Interaksi Obat

(Dra. Retno Gitawati, Apt., MS)

Pendahuluan.
Interaksi obat adalah keadaan dimana efek farmakologik (farmakodinamik dan/atau farmakokinetik) dari suatu obat mengalami perubahan akibat berinteraksi antar obat itu sendiri, ataupun dengan obat lain. Perubahan yang terjadi dapat berupa efek yang memang dikehendaki (Desirable Drug Interaction), misalnya terjadinya efek sinergistik (efek obat meningkat karena adanya obat/senyawa lainnya); ataupun efek yang tidak dikehendaki (Undesirable/Adverse Drug Interactions = ADIs), yang lazimnya menyebabkan efek samping obat dan/atau toksisitas akibat meningkatnya kadar obat di dalam plasma, atau menurunnya kadar obat dalam plasma sehingga hasil terapi menjadi tidak optimal. Obat yang dipengaruhi efeknya disebut “object drug” atau “index drug”, sedangkan obat lainnya yang mempengaruhi disebut “precipitant drug” Contoh index drugs antara lain: antikoagulan (warfarin, kumarin), digoksin, dilantin, obat-obat sitostatika, kontrasptik hormonal. Contoh precipitant drug antara lain: aspirin, fenilbutazon, sulfa Warfarin yang diberikan bersama (concomitant) dengan aspirin menyebabkan efek warfarin meningkat dan terjadi efek samping perdarahan hebat. Selain interaksi antar obat (drug-drug interaction), dapat juga terjadi interaksi antara obat dengan herbal/tanaman obat (drug-plant interactions), maupun antar obat dengan makanan/minuman (drug-food interactions) Contoh: Jika sedang minum obat-obat antidepresan golongan monoamine oxidase inhibitors/MAOI (penghambat monoamin oksidase) tidak boleh makan makanan yang mengandung tiramin (misalnya keju), karena dapat terjadi krisis hipertensi. Jika sedang minum obat antihiperlipidemia golongan statin tidak boleh bersamaan dengan minuman grape fruit juice, karena efek samping statin akan meningkat (terjadi rabdomyelitis).

Drug Interaction- 2012

1

Pada keadaan tertentu, interaksi dapat terjadi tanpa melibatkan efek apapun dari suatu obat. Misalnya, adanya suatu obat dalam darah dapat mempengaruhi beberapa jenis tertentu analisis laboratorium (analytical interference). Misalnya, vitamin C dosis tinggi mempengaruhi analisis laboratorium untuk glukosa darah, hemoglobin, dan nitrit dalam urin. Interaksi tersebut di atas dapat terjadi karena pengguna-salahan (misuse) akibat ketidaktahuan akan adanya zat aktif tertentu dalam suatu senyawa/tanaman/makanan yang berinteraksi dengan obat yang diminum. Oleh karena itu, adalah sangat penting memahami kemungkinan terjadinya interaksi dalam penggunaan obat guna menghindari timbulnya efek samping yang merugikan serta guna tercapainya hasil terapi yang optimal.

Implikasi klinis interaksi obat.
A. Interaksi obat yang tidak dikehendaki Interaksi obat sering dianggap sebagai sumber terjadinya efek samping obat (adverse drug reactions), yakni jika metabolisme suatu obat terganggu akibat adanya obat lain dan menyebabkan peningkatan kadar plasma obat indeks sehingga terjadi toksisitas. Sebaliknya, interaksi antar obat juga dapat menurunkan kadar plsama obat indeks sehingga efikasi obat tersebut menurun dan efek terapi tidak tercapai. Interaksi obat demikian tergolong sebagai interaksi obat ”yang tidak dikehendaki” atau Adverse Drug Interactions (ADIs). Meskipun demikian, beberapa interaksi obat adakalanya tidak selalu harus dihindari karena tidak selamanya serius untuk mencederai pasien. Banyak faktor berperan dalam terjadinya interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) yang bermakna secara klinik, antara lain faktor usia, faktor penyakit, genetik, dan penggunaan obat-obat preskripsi bersama-sama beberapa obatobat OTC sekaligus. 1. Usia lanjut lebih rentan mengalami interaksi obat. Pada penderita diabetes melitus usia lanjut yang disertai menurunnya fungsi ginjal, pemberian penghambat ACE (misal: kaptopril) bersama diuretik hemat kalium (misal:

