzyme inducer → mempercepat eliminasi (metabolisme) obat indeks → kadar plasma obat indeks ↓ → efikasi ↓ contoh: rifampisin. terutama pada proses distribusi (ikatan protein). diuretika Ciri-ciri obat presipitan seperti dijelaskan di atas adalah yang terkait dengan interaksi secara farmakokinetik. sulfa b. Contoh: probenesid. Obat-obat yang dapat mempengaruhi /mengubah fungsi ginjal sehingga eliminasi obat-obat lain (obat indeks) akan dimodifikasi. Ciri-ciri obat presipitan sbb.Obat Presipitan (precipitant drugs) adalah obat lain yang mempengaruhi/ mengubah efek obat indeks. fenilbutazon. Mekanisme Interaksi Obat Mekanisme interaksi obat dapat melalui beberapa cara. enzyme inhibitor → menghambat metabolisme obat indeks → kadar obat indeks → toksisitas contoh: fenilbutazon. misal dlm infus atau injeksi Drug Interaction.

dan dapat meningkatkan ataupun menurunkan kadar plasma obat. fenitoin dengan larutan dextrosa 5% terjadi presipitasi. ginjal. disebabkan karena adanya perbedaan sifat fisikokimia. terjadi saat pencampuran Contoh: a).Contoh: interaksi karbenisilin dengan gentamisin terjadi inaktivasi. distribusi. yaitu absorpsi. atau terbentuk zat baru dg khasiat berbeda dari bahan asal semula. bolus alba → menyerap obat lain Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol b). karbonat) → terbentuk senyawa chelate yang tidak larut → tidak dapat diabsorpsi → tetrasiklin tidak aktif 2. Interaksi farmasetik secara fisika.H2O Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol Norit + papaverin. sangat bergantung pada sifat2 fisik dan bentuk sediaan obat. Terjadi adsorpsi obat berkhasiat: Interaksi farmasetik secara kimiawi yaitu jika terjadi reaksi kimia jika 2 atau lebih obat dicampur. Interaksi obat secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak berlaku) untuk obat lainnya meskipun masih dalam satu kelas terapi. Contohnya. Contoh: a) Terbentuk zat yang lebih toksik Acetosal + quinine → quinotoxin Hg2Cl2 (Calomel) + KI → Hg2I2 Tetrasiklin + garam kalsium (fosfat. Interaksi farmakokinetik: Interaksi dalam proses farmakokinetik. antibiotika → adsorpsi bahan berkhasiat obat Kaolin. amfoterisin B dengan larutan NaCl fisiologik. interaksi farmakokinetik oleh simetidin (H2-bloker) tidak b) Terbentuk garam komplek yang tidak larut Drug Interaction. yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda. metabolisme dan ekskresi (ADME) yang terjadi di saluran cerna.2012 8 . hati.7H2O + Na2CO3. obat berubah menjadi basah (higroskopis): K/Na bromida Pembebasan air kristal: Mg2SO4. terjadi presipitasi.

tanpa ada perubahan kadar plasma ataupun profil farmakokinetik lainnya. dapat meningkatkan toksisitas digitalis jika diberikan bersama-sama. Selain itu. kombinasi obat-obat trombolitik. benzodiazepin dengan etanol meningkatkan depresi susunan saraf pusat (SSP). Beberapa contoh interaksi obat secara fisiologik serta dampaknya antara lain sebagai berikut: interaksi antara aminoglikosida dengan furosemid akan meningkatkan risiko ototoksik dan nefrotoksik dari aminoglikosida. atau antagonistik. potensiasi. tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek yang aditif. antikoagulan dan anti platelet menyebabkan perdarahan. aztemizole (antihistamin non-sedatif) tidak dimiliki oleh antihistamin non-sedatif lainnya.2012 9 .dimiliki oleh H2-bloker lainnya. terutama pada penggunaan jangka lama. Sebaliknya. metoclopramid) dengan levodopa pada pasien parkinson. Pemberian furosemid bersama relaksan otot (misal. Drug Interaction. karena klasifikasi obat adalah berdasarkan efek farmakodinamiknya. dan bradikardi berat. β-bloker dengan verapamil menimbulkan gagal jantung. penggunaan diuretik hemat kalium (spironolakton. interaksi farmakokinetik oleh terfenadin. umumnya kejadian interaksi farmakodinamik dapat diramalkan sehingga dapat dihindari sebelumnya jika diketahui mekanisme kerja obat. d-tubokurarin) menyebabkan paralisis berkepanjangan. Interaksi farmakodinamik: Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor. Penggunaan diuretik kuat (misal furosemid) yang menyebabkan perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit seperti hipokalemia. dapat menurunkan efek antihipertensi. 3. blok AV. sinergistik. interaksi antara penghambat reseptor dopamin (haloperidol. Contoh interaksi obat pada reseptor yang bersifat antagonistik misalnya: interaksi antara β-bloker dengan agonis-β2 pada penderita asma. Interaksi farmakodinamik umumnya dapat diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi (class effect). amilorid) bersama dengan penghambat ACE (kaptopril) menyebabkan hiperkalemia. Kombinasi antihipertensi dengan obat-obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang menyebabkan retensi garam dan air.

antara lain vitamin (B1. yang berakibat terjadinya perubahan respons tubuh terhadap obat-obat yang diberikan. Pasien HIV/AIDS 5. Pasien geriatrik (usia lanjut > 65 th) 2. Hal ini parameter farmakokinetik dan farmakodinamik obat. terjadi penurunan fungsi-fungsi fisiologi tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dan dalam penurunan homeostatis.2012 10 .l. area absorpsi usus mengalami penurunan (20-30%). adanya berbagai penyakit yang diderita sekaligus (multiple diseases) pada kelompok usia lanjut menyebabkan penggunaan berbagai macam obat sekaligus (polifarmasi) yang akan memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. Pada usia lanjut. B12). Pasien pasif (passive patiens) 6. sehingga pH lambung meningkat (lebih basa). itrakonazol dan preparat besi. Beberapa perubahan parameter farmakokinetik akibat perubahan fungsi fisiologis pada usia lanjut adalah sebagai berikut: Absorpsi Oral: perubahan fungsi fisiologis di saluan cerna pada usia lanjut antara lain menurunnya sekresi asam lambung. Hal ini berakibat pada menurunnya absorpsi beberapa obat. dan akan mempermudah terjadinya reaksi efek samping obat (adverse drug reaction) ataupun peningkatan toksisitas. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) 4. Drug Interaction. ketokonazol. yang berpengaruh pada absorpsinya. serta transport aktif. demikian juga aliran darah (40%) dan motilitas saluran cerna. Pasien pediatrik (neonatus dan infant) 3. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) 1.Pasien Berisiko Kelompok pasien yang berisiko tinggi untuk mengalami interaksi obat adalah sebagai berikut: 1. hal ini menyebabkan penurunan disolusi obat-obat a. zat besi dan kalsium. Usia Lanjut: Pada proses penuaan (degeneratif) yang normal atau normal aging. Selain itu.