Drug Interaction- 2012

2

spironolakton, amilorid, triamteren) menyebabkan terjadinya hiperkalemia yang mengancam kehidupan. 2. Beberapa penyakit seperti  penyakit hati kronik dan kongesti hati menyebabkan penghambatan metabolisme obat-obat tertentu yang dimetabolisme di hati. Pemberian obat yang dimetabolisme di hati bersama dengan obat-obat yang merupakan penghambat enzim pemetabolis hati (misalnya simetidin) pada penderita kelainan fungsi hati menyebabkan metabolisme obat terhambat sehingga toksisitasnya dapat meningkat.  Pada penderita disfungsi ginjal, ekskresi aminoglikosida menurun sehingga kadar obat ini dalam plasma meningkat. Pemberian relaksans otot bersama aminoglikosida pada keadaan ini akan berinteraksi dan dapat menyebabkan efek relaksans otot meningkat, kelemahan otot meningkat, dan terjadi depresi pernapasan. 3. Faktor genetik a.l. polimorfisme adalah salah satu faktor genetik yang berperan dalam interaksi obat. Pemberian fenitoin bersama INH pada kelompok polimorfisme asetilator lambat dapat menyebabkan toksisitas fenitoin meningkat. 4. Obat-obat OTC seperti antasida, NSAID dan rokok yang banyak digunakan secara luas dapat berinteraksi dengan banyak sekali obat-obat lain. 5. Bentuk sediaan obat tertentu, misalnya tablet lepas–lambat (sustained release tablet) akan berada lebih lama di dalam saluran cerna sehingga memperbesar kemungkinan terjadinya interaksi jika diberikan bersamaan dengan obat lain yang berpotensi berinteraksi. 6. Cara pemberian obat dapat mempengaruhi efektifitas obat tertentu jika diberikan bersama makanan/minuman. Misalnya, tetrasiklin akan menurun efektivitasnya jika diberikan bersama susu. Obat-obat hipnotik/sedatif akan meningkat efeknya jika diminum bersama alkohol. Obat-obat penghambat MAO jika diminum/diberikan bersama kopi, coklat, keju menyebabkan hipertensi berat. 7. Urutan minum obat harus diperhatikan jika menggunakan lebih dari 1 jenis obat yang kemungkinan berinteraksi. Pemebian masing-masing obat harus diberi interval/jarak waktu 1 – 2 jam. Contoh, pemberian tetrasiklin dengan

Drug Interaction- 2012

3

tidak boleh bersamaan. contoh antikoagulan (warfarin). misalnya terjadi perdarahan berat karena antikoagulan diberikan bersama dengan antiplatelet. Interaksi obat yang dikehendaki Adakalanya penambahan obat lain (presipitan) justru diperlukan untuk meningkatkan atau mempertahankan/memelihara (maintenance) kadar plasma obat-obat tertentu sehingga diperoleh efek terapetik yang diharapkan. Oleh karena memiliki implikasi klinis. Demikian pula. terjadi dalam waktu 24 jam. Selain itu. beberapa obat tertentu (misal antibiotika.antasida. juga sengaja dilakukan untuk Drug Interaction. obat indeks dan presipitant lazim digunakan dalam praktek klinik secara bersamaan dalam kombinasi. mula kerja (onset of action) obat cepat. misalnya obat-obat psikotropik untuk gangguan psikiatrik. obat indeks memiliki batas keamanan sempit (narrow margin of safety). antikonvulsan (fenitoin). statin) dapat terhambat absorpsinya jika diberikan secara bersamaan dengan kaolin/pektin (anti diare). Polifarmasi (penggunaan lebih dari satu jenis obat sekaligus/bersamaan) memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. . B. Beri antasida terlebih dahulu. maka dalam penggunaan bersama obat-obat lain harus benar-benar diperhatikan kemungkinan terjadinya interaksi yang merugikan. digitalis 2. Semakin banyak jumlah jenis obat yang diberikan. Kemungkinan banyaknya interaksi dijelaskan dengan rumus berikut: Jumlah interaksi = ½ n (n – 1) n = jumlah jenis obat. 3. 4. semakin besar kemungkinan terjadi interaksi. Interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) mempunyai implikasi klinis jika: 1. 2 jam kemudian baru tetrasiklin diberikan. 8. penambahan obat lain diharapkan dapat mengantisipasi atau mengantagonis efek obat (index drug) yang berlebihan.2012 4 . dampak ADIs bersifat serius atau berpotensi fatal dan mengancam kehidupan. Penambahan obat lain dalam bentuk kombinasi (tetap ataupun tidak tetap) kadang-kadang disebut pharmacoenhancement.