diazepam. dan menyebabkan peningkatan t ½ obat-obat tersebut. menyebabkan peningkatan ikatan obat-protein → sehingga fraksi obat bebas menurun → efektivitas obat menurun. fenitoin. berpengaruh pada obat-obat basa yg terikat kuat dg protein tsb. fenilbutazon. (a.Metabolisme lintas pertama: dipengaruhi oleh perubahan fungsi fisiologis yang antara lain menurunnya aliran darah hepar. menurunnya Lean body mass (10-15%). dimana volume distribusi obat tsb. Hal ini berpengaruh terhadap metabolisme obat-obat yang memiliki ratio ekstraksi tinggi (> 0.l.7) (misalnya. calcium channel blocker.l. propranolol. propranolol. antipirin. akan meningkat signifikan. berpengauh pada obat-obat yang larut dalam air (misalnya: simetidin. klobazepam. labetalol. imipramin). dimana volume distribusi obat tsb. menurunnya Body fat : menurunya lemak tubuh berpengaruh pada obatobat yang larut dalam lemak (tiopental. naproksen. warfarin). lidokain. Berkurangnya ikatan protein → menyebabkan fraksi obat bebas meningkat → risiko ES meningkat. morfin) dimana bioavailabilitas obat-obat tsb. alcohol). (Vd) menurun → berakibat pada peningkatan kadar plasma obat. berpengaruh pada obat-obat asam yang terikat kuat dengan albumin (a.2012 11 .meningkat. berpengaruh terhadap volume distribusi (Vd) digoksin (menurun) sehingga kadar plasma meningkat → dibutuhkan pengurangan loading dose. asam valproat. Metabolisme Hepar: perubahan metabolisme obat pada usia lanjut disebabkan oleh adanya perubahan fisiologis yaitu: Perubahan enzim pemetabolisme (dari segi jumlah dan aktivitasnya) Penurunan massa hepar → sehingga jumlah obat yang dimetabolisme menurun Drug Interaction. metoprolol. salisilat. klordiazepoksid). Distribusi obat: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya total body water (10-15%). Ikatan Protein Plasma: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya plasma albumin (6-20%). meningkatnya α-1-acidglycoprotein plasma.

menyebabkan menurunnya perfusi hepar (10-15%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat basa yang dimetabolisme oleh enzim hepar. anti depresan trisiklik (ADT). atau α-bloker → dapat terjadi sinkop.2012 12 . atau bahan kontras media → dapat terjadi gagal ginjal akut 3. digoksin. a. terjatuh. furosemid. atau antidepresan trisiklik (ADT). atenolol. atau kortikosteroid → meningkatkan hiperglikemia 4. Hipokalemia + digoksin → meningkatkan kejadian aritmia jantung Hipertensi + NSAID. barbiturat. sotalol. ranitidin. atau aminoglikosida. benzodiazepin. propranolol. metformin.- Penurunan aliran darah hepar (35%). misalnya: Drug Interaction. Gangguan/insufisiensi ginjal kronik + NSAID. litium.l. simetidin. Ekskresi Ginjal : pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya massa ginjal (25-30%) menurunnya renal blood flow (1% per tahun setelah usia 40 th) menurunnya GFR (Glomerular Filtration Rate) (35%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat yang dieliminasi via ginjal yaitu: ACE-Inhibitor. fraktur Beberapa jenis obat yang merupakan komposisi/komponen obat flu pada obat-obat OTC dapat berinteraksi dan berisiko menimbulkan ESO pada usia lanjut. labetalol. atau phenilpropanol amin (PPA) → peningkatan tekanan darah 6. Diabetes mellitus + diuretik. Ulkus peptik + Antikoagulan atau NSAID → meningkatkan terjadinya perdarahan lambung 2. Contoh-contoh interaksi obat pada usia lanjut dengan adanya penyakit: 1. Klirens hepar obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat. HCT. aminoglikosida. Klirens ginjal obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat. teofilin. Hipotensi postural + diuretik. calcium channel blocker. 5. kuinidin. prokainamid.

misalnya pada tahap absorpsi. terutama sistem enzim CYP yang pada pediatrik masih belum mature (immature). pada usia lanjut dapat meningkatkan tekanan darah.2012 13 . penisilin. Metabolisme obat: interaksi paling sering terjadi dengan melibatkan enzim-enzim pemetabolisme hati. akan menurukan laju kecepatan dan jumlah (rate & extent) absorpsi obat sefalosporin dan fluorokuinolon. fenitoin. rifampisin. konstipasi. teofilin. metotreksat) perlu diperhatikan untuk penyesuaian dosis.g. belum sempurnanya fungsifungsi fisiologis tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dalam parameter farmakokinetik obat. senyawa Al. memiliki ES antikolinergik. Absorpsi obat: pengaruh masih terbatasnya motilitas usus dan lambatnya pengosongan lambung menyebabkan tercapainya kadar plasma obat berlangsung lebih lambat. fenobarbital. siprofloksasin) sering dipreskripsi utk anak → dapat menghambat metabolisme obat-obat a. fenobarbital.- antihistamin (difenhidramin). Drug Interaction. simetidin. Data tentang pengaruh enzim hati pada pediatrik masih terbatas antara lain karena adanya issue etik dimana studi-studi yang melibatkan subyek anak sangat terbatas. Ekskresi ginjal: proses maturasi fungsi ginjal pada pediatrik berlangsung bertahap dan mencapai kematangan dalam waktu 1 sampai 2 tahun. eritomisin. Pasien Pediatrik. Pada neonatus dan bayi (infant). Obat-obat yang dieliminasi via ginjal (e. absorpsi menurun pada obat-obat parasetamol. zat besi. pada usia lanjut dapat menyebabkan peningkatan retensi urin. Contoh. karbamazepin) → akan meningkatkan metabolisme obat-obat indeks. gangguan memori. - nasal dekongestan/α agonis (fenilpropanol amin. Obat-obat inhibitor enzim (e. mangan. Eliminasi obat-obat tersebut terhambat. kodein. pseudo efedrin).l. fenitoin. metronidazol → sehingga toksisitas obat-obat ini akan meningkat. Adanya obat/zat lain seperti kalsium. Interaksi obat dapat terjadi pada setiap tahap proses farmakokinetik.g. 2. omeprazol. Obat-obat induktor enzim (e. Glomerulus Filtration Rate (GFR) pada neonatus hanya 30 – 40% GFR orang dewasa. glaukoma. aminoglikosid. fenilefrin. kortikosteroid. pandangan (mata) kabur.g. sehingga kadar plasma dan efek obat akan menurun. mulut kering.

Contoh: Metotreksat + salisilat → sekresi tubular metotreksat dihambat menyebabkan toksisitas metotraksat meningkat. alkohol. meminimalkan dosis dan jumlah pengobatan untuk mengurangi risiko yang tidak dikehendaki. 6. dengan konsekuensi adverse events juga meningkat. dementia-alzheimer. ketidak-rasionalan dan interaksi antara pasien usia lanjut yang tanpa lain karena masalah-masalah pendampingan. Drug Interaction. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) Terjadi perubahan fisiologi pada satu atau beberapa sistem organ tubuh akibat penyakit berat yang dideritanya. Pasien HIV/AIDS: Pada pasien ini risiko gagal fungsi organ meningkat akibat berbagai infeksi oportunis. misalnya pasien psikiatri.dapat menyebabkan intoksikasi. 3. dokter dan farmasis harus bertanggung jawab dalam menangani passive patient. 5. Adanya perubahan efek obat yang relatif kecil akan bermakna klinik dan menimbulkan adverse drug reaction (ADR). Pasien akan sering menerima obat-baru baru (yang masih minim informasi) dalam jumlah banyak sehingga akan meningkatkan risiko interaksi obat. Penggunaan obat pada pasien ini berisiko untuk terjadinya compliance/adherence (ketidak-patuhan). Oleh karena itu risiko terjadinya interaksi obat meningkat. serta menurunnya efikasi. Pada prinsipnya. Pasien pasif (passive patiens) : Pasien pasif adalah pasien yang tidak memahami alasan pengobatan yang diberikan padanya. hepar. jantung. paru. dan meningkatkan efek toksik. 4. obat-obat psikotropik/narkotik dan OTC dalam jumlah besar. toksisitas. Digunakannya beberapa jenis obat menyebabkan interaksi obat meningkat.2012 14 . selain itu karena penyakitnya indeks terapi obat menyempit. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) : Penyalahguna obat seringkali juga mengkonsumsi rokok. misalnya pada pasien dengan penyakit ginjal. miastenia gravis yang memerlukan beberapa jenis obat.

Interaksi terjadi pada obat-obat yang diberikan per oral yang absorpsinya lewat membran mukosa. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna 3. Interaksi ini dapat dihindarkan atau sangat berkurang jika obat yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktu minimal 2 jam. hipnotik. analgetik) dimana diharapkan kadar plasma obat yang tinggi harus cepat dicapai. Adanya pengaruh makanan 1. maka jika kecepatan (rate) absorpsi menurun → jumlah (extent) obat yang diabsorpsi juga menurun sehingga kadar plasma yang adekuat tidak tercapai → terjadi kegagalan terapi Untuk obat yang diberikan secara kronik / regimen multiple dose (misalnya. antikoagulan) dimana kecepatan (rate) absorpsi tidak penting.Interaksi Obat dalam Saluran Cerna Interaksi obat yang terjadi pada saat absorpsi di saluran cerna berlangsung melalui beberapa mekanisme atau akibat beberapa hal antara lain: 1. maka jumlah total obat yg diabsorpsi (extent) tidak terlalu dipengaruhi Berikut adalah tabel contoh interaksi obat secara langsung: Drug Interaction. Interaksi obat yang terjadi langsung akan menyebabkan penurunan laju/kecepatan dan jumlah (rate and extent) absorpsi obat Untuk obat yang diberikan single dose (misalnya. Adanya perubahan flora normal usus 6.2012 15 . Interaksi Langsung Merupakan interaksi secara fisik atau kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum obat diabsorpsi. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna 4. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna 5. Interaksi yang langsung terjadi sebelum obat diabsorpsi 2.