Dengan mengombinasikan lopinavir dengan ritonavir dosis rendah. diperlukan kombinasi obat-obat penghambat protease untuk terapi HIV dengan tujuan mengubah profil farmakokinetik obat-obat tersebut. akan meningkatkan efktivitas obat anti malaria tersebut dan mengurangi relaps. Penambahan atau pemberian beberapa obat dalam kombinasi untuk mengurangi dosis obat yang dibutuhkan atau mengurangi efek samping obat indeks. Kombinasi obat-obat anti malaria dengan mula kerja cepat tetapi waktu paruhnya singkat (misal. Dengan demikian frekuensi pemberian dosis prokainamid sebagai anti aritmia dapat dikurangi dari setiap 4-6 jam menjadi setiap 8 jam/hari. Misalnya. penghambat protease lopinavir jika diberikan tunggal menunjukkan bioavailabilitas rendah sehingga tidak dapat mencapai kadar plasma yang memadai sebagai antivirus. kombinasi levodopa dan karbidopa untuk penyakit Parkinson mengurangi efek samping dari levodopa. artemisinin) dengan obat anti malaria lain yang memiliki waktu paruh lebih panjang (misalnya lumefantrin). sehingga kepatuhan pasien dapat ditingkatkan. kombinasi beberapa obat antihipertensi mengurangi dosis obat yang harus diberikan sehingga efek samping berkurang. Berikut adalah contoh-contoh interaksi antar obat yang diharapkan menghasilkan efek yang dikehendaki: Kombinasi anti-aritmia yang memiliki waktu paruh singkat (misalnya prokainamid). dan menurunkan biaya terapi karena mengurangi regimen dosis obat yang harus diberikan. dengan simetidin dapat mengubah parameter farmakokinetik prokainamid.2012 5 . Simetidin akan memperpanjang waktu paruh prokainamid dan memperlambat eliminasinya. Pemberian obat presipitan sebagai antagonis atau antidotum untuk mengkonter efek samping obat indeks adalah contoh lain dari interaksi antar obat yang dikehendaki. Misalnya. Kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat untuk mencegah perkembangnya resistensi. pemberian antikolinergik untuk mengatasi efek samping Drug Interaction. Misalnya. Dalam regimen pengobatan HIV. Kombinasi obat-obat anti tuberkulosis diharapkan akan memperlambat terjadinya resistensi. Ritonavir dosis rendah tidak memiliki efek antiviral namun cukup adekuat untuk menghambat metabolisme lopinavir di usus dan hati.mencegah perkembangan resistensi. maka bioavailabilitas lopinavir akan meningkat dan obat mampu menunjukkan efikasi sebagai antiviral. meningkatkan kepatuhan.

b. Adanya peningkatan sedikit saja dosis/kadar obat tersebut → dapat menimbulkan peningkatan efek toksik yang signifikan. Obat2 yang memiliki low margin of safety / low toxic-therapeutic ratio. obat-obat ini mempunyai kurva dosis respons tajam dimana jika kadar obat berkurang sedikit saja. metotreksat Teofilin Drug Interaction. Obat Indeks dan Obat Presipitan Obat Indeks (index drugs) adalah obat yang diubah atau dipengaruhi efek farmakologiknya oleh obat/bahan lain. Secara farmakologik. vankomisin) Glikosida jantung: digoksin Imunosupresan: sikloserin Kontraseptik hormonal Obat-obat SSP: gol. pemberian adrenalin untuk mengatasi syok anafilaktik obat dsb. Ciri-ciri obat indeks sbb. pemberian nalokson untuk mengatasi overdosis opium. litium Sitostatika: 5-fluorourasil. prokainamid Antidiabetik oral: tolbutamid. Obat-obat dimana adanya perubahan sedikit saja pada dosis obat → akan berakibat terjadinya perubahan besar pada efek klinik obat tsb. dikumarol Antikonvulsan: fenitoin Antiaritmia: lidokain.2012 6 . pemberian atropin untuk intoksikasi antikolinesterase.ekstrapiramidal dari obat-obat anti emetik dan anti psikotik. makan efikasi kliniknya akan menurun cukup signifikan. klorpropamid Antibiotika: aminoglikosida (gentamisin.: a. Contoh obat indeks: Antikoagulan: warfarin. benzodiazepin.

Mekanisme Interaksi Obat Mekanisme interaksi obat dapat melalui beberapa cara. 1. enzyme inhibitor → menghambat metabolisme obat indeks → kadar obat indeks → toksisitas contoh: fenilbutazon. Obat-obat ini akan menggusur (displaced) obat lain (obat indeks) yang ikatan proteinnya lebih lemah. yang selanjutnya menyebabkan obat menjadi tidak aktif. tidak terdeteksi (invisible). misalnya terjadinya presipitasi. fenobarbital c. dan ekskresi ginjal. allopurinol enzyme inducer → mempercepat eliminasi (metabolisme) obat indeks → kadar plasma obat indeks ↓ → efikasi ↓ contoh: rifampisin. Interaksi farmasetik: Interaksi farmasetik atau disebut juga inkompatibilitas farmasetik bersifat langsung dan dapat secara fisika atau kimiawi.2012 7 . Contoh obat presipitan dengan ciri ini adalah: aspirin. Obat-obat yang dapat mempengaruhi /mengubah fungsi ginjal sehingga eliminasi obat-obat lain (obat indeks) akan dimodifikasi.: a. Ciri-ciri obat presipitan sbb. fenitoin. Sering terjadi pada pada obat-obat yang dicampur dalam cairan secara bersamaan. karmamazepin. sehingga kadar plasma obat yang ‘tergusur’ akan meningkat. Obat-obat dengan kemampuan menghambat (inhibitor) atau merangsang (inducer) enzim-enzim pemetabolisme di hati. perubahan warna.Obat Presipitan (precipitant drugs) adalah obat lain yang mempengaruhi/ mengubah efek obat indeks. sulfa b. misal dlm infus atau injeksi Drug Interaction. 2) interaksi secara farmakokinetik dan 3) interaksi secara farmakodinamik. kloramfenikol. yakni 1) interaksi secara farmasetik (inkompatibilitas). metabolisme. Obat-obat yang mempunyai ikatan protein (albumin) kuat . terutama pada proses distribusi (ikatan protein). simetidin. fenilbutazon. diuretika Ciri-ciri obat presipitan seperti dijelaskan di atas adalah yang terkait dengan interaksi secara farmakokinetik. Contoh: probenesid.

Terjadi adsorpsi obat berkhasiat: Interaksi farmasetik secara kimiawi yaitu jika terjadi reaksi kimia jika 2 atau lebih obat dicampur. terjadi presipitasi. karbonat) → terbentuk senyawa chelate yang tidak larut → tidak dapat diabsorpsi → tetrasiklin tidak aktif 2. interaksi farmakokinetik oleh simetidin (H2-bloker) tidak b) Terbentuk garam komplek yang tidak larut Drug Interaction. disebabkan karena adanya perbedaan sifat fisikokimia. distribusi. Interaksi farmasetik secara fisika. metabolisme dan ekskresi (ADME) yang terjadi di saluran cerna.7H2O + Na2CO3. yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda.Contoh: interaksi karbenisilin dengan gentamisin terjadi inaktivasi. yaitu absorpsi. obat berubah menjadi basah (higroskopis): K/Na bromida Pembebasan air kristal: Mg2SO4. terjadi saat pencampuran Contoh: a). atau terbentuk zat baru dg khasiat berbeda dari bahan asal semula.H2O Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol Norit + papaverin. hati. amfoterisin B dengan larutan NaCl fisiologik.2012 8 . ginjal. Interaksi obat secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak berlaku) untuk obat lainnya meskipun masih dalam satu kelas terapi. Contohnya. bolus alba → menyerap obat lain Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol b). Interaksi farmakokinetik: Interaksi dalam proses farmakokinetik. dan dapat meningkatkan ataupun menurunkan kadar plasma obat. fenitoin dengan larutan dextrosa 5% terjadi presipitasi. Contoh: a) Terbentuk zat yang lebih toksik Acetosal + quinine → quinotoxin Hg2Cl2 (Calomel) + KI → Hg2I2 Tetrasiklin + garam kalsium (fosfat. antibiotika → adsorpsi bahan berkhasiat obat Kaolin. sangat bergantung pada sifat2 fisik dan bentuk sediaan obat.