Tabel 1. proton pump inhibitor misalnya. Beberapa Contoh Interaksi Obat secara Langsung OBAT INDEKS Tetrasiklin OBAT PRESIPITAN EFEK INTERAKSI kation multivalen Ca+2. absorpsinya ditentukan oleh jumlah obat yang tidak terion dan kelarutan dalam lemak. Fe2+ indeks yang diabsorpsi ↓ Kolestiramin Terbentuk kompleks dengan kolestiramin → absorpsi obat indeks ↓ Digoksin. Sefrodoksim proksetil (butuh deesterifikasi pd suasana asam sebelum diabsorpsi) OBAT (B) Antasida. NaHCO3 Antasida Antasida Vitamin C NaHCO3 EFEK INTERAKSI Disolusi (A) → kecepatan abs (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Kelarutan (A) ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Antasida. pektin Obat indeks di adsorpsi → juml obat indeks yang diabsorpsi ↓ 2. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi perubahan pH OBAT (A) Aspirin Eritromisin Tablet Besi Tablet Besi Tetrasiklin Glibenklamid. misalnya simetidin. kelarutannya dalam lemak. Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan pH cairan saluran cerna. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna Drug Interaction. anti infeksi gololongan kuinolon (siprofloksasin) Digoksin. Mg2+. pH cairan saluran cerna dan formulasi obat. asam valproat. pH lambung → absorpsi obat (A) proton pump inhibitor Antasida. Absorpsi dipengaruhi akan oleh pKa obat.2012 16 . Tabel 2. tolbutamid Ketokonazol. linkomisin Antasid mengandung Al. preparat besi larut → absorpsi obat indeks ↓ Kaolin. H2-blocker. glipizid. Ca2+ diabsorpsi → jumlah obat dalam susu. Pemberian obat yang dapat mengubah pH cairan saluran cerna akan mempengaruhi absorpsi. itrakonazol (basa lemah) Seruroksim asetil. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna Obat melintasi membran mukosa secara difusi pasif. omeprazol 3. pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ proton pump inhibitor Obat-obat yg meningkatkan pH cairan saluran cerna pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ Note: H2 –blocker. Terbentuk komplek kelat sukar makanan. H2-blocker. tiroksin. Terbentuk kelat yang tidak Al3+ (dalam antasid). Mg. siklosporin Penisilamin. ranitidin.

kecuali untuk: Obat-obat yang sukar larut dalam saluran cerna: digoksin. obat akan masuk ke intestin dan ‘transit’ di sana untuk waktu tertentu. Interaksi obat yang terkait dengan perubahan motilitas saliran cerna bergantung pada karakteristik disolusi. kelarutan obat. Interaksi demikian akan berpengaruh terhadap laju/kecepatan (rate) dan jumlah (extent) absorpsi obat. Dari lambung. maka laju absorpsi makin cepat demikian juga jumlah obat yang diabsorpsi makin meningkat. antidepresan trisiklik) → akan memperlambat absorpsi obat lain Usus halus (intestin) adalah tempat absorpsi utama dari semua obat. yakni dapat meningkat atau menurun.Perubahan motilitas saluran cerna berakibat pada perubahan kecepatan/laju pengosongan lambung. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan transit usus Drug Interaction. semakin cepat obat sampai di intestin.2012 17 . metoklopramid) → akan mempercepat absorpsi obat lain Obat yang memperlambat/memperpanjang waktu pengosongan lambung (misalnya. yang biasanya tidak mempengaruhi absorpsi obat di intestin. vitamin B12 (di ileum) Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus. antihistamin. kortikosteroid Obat yang sukar diabsopsi: dikumarol Obat yang diabsorpsi secara aktif hanya di satu segmen intestine saja: missal Fe dan riboflavin (di segmen intestin bagian atas). analgetik narkotik. antikolinergik. Tabel 3. Waktu transit intestinal adalah lama waktu yang dibutuhkan oleh obat/zat untuk berada (singgah) di intestin. Absorpsi di intestin berlangsung jauh lebih cepat daripada absorpsi di lambung. Obat yang mempercepat/memperpendek waktu pengosongan lambung (misalnya. dan kecepatan pelepasan obat dari bahan pembawanya.

antidepresan trisiklik Al(OH)3 Litium Antikolinergik Antidepresan trisiklik Metoklopramid OBAT (B) levodopa EFEK INTERAKSI Obat (A) memperpanjang waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem idem Obat (A) memperpanjang waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) idem Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → mempercepat absorpsi obat (B) Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) Obat (A) memperpendek waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem INH. sel endotel) adalah: Adanya hambatan pada transporter OATP. antara lain adalah: OATP (Organic Anionic Transporting Polypeptide): untuk anion organik OCT (Organic Cationic Transporter): untuk kation organik P-glikoprotein (P-gp) Protein Efflux transporter (terdapat di usus. Siklosporin (inhibitor OATP) jika diberikan bersama atorvastatin (substrat OATP) → makan bioavailabilitas atorvastatin meningkat.2012 18 .OBAT (A) Antikolinergik. prednison. dikumarol 4. maka kadar plasma/bioavailitas obat-obat tersebut akan menurun. propranolol levodopa Metoklopramid Metoklopramid Mg(OH)2 digoksin digoksin. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna Transporter di saluran cerna protein yang berperan dalam transpor aktif (up-take dan efflux) zat/obat dari saluran cerna melalui membran mukosa saluran cerna Protein Uptake transporter di saluran cerna. ginjal. fexofenadin (= substrat OATP) jika diberikan bersama jus grapefruit. klorpromazin klorpromazin digoksin dikumarol parasetamol. hati. contoh: jus buah grapefruit adalah inhibitor OATP. diazepam. Drug Interaction. OCT oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. obat-obat betabloker.

2012 19 . menurunkan absorpsi obat: parasetamol. dan Interaksi Obat terkait proses Distribusi Obat Drug Interaction. mebendazol tetrasiklin hidralazin → sehingga bioavailabilitas obat-obat tersebut meningkat Makanan berlemak akan meningkatkan sekresi asam empedu: bioavailabilitas griseofulvin. hidrolisis glukuronid. amiodaron (= inhibitor P-gp) jika diberikan bersama digoksin (= substrat P-gp) → maka akan terjadi peningkatan absorpsi dan kadar plasma digoksin. INH. Adanya pengaruh makanan Adanya makanan yang diberikan bersama obat berpengaruh terhadap kinetik dari beberapa obat berikut. danazol. Adanya perubahan flora normal usus Flora normal usus berperan dalam: Sintesis vit. rifampisin. 5. kloramfenikol. yaitu akan: meningkatkan absorpsi: HCT. K) diberikan bersama antibiotika broad spectrum → kadar plasma vitamin K menurun → efektivitas terjadi perdarahan Efektivitas sulfasalazin menurun → karena tidak terjadi konversi obat tersebut menjadi komponen aktif akibat adanya perubahan flora usus (karena pemberian antibiotika broad spectrum) 6.Adanya penghambatan pada transporter P-glikoprotein (P-gp) oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. Contoh interaksi akibat perubahan flora usus: Koagulan oral (Vit. aspirin. fenitoin.K. kuinidin. metabolisme obat. kanamisin (insoluble). ampisilin). K menurun. nitrofurantoin. terjadi penurunan ekskresi empedu dan penurunan sekresi tubular proximal digoksin → terjadi gagal jantung. contoh: Ketokonazol. konversi obat menjadi komponen aktif Perubahan flora usus (terjadi supresi) dapat terjadi misalnya akibat penggunaan antibiotika broad spectrum (tetrasiklin. spironolakton ↓ bioavailabilitas neomisin. vit. halofantrin. metoprolol. menurunkan metabolisme lintas pertama: propranolol.