interaksi antara penghambat reseptor dopamin (haloperidol. 3. dapat meningkatkan toksisitas digitalis jika diberikan bersama-sama. aztemizole (antihistamin non-sedatif) tidak dimiliki oleh antihistamin non-sedatif lainnya. potensiasi. umumnya kejadian interaksi farmakodinamik dapat diramalkan sehingga dapat dihindari sebelumnya jika diketahui mekanisme kerja obat. metoclopramid) dengan levodopa pada pasien parkinson. dan bradikardi berat. terutama pada penggunaan jangka lama. Kombinasi antihipertensi dengan obat-obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang menyebabkan retensi garam dan air. Interaksi farmakodinamik umumnya dapat diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi (class effect).dimiliki oleh H2-bloker lainnya. benzodiazepin dengan etanol meningkatkan depresi susunan saraf pusat (SSP). d-tubokurarin) menyebabkan paralisis berkepanjangan. Interaksi farmakodinamik: Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor. β-bloker dengan verapamil menimbulkan gagal jantung. interaksi farmakokinetik oleh terfenadin. tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek yang aditif. karena klasifikasi obat adalah berdasarkan efek farmakodinamiknya. Penggunaan diuretik kuat (misal furosemid) yang menyebabkan perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit seperti hipokalemia. Beberapa contoh interaksi obat secara fisiologik serta dampaknya antara lain sebagai berikut: interaksi antara aminoglikosida dengan furosemid akan meningkatkan risiko ototoksik dan nefrotoksik dari aminoglikosida. amilorid) bersama dengan penghambat ACE (kaptopril) menyebabkan hiperkalemia. Selain itu. antikoagulan dan anti platelet menyebabkan perdarahan. blok AV. tanpa ada perubahan kadar plasma ataupun profil farmakokinetik lainnya. penggunaan diuretik hemat kalium (spironolakton. sinergistik. Drug Interaction. Pemberian furosemid bersama relaksan otot (misal. Sebaliknya.2012 9 . kombinasi obat-obat trombolitik. Contoh interaksi obat pada reseptor yang bersifat antagonistik misalnya: interaksi antara β-bloker dengan agonis-β2 pada penderita asma. atau antagonistik. dapat menurunkan efek antihipertensi.

Hal ini berakibat pada menurunnya absorpsi beberapa obat. Drug Interaction. zat besi dan kalsium.l. serta transport aktif. sehingga pH lambung meningkat (lebih basa). yang berakibat terjadinya perubahan respons tubuh terhadap obat-obat yang diberikan.2012 10 . Pasien pediatrik (neonatus dan infant) 3. itrakonazol dan preparat besi. Pasien pasif (passive patiens) 6. Usia Lanjut: Pada proses penuaan (degeneratif) yang normal atau normal aging. Hal ini parameter farmakokinetik dan farmakodinamik obat. Pada usia lanjut. ketokonazol. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) 4. adanya berbagai penyakit yang diderita sekaligus (multiple diseases) pada kelompok usia lanjut menyebabkan penggunaan berbagai macam obat sekaligus (polifarmasi) yang akan memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) 1.Pasien Berisiko Kelompok pasien yang berisiko tinggi untuk mengalami interaksi obat adalah sebagai berikut: 1. area absorpsi usus mengalami penurunan (20-30%). demikian juga aliran darah (40%) dan motilitas saluran cerna. terjadi penurunan fungsi-fungsi fisiologi tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dan dalam penurunan homeostatis. yang berpengaruh pada absorpsinya. Beberapa perubahan parameter farmakokinetik akibat perubahan fungsi fisiologis pada usia lanjut adalah sebagai berikut: Absorpsi Oral: perubahan fungsi fisiologis di saluan cerna pada usia lanjut antara lain menurunnya sekresi asam lambung. Pasien geriatrik (usia lanjut > 65 th) 2. antara lain vitamin (B1. Pasien HIV/AIDS 5. B12). Selain itu. dan akan mempermudah terjadinya reaksi efek samping obat (adverse drug reaction) ataupun peningkatan toksisitas. hal ini menyebabkan penurunan disolusi obat-obat a.

morfin) dimana bioavailabilitas obat-obat tsb. Hal ini berpengaruh terhadap metabolisme obat-obat yang memiliki ratio ekstraksi tinggi (> 0. berpengaruh terhadap volume distribusi (Vd) digoksin (menurun) sehingga kadar plasma meningkat → dibutuhkan pengurangan loading dose. berpengaruh pada obat-obat asam yang terikat kuat dengan albumin (a.l. labetalol. Distribusi obat: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya total body water (10-15%). antipirin. diazepam. klordiazepoksid). dan menyebabkan peningkatan t ½ obat-obat tersebut.l. calcium channel blocker. akan meningkat signifikan. Ikatan Protein Plasma: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya plasma albumin (6-20%). asam valproat. warfarin).2012 11 . menyebabkan peningkatan ikatan obat-protein → sehingga fraksi obat bebas menurun → efektivitas obat menurun. berpengaruh pada obat-obat basa yg terikat kuat dg protein tsb.7) (misalnya. imipramin). Metabolisme Hepar: perubahan metabolisme obat pada usia lanjut disebabkan oleh adanya perubahan fisiologis yaitu: Perubahan enzim pemetabolisme (dari segi jumlah dan aktivitasnya) Penurunan massa hepar → sehingga jumlah obat yang dimetabolisme menurun Drug Interaction. menurunnya Lean body mass (10-15%). metoprolol. meningkatnya α-1-acidglycoprotein plasma. berpengauh pada obat-obat yang larut dalam air (misalnya: simetidin.meningkat. fenilbutazon. propranolol. alcohol). dimana volume distribusi obat tsb. naproksen. propranolol. klobazepam. salisilat. menurunnya Body fat : menurunya lemak tubuh berpengaruh pada obatobat yang larut dalam lemak (tiopental. lidokain.Metabolisme lintas pertama: dipengaruhi oleh perubahan fungsi fisiologis yang antara lain menurunnya aliran darah hepar. (Vd) menurun → berakibat pada peningkatan kadar plasma obat. fenitoin. Berkurangnya ikatan protein → menyebabkan fraksi obat bebas meningkat → risiko ES meningkat. dimana volume distribusi obat tsb. (a.

benzodiazepin. a. aminoglikosida. Klirens ginjal obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat. terjatuh. Klirens hepar obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat. digoksin. Hipokalemia + digoksin → meningkatkan kejadian aritmia jantung Hipertensi + NSAID. atau phenilpropanol amin (PPA) → peningkatan tekanan darah 6. Gangguan/insufisiensi ginjal kronik + NSAID. fraktur Beberapa jenis obat yang merupakan komposisi/komponen obat flu pada obat-obat OTC dapat berinteraksi dan berisiko menimbulkan ESO pada usia lanjut. atau kortikosteroid → meningkatkan hiperglikemia 4. labetalol.- Penurunan aliran darah hepar (35%). anti depresan trisiklik (ADT). simetidin. misalnya: Drug Interaction.l. calcium channel blocker.2012 12 . Hipotensi postural + diuretik. barbiturat. HCT. menyebabkan menurunnya perfusi hepar (10-15%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat basa yang dimetabolisme oleh enzim hepar. atau α-bloker → dapat terjadi sinkop. sotalol. 5. atau aminoglikosida. Diabetes mellitus + diuretik. propranolol. teofilin. Ekskresi Ginjal : pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya massa ginjal (25-30%) menurunnya renal blood flow (1% per tahun setelah usia 40 th) menurunnya GFR (Glomerular Filtration Rate) (35%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat yang dieliminasi via ginjal yaitu: ACE-Inhibitor. ranitidin. furosemid. metformin. Contoh-contoh interaksi obat pada usia lanjut dengan adanya penyakit: 1. litium. prokainamid. atau bahan kontras media → dapat terjadi gagal ginjal akut 3. atau antidepresan trisiklik (ADT). atenolol. kuinidin. Ulkus peptik + Antikoagulan atau NSAID → meningkatkan terjadinya perdarahan lambung 2.