tulang. Besar volume distribusi dihitung dengan rumus: Vd = D/C. derajat ikatan protein plasma. Fraksi protein terpenting adalah albumin (5% dari plasma) yang akan berikatan dengan obat. misal: jaringan lemak. dimana C = kadar obat dalam plasma dan D = jumlah/banyaknya obat dalam tubuh. ginjal. paruparu. obat netral dan zat endogen 2. Interaksi obat yang tejadi dalam proses distribusi berlangsung sewaktu terjadi transportasi obat dalam darah. Albumin: mengikat obat bersifat asam. hati dan otak Distribusi ke jaringan yg perfusinya kurang baik. α1-acid glycoprotein (AGP): mengikat obat-obat bersifat basa (misal. otot. Parameter yang berperan dalam proses distribusi dan transportasi obat dalam darah antara lain adalah : volume distribusi (Vd). Volume distribusi (Vd): adalah volume (hipotetik) dimana obat terlarut dan terdistribusi dalam tubuh. propranolol) dan hormon Obat yang terikat kuat protein plasma → memiliki Vd kecil Drug Interaction. misal: jantung. Vd berguna untuk memperkirakan kadar plasma obat jika jumlah obat dalam tubuh diketahui. aliran darah. Vd berguna untuk memperkirakan dosis yang dibutuhkan untuk mencapai kadar plasma obat tertentu. Vd menunjukkan luasnya distribusi dan pengikatan dari obat  Jika obat diakumulasi di jaringan → maka obat yang beredar di plasma berkurang → Vd besar  Protein plasma Plasma darah mengandung 93% air dan 7% bahan-bahan terlarut terutama protein. Protein terdapat dalam plasma dan jaringan. kulit dan jaringan ikat. Distribusi obat berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh.Distribusi obat adalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan / atau ke sel-sel jaringan. permeabilitas kapiler. ada 2 fase yaitu : Distribusi obat ke dalam organ yang perfusinya sangat baik. Jenis protein penting yang dapat berikatan dengan obat adalah: 1.2012 20 .

Konsekuensi dari adanya ikatan obat dengan protein plasma (obat-pp) berpengaruh terhadap hal-hal sebagai berikut: 1. tolbutamid. Adanya fraksi obat bebas dalam sirkulasi darah mempengaruhi kecepatan eliminasi. terutama testoteron dan estradiol. bilirubin Diazepam site: mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya. Aktifitas farmakologi: hanya obat bebas yang dapat berdifusi melalui barrier membran menuju ke organ target dan berinteraksi dengan reseptor. fraksi obat bebas ini bersifat aktif secara farmakologis. warfarin. sulfonamid. asam valproat. Obat yang terikat protein plasma (obat-pp) berada dalam keseimbangan dengan fraksi obat bebas (tidak terikat pp). Tempat (site) protein albumin berikatan dengan obat dikenal ada beberapa. Faktor-faktor yang mempengaruhi ikatan obat.2012 21 . Pengikatan obat oleh protein plasma mempengaruhi ‘nasib’ obat di dalam tubuh. yakni mempengaruhi lama dan intensitas kerja obat tsb. Sex Steroid Binding Globulin (SSBG): proteinn yang khusus mengikat hormon sex.3. yaitu: Warfarin site: mengikat warfarin. Ekskresi ginjal: ikatan obat-pp membatasi kecepatan filtrasi melalui glomerulus. Distribusi obat: ikatan obat-pp yang kuat akan membantu distribusi obat untuk sampai ke organ target yang jauh dari tempat pemberian 3. penisilin & derivatnya Asam-asam lemak mempunyai tempat ikatan yang khusus pada albumin Protein plama (pp) berfungsi untuk pengikatan dan transport obat dan zat-zat endogen. fenilbutazon. fenitoin. Biotransformasi obat: ikatan obat-pp membatasi obat yang dibiotransformasi dengan lambat (misalnya. sehingga menghasilkan efek farmakologi (baik berupa efikasi/efektifitas ataupun toksisitas) 2. asam2 kaboksilat (terutama NSAID).protein plasma: Drug Interaction. fenilbutazon) 4. Corticosteroid Binding Globulin (CBG): mengikat kortikosteroid 4.

- Umur: pada neonatus dan usia lanjut. Dampak klinik akibat interaksi ini penting jika: obat yang ‘tergusur’ mempunyai ‘margin of safety’ sempit → sehingga peningkatan kadar fraksi obat bebas menyebabkan efek toksik meningkat Obat yang ‘tergusur’ mempunyai ikatan obat-pp cukup kuat (≥ 85%). sehingga dapat terjadi akumulasi metabolit yang akan berkompetisi dengan obat dalam berikatan dengan albumin. sehingga fraksi obat bebas meningkat dan efek farmakologi meningkat. berisiko terjadinya interaksi Kepentingan Klinik Ikatan Obat. disebabkan oleh faktor genetik Pengaruh penyakit Adanya obat lain. Adanya kelainan/penyakit yang diderita: Hipoalbuminemia: kondisi ini menyebabkan ikatan obat-albumin berkurang. Hal ini menyebabkan ikatan obat-pp berkurang.2012 22 . Adanya variasi individu dalam pengikatan obat basa-protein plasma. maka akan meningkatkan kadar fraksi bebasnya hingga 2 – 3 kali lipat 3. nefrosis) → pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan uremia. ikatan protein umumnya tidak kuat sehingga lebih banyak fraksi obat bebas. sehingga fraksi obat bebas akan meningkat dan efek farmakologinya meningkat. maka suatu obat dapat ‘digusur’ (displaced) dari ikatannya dengan protein oleh obat lain sehingga kadar fraksi obat bebas yang tergusur meningkat dan efek farmakologinya juga meningkat. kronik. Obat dengan ikatan protein kuat akan menggusur obat lain yang ikatan proteinnya lebih lemah. Interaksi Obat Karena jumlah protein plasma terbatas. Drug Interaction. Penyakit ginjal (gagal ginjal akut.PP 1. 2. dengan Vd kecil. dan terutama obat yang bersifat asam → sedikit saja obat ini dibebaskan. maka dapat terjadi kompetisi antara obat bersifat asam dan obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama Tergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein plasma.