konstipasi. fenobarbital. pada usia lanjut dapat meningkatkan tekanan darah. Adanya obat/zat lain seperti kalsium. eritomisin. metotreksat) perlu diperhatikan untuk penyesuaian dosis. Pada neonatus dan bayi (infant). pandangan (mata) kabur. teofilin. pada usia lanjut dapat menyebabkan peningkatan retensi urin. Metabolisme obat: interaksi paling sering terjadi dengan melibatkan enzim-enzim pemetabolisme hati. belum sempurnanya fungsifungsi fisiologis tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dalam parameter farmakokinetik obat.g. terutama sistem enzim CYP yang pada pediatrik masih belum mature (immature). gangguan memori. 2. kortikosteroid. mulut kering.- antihistamin (difenhidramin). Ekskresi ginjal: proses maturasi fungsi ginjal pada pediatrik berlangsung bertahap dan mencapai kematangan dalam waktu 1 sampai 2 tahun. siprofloksasin) sering dipreskripsi utk anak → dapat menghambat metabolisme obat-obat a. rifampisin. karbamazepin) → akan meningkatkan metabolisme obat-obat indeks. sehingga kadar plasma dan efek obat akan menurun. fenitoin. glaukoma. Absorpsi obat: pengaruh masih terbatasnya motilitas usus dan lambatnya pengosongan lambung menyebabkan tercapainya kadar plasma obat berlangsung lebih lambat. Obat-obat inhibitor enzim (e. misalnya pada tahap absorpsi. senyawa Al. omeprazol. mangan. penisilin. metronidazol → sehingga toksisitas obat-obat ini akan meningkat. Data tentang pengaruh enzim hati pada pediatrik masih terbatas antara lain karena adanya issue etik dimana studi-studi yang melibatkan subyek anak sangat terbatas. fenilefrin. Drug Interaction. Glomerulus Filtration Rate (GFR) pada neonatus hanya 30 – 40% GFR orang dewasa. Obat-obat yang dieliminasi via ginjal (e.2012 13 .l. Obat-obat induktor enzim (e.g. pseudo efedrin).g. absorpsi menurun pada obat-obat parasetamol. - nasal dekongestan/α agonis (fenilpropanol amin. zat besi. aminoglikosid. memiliki ES antikolinergik. Contoh. fenobarbital. fenitoin. Pasien Pediatrik. Eliminasi obat-obat tersebut terhambat. akan menurukan laju kecepatan dan jumlah (rate & extent) absorpsi obat sefalosporin dan fluorokuinolon. simetidin. Interaksi obat dapat terjadi pada setiap tahap proses farmakokinetik. kodein.