maka dosis obat pada pemberian single dose harus kecil Obat yang memiliki afinitas tinggi terhadap albumin dan memiliki Vd kecil maka dosis obat pada pemberian kronik harus disesuaikan Interaksi Obat pada tahap Metabolisme Drug Interaction. Bilirubin berkompetisi dengan obat untuk berikatan dengan albumin → menyebabkan ikatan obat-pp berkurang. Salisilat Sufafenazon Asam etakrinat Asam nalidiksat Klofibrat Tolbutamid. klorpropamid Metotreksat (Mtx) idem Salisilat Sufonamid Pansitopenia (ES Mtx) Hipoglikemia EFEK INTERAKSI Perdarahan . Hiperprotrombinemia Implikasi adanya ikatan obat-protein pada terapi obat Jika ikatan obat-albumin subnormal.2012 23 .- Sirosis hati: pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan hiperbilirubinemia. Oksifenbutazon Asam Mefenamat. Interaksi Obat terkait Ikatan Protein OBAT A (DISPLACED DRUG) Warfarin dan other highly albumin bound OBAT B (DISPLACING) Fenilbutazon. sehingga kadar fraksi obat bebas meningkat dengan konsekuensi efek farmakologi juga meningkat. Tabel 4.

Reaksi biokimia yang terjadi pada metabolisme terdiri atas 2 fase reaksi yaitu: Reaksi fase I: meliputi oksidasi. Reaksi konjugasi menghasilkan senyawa yang jauh lebih polar dan akan jauh lebih mudah dieliminasi/ekskresikan. dan proses ini sangat penting dalam mengakhiri kerja obat. menyebabkan pemberian obat dengan dosis yang sama akan menghasilkan respons yang bebeda pada tiap individu. Adanya variabilitas yang besar pada metabolisme obat untuk setiap individu yang antara lain karena pengaruh faktor genetik. Fase ini mengubah obat menjadi metabolit polar yang inaktif. Proses metabolisme mengubah molekul obat menjadi lebih polar sehingga lebih mudah di ekskresikan oleh ginjal. lingkungan. Diagram Metabolisme Obat Konsekuensi proses metabolisme obat akan menghasilkan: Senyawa / metabolit inaktif Metabolit aktif Senyawa mirip dengan senyawa induk (parent drug) Senyawa yang lebih aktif dibandingkan parent drug Senyawa lain dengan efek baru Drug Interaction. mengubah obat menjadi metabolitnya yang inaktif. dan status penyakit.2012 24 . kurang aktif atau lebih aktif dari senyawa induknya Reaksi fase II: adalah reaksi konjugasi obat atau hasil metabolit obat dengan substrat endogen. reduksi dan hidrolisis.Metabolisme obat adalah perubahan struktur kimia obat yg terjadi dlm tubuh dan dikatalisis oleh enzim.

CYP2D6 CYP = sitokrom P450 2 = genetic family D = genetic sub-family 6 = gen spesifik Sistem CYP terutama mempengaruhi (memetabolisme) substrat enzim mikrosomal tdi hati. Aktivitas CYP dapat dirangsang (induksi) atau dihambat (inhibisi) oleh zat kimia (obat) tertentu. CYP1A2 .l.- Metabolit yang toksik Proses metabolisme berlangsung di mikrosom hati dan sitosol. dan tidak mempunyai implikasi fungsional. Ca-channel blocker (sebagian besar) Benzodiazepin (sebagian besar) HIV protease inhibitor (sebagian besar) Statin (HMG-Co-A reductase inhibitor) Non-sedating antihistamins (sebagian besar) Cisapride Steroid (estradiol) kodein beta blocker (banyak) Antidepresan trisiklik (banyak) Obat-obat yang merupakan substrat CYP2D6 a. CYP2D6: adalah CYP yang pertama kali dikenal. Contoh. Proses oksidasi di mikrosom hati diperantarai olehsistem enzim sitokrom P450 (CYP). Obat-obat yang merupakan substrat CYP3A a. Obat-obat yang merupakan substrat CYP2C9 a. antara lain yang terpenting dalam proses metabolisme obat adalah: CYP3A.l.2012 25 . CYP2C9 . termasuk Cox-2 Drug Interaction. Kebanyakan NSAID. Penulisan (nomenklatur) sitokrom P450 berdasarkan genetik. juga dinamakan ‘debrisokuin hidroksilase’. CYP3A adalah isozim yang memetabolisme sebagian besar (± 60%) obat pada manusia.l. CYP2D6. Sietem enzim sitokrom P450 (CYP) mempunyai beberapa isoform/isozim. selain di mikrosom hati juga ditemukan di intestinal dan ginjal. dan CYP2C19.

omeprazol. atau efek toksik senyawa yang tidak dimetabolisme meningkat Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP3A a. klaritromisin.- Fenitoin S-warfarin (bentuk aktif warfarin) diazepam fenitoin omeprazol teofilin imipramin propranolol klozapin Obat-obat yang juga dimetabolisme (merupakan substrat) CYP2C19 a. itrakonazol. ketokenazol (CYP2C19).: flukonazol (CYP2C9). Interaksi Obat terkait Hambatan Metabolisme Drug Interaction. simetidin. hambatan terhadap enzim pemetabolisme obat dapat menyebabkan: efek terapetik menurun. Obat-obat yang dimetabolisme (merupakan substrat) CYP1A2: Interaksi obat dalam proses metabolisme terutama terjadi karena adanya: Hambatan proses metabolisme Induksi proses metabolisme Adanya perubahan aliran darah hati Gangguan dalam ekskresi bilier (empedu) dan siklus enterohepatik Hambatan proses metabolisme Tergantung jenis obatnya (substrat).l.l. flukonazol.2012 26 . flufoksamin (CYP1A2). simetidin. troleandromisin.: Ketokonazol. (grape fruit juice) Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP lainnya adalah. INH. antibiotik fluorokuinolon (ofloxacin). Tabel 5. eritromisin.