ketidak-rasionalan dan interaksi antara pasien usia lanjut yang tanpa lain karena masalah-masalah pendampingan. misalnya pada pasien dengan penyakit ginjal. misalnya pasien psikiatri. alkohol. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) : Penyalahguna obat seringkali juga mengkonsumsi rokok. paru. dementia-alzheimer. Penggunaan obat pada pasien ini berisiko untuk terjadinya compliance/adherence (ketidak-patuhan). jantung. toksisitas. dan meningkatkan efek toksik. Drug Interaction. Oleh karena itu risiko terjadinya interaksi obat meningkat. meminimalkan dosis dan jumlah pengobatan untuk mengurangi risiko yang tidak dikehendaki. serta menurunnya efikasi. Pada prinsipnya. Pasien HIV/AIDS: Pada pasien ini risiko gagal fungsi organ meningkat akibat berbagai infeksi oportunis. 6. Pasien akan sering menerima obat-baru baru (yang masih minim informasi) dalam jumlah banyak sehingga akan meningkatkan risiko interaksi obat. Digunakannya beberapa jenis obat menyebabkan interaksi obat meningkat. dokter dan farmasis harus bertanggung jawab dalam menangani passive patient. miastenia gravis yang memerlukan beberapa jenis obat.dapat menyebabkan intoksikasi. 5. Pasien pasif (passive patiens) : Pasien pasif adalah pasien yang tidak memahami alasan pengobatan yang diberikan padanya. Adanya perubahan efek obat yang relatif kecil akan bermakna klinik dan menimbulkan adverse drug reaction (ADR). selain itu karena penyakitnya indeks terapi obat menyempit.2012 14 . 3. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) Terjadi perubahan fisiologi pada satu atau beberapa sistem organ tubuh akibat penyakit berat yang dideritanya. Contoh: Metotreksat + salisilat → sekresi tubular metotreksat dihambat menyebabkan toksisitas metotraksat meningkat. hepar. obat-obat psikotropik/narkotik dan OTC dalam jumlah besar. 4. dengan konsekuensi adverse events juga meningkat.

Interaksi Obat dalam Saluran Cerna Interaksi obat yang terjadi pada saat absorpsi di saluran cerna berlangsung melalui beberapa mekanisme atau akibat beberapa hal antara lain: 1. antikoagulan) dimana kecepatan (rate) absorpsi tidak penting. Interaksi ini dapat dihindarkan atau sangat berkurang jika obat yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktu minimal 2 jam. Adanya perubahan flora normal usus 6. maka jika kecepatan (rate) absorpsi menurun → jumlah (extent) obat yang diabsorpsi juga menurun sehingga kadar plasma yang adekuat tidak tercapai → terjadi kegagalan terapi Untuk obat yang diberikan secara kronik / regimen multiple dose (misalnya. hipnotik. Adanya pengaruh makanan 1. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna 4. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna 5. Interaksi Langsung Merupakan interaksi secara fisik atau kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum obat diabsorpsi.2012 15 . Adanya perubahan pH cairan saluran cerna 3. Interaksi yang langsung terjadi sebelum obat diabsorpsi 2. Interaksi obat yang terjadi langsung akan menyebabkan penurunan laju/kecepatan dan jumlah (rate and extent) absorpsi obat Untuk obat yang diberikan single dose (misalnya. maka jumlah total obat yg diabsorpsi (extent) tidak terlalu dipengaruhi Berikut adalah tabel contoh interaksi obat secara langsung: Drug Interaction. Interaksi terjadi pada obat-obat yang diberikan per oral yang absorpsinya lewat membran mukosa. analgetik) dimana diharapkan kadar plasma obat yang tinggi harus cepat dicapai.

asam valproat. itrakonazol (basa lemah) Seruroksim asetil. pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ proton pump inhibitor Obat-obat yg meningkatkan pH cairan saluran cerna pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ Note: H2 –blocker. siklosporin Penisilamin. Terbentuk komplek kelat sukar makanan. preparat besi larut → absorpsi obat indeks ↓ Kaolin. absorpsinya ditentukan oleh jumlah obat yang tidak terion dan kelarutan dalam lemak. misalnya simetidin. proton pump inhibitor misalnya. anti infeksi gololongan kuinolon (siprofloksasin) Digoksin. Fe2+ indeks yang diabsorpsi ↓ Kolestiramin Terbentuk kompleks dengan kolestiramin → absorpsi obat indeks ↓ Digoksin. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna Drug Interaction. Absorpsi dipengaruhi akan oleh pKa obat. tiroksin. H2-blocker. Sefrodoksim proksetil (butuh deesterifikasi pd suasana asam sebelum diabsorpsi) OBAT (B) Antasida.2012 16 . pH cairan saluran cerna dan formulasi obat. tolbutamid Ketokonazol. Mg. Terbentuk kelat yang tidak Al3+ (dalam