rhabdomyelitis) ES Drowsiness EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → efek sedasi Betabloker. eritromisin. Ritonavir idem idem bioavailabilitas substrat Konsentrasi substrat → ES (miopati. Siklosporin Statin Benzodiazepin SUBSTRAT CYP2D6 Antipsikotik. Cisaprid Felodipin. simetidin. grape fruit juice idem idem idem INHIBITOR CYP2D6 Kuinidin. Fluoksetin. rofecoxib Fenitoin Warfarin INHIBITOR CYP2D6 Flukonazol Flukonazol Flukonazol EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES → terjadi perdarahan Induksi proses metabolisme Drug Interaction. COX-2 inhibitor (celecoxib. Antidepresan trisiklik INHIBITOR CYP3A EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → QT interval Ketokonazol. Sildenafil Kodein Konsentrasi substrat → hipotensi Kodein tidak dapat diubah menjadi bentuk metabolit aktif → efek ↓ SUBSTRAT CYP2D6 NSAID. Haloperidol. Loratadin. memanjang → aritmia ventrikular itrakonazol. Norastemizol. (torsades de pointes) → fatal klaritromisin.2012 27 .SUBSTRAT CYP3A Terfenadin. Astemizol. Paroksetin Simetidin.

2012 28 . Jika pajanan induktor dihentikan. herba antidepresan) Tabel 6. propranolol (obat indeks). betabloker lainnya). Karbamazepin. yang dapat merangsang metabolismenya sendiri sehingga timbul toleransi. maka klirens obat indeks akan meningkat.Zat penginduksi (induktor) dapat menginduksi enzim tanpa perlu menjadi substratnya. nifedipin). maka efek induksi akan hilang secara bertahap. Perubahan aliran darah hepar berpengaruh pada obat-obat dengan ratio ekstraksi hepar tinggi. Interaksi Obat terkait Induksi Metabolisme SUSTRAT CYP Kontraseptik oral Siklosporin Parasetamol Kortikosteroid INDUKTOR CYP rifampisin Fenitoin. diberikan bersama obat-obat yang dapat meningkatkan alir darah hepar (contoh. isoproterenol.John Wort (Hypericum perforatum. Beberapa obat ada yang bersifat auto induktor. John Wort Alkohol (kronik) Fenitoin. maka klirens obat indeks akan menurun. contohnya lidokain. St. Jika obat-obat tsb. Obat-obat yang merupakan induktor CYP450 antara lain adalah: rifampisin. Jika obat-obat ini (sebagai obat indeks) diberikan bersama obat-obat yang menurunkan aliran darah hepar (contoh. fenitoin etanol Asap rokok/hidrokarbon polisiklik aromatik St. deksametazon. Rifampisin EFEK INTERAKSI Kadar estrogen ↓ → kegagalan terapi Kadar siklosporin ↓ → penolakan organ transplan (transplant rejection) hepatotoksisitas pada dosis kecil Metabolisme kortikosteroid terapi → gagal Perubahan aliran darah hepar. Gangguan ekskresi empedu / bilier Drug Interaction.

Obat yang tidak diabsorpsi. parent drug nya di reabsorbsi akan mengganggu siklus enterohepatik (EHC). Al(OH)3 . Sementara itu satu unit nefron terdiri dari: Drug Interaction. sulfaguanidin (SG). setelah proses metabolisme selanjutnya akan diekskresi/eliminasi dari tubuh bersama berbagai cairan tubuh melalui beberapa rute. Interaksi Obat pada Ginjal (tahap Ekskresi) Proses ekskresi obat dantabolitnya menunjukkan berakhirnya aktivitas serta keberadaan obat dalam tubuh. kulit. contohnya norit. mengganggu EHC → dapat menyebabkan kegagalan kontrasepsi. setelah pemberian oral akan dikeluarkan dari tubuh bersama feses. glukuronid atau glutation konjugat) Gangguan sirkulasi enterohepatik (EHC) Obat terkonjugasi yang dihidrolisis oleh flora usus. tergantung apakah obat mengalami absorpsi atau tidak. sekresi tubular dan re-absorpsi tubular. Ginjal berperan dalam homeostasis volume dan komposisi cairan extra selular melalui mekanisme filtrasi glomerulus.Diketahui ada 3 transporter yang berperan untuk sekresi bilier (biliary secretion) yaitu: P-glikoprotein (P-gp) untuk kation organik (misalnya kuinidin) yang dapat menurunkan biliary excretion digoksin P-gp untuk anion organik (misalnya. probenecid). ASI. Molekul obat dieliminasi dari dalam tubuh melalui biotransformasi menjadi senyawa inaktif. dapat menurunkan biliary excretion rifampisin P-gp untuk konjugat (misalnya.2012 29 . Organ yang berperan dalam proses ekskresi melalui urin adalah ginjal. yaitu melalui urin (ginjal). Antibiotika spektrum luas menekan flora usus. Nefron. atau organ genitalia. adalah unit fungsional dari ginjal yang menentukan eliminasi dan re-absorpsi dari zat/obat (terdapat sekitar 1 juta nefron untuk setiap ginjal). saliva. Sedangkan obat yang diabsorpsi akan masuk ke sirkulasi sistemik. Molekul obat yang masuk ke dalam tubuh dikeluarkan kembali melalui berbagai mekanisme.

amfoterisin B. - Bagian tubular terdiri dari • • Tubular convoluted proximal (loop Henle). Adanya gangguan/kerusakan fungsi ginjal akibat obat (due to drug-induced renal impairment). digoksin. Obat yg menyebabkan kerusakan ginjal antara lain adalah aminoglikosida. Perubahan ini akan menghasilkan klirens ginjal yang berarti secara klinik hanya bila: Fraksi obat yg diekskresi utuh oleh ginjal cukup besar (> 30%) Obat berupa basa lemah dengan pKa 7.- Bagian kapiler (kapsul Bowman) dengan glomerulur.2012 30 . sehingga ionisasi obat seperti fenobarbital/ salisilat meningkat → ekskresi meningkat. flusitosin) jika ada gangguan fungsi ginjal konsentrasinya akan meningkat dan menyebabkan toksisitas meningkat. Contoh: pada intoksikasi fenobarbital/salisilat. 3. Obat-obat yang dieliminasi oleh ginjal (aminoglikosida. berfungsi untuk reabsorpsi pasif dan aktif Setelah keluar dari nefron.5 – 10) misalnya NH4Cl menurunkan pH urin → ionisasi metabolit amfetamin (pseudoefedrin) ditingkatkan → ekskresi pseudoefedrin meningkat Drug Interaction.0 – 7. Interaksi obat dalam tahap ekskresi ginjal dapat terjadi oleh karena: 1. 2. urin dibuat basa dengan NaHCO3 agar ekskresi fenobarbital/salisilat ditingkatkan sehingga intoksikasinya dapat berkurang. Basa lemah (pKa 7.5 – 10 atau asam lemah dengan pKa b 3. Adanya perubahan pH urin. Distal convoluted tube. aferent & eferent arteriol → yang berfungsi untuk filtrasi glomerulus. siklosporin.5) misalnya NaHCO3 akan meningkatkan pH urin. sisa zat/obat yang terlarut akan dikumpulkan dalam collecting duct (kandung kemih) dan selanjutnya dieksresikan bersama urin. berfungsi untuk sekresi aktif.5 Contoh: Asam lemah (pKa 3 – 7. Adanya kompetisi pada tahap sekresi aktif tubuli ginjal (Competition for active renal tubular secretion).

dengan tanda-tanda antara lain terjadi kelemahan otot.PRESIPITAN Probenesid EFEK INTERAKSI Kadar plasma obat indeks → kemungkinan tokisitas Kadar plasma Mtx → toksisitas Mtx Efek hipoglikemik dan lebih lama akibat ekskresi ginjal ↓ Salisilat. Jika sintesis prostaglandin dihambat (misal oleh pemberian NSAID) maka → akan menurunkan ekskresi beberapa obat.l. Penisilin. anoreksia 3. Diuretik dengan trimetoprim (TMP)/kotrimoksazol: Pemberian secara bersamaan menghasilkan efek aditif. amilorid. paraestesia (kesemutan). Adanya perubahan aliran darah ginjal Aliran darah di ginjal terutama dipengaruhi oleh produksi prostaglandin di ginjal. syok. Diuretik hemat Kalium (spironolakton. triamteren) dengan suplemen Kalium dan garam Kalium: Memberikan efek aditif Diuretik hemat K + suplemen K → menyebabkan hiperkalemia. 1. bradikardi. beberapa NSAID lain Fenilbutazon Beberapa Contoh Interaksi obat dengan Diuretik. fatigue. diekskresi terutama via ginjal sehingga jika ekskresinya dihambat → kadar serum litium meningkat dan terjadi intoksikasi.4. Dapson. Tiazid + TMP / koktimoksazol → terjadi penurunan kadar plasma Na (hiponatremia) dengan tanda-tanda a. dan EKG abnormal Hindarkan pemberian suplemen K pada pasien yang sedang mendapat terapi diuretik hemat K kecuali jika pasien mengalami hipokalemia (kadar K rendah) 2.2012 31 . Furosemid dengan Kloralhidrat (obat hipnotik-sedatif) Drug Interaction. misalnya litium (obat psikiatrik untuk gejala ‘manic depression’). Interaksi Obat terkait perubahan Ekskresi Ginjal OBAT INDEKS Sefalosporin.: nausea. Indometasin. Metotreksat (Mtx) Asetoheksamid Glibenklamid Tolbutamid O. Tabel 7.

6.2012 32 . takikardi. Mekanisme interaksi ini belum jelas. Absorpsi furosemid relatif cepat. sehingga jika akan diberikan bersamaan. Mekanisme: peningkatan diuresis terjadi akibat kompetisi dan pergeseran furosemid oleh klofibrat dari ikatan protein plasma.- Mekanisme belum diketahui secara pasti. bumetanid diberikan bersama Indometasin/ NSAID lain. hotflush. Furosemid diberikan bersama makanan. harus diberikan 2-3 jam sebelum pemberian kolestiramin/ kolestipol. Hindarkan pemberian furosemid IV pada pasien setelah mendapatkan kloralhidrat 4. berikan interval waktu pemberian obat. Efek diuretik furosemid akan menurun dengan mekanisme sebagai berikut: Diuretik menyebabkan ekskresi Na.- Drug Interaction. Reaksi ini cepat terjadi (± 15 menit). Klofibrat menyebabkan gejala muskular. Penanganannya adalah dengan menghindari pemberian furosemid bersama makanan. yaitu dengan memberikan jarak waktu pemberian 2 – 3 jam. Furosemid dengan Kolestiramin/kolestipol Kolestiramin /kolestipol adalah resin penukar anion yang akan mengikat furosemid di usus sehingga absorpsi dan efek furosemid menurun. gelisah. Adanya gangguan sintesis prostaglandin di ginjal oleh pemberian NSAID → menyebabkan penurunan diuresis dan aliran darah ginjal. 7. Furosemid. Diduga:  furosemid menggeser asam trikloroasetat (metabolit kloralhidrat) dari ikatan protein plasma dan akan menggeser hormon tiroksin  terjadi perubahan pH plasma sehingga terjadi peningkatan kadar tiroksin bebas - Furosemid injeksi (bukan per oral) diberikan bersama Kloralhidrat menyebabkan → berkeringat. Jika penggunan bersama tidak bisa dihindarkan. yang dapat diperparah pada kondisi hilangnya Na & K via urin (akibat diuresis) dan akan meningkatkan t ½ klofibrat (16 jam menjadi 36 jam). akan menurunkan bioavailabilitas dan efek furosemid . Furosemid diberikan bersama Klofibrat pada pasien nefrotik sindrom akan meningkatkan diuresis dan gejala muskular. 5.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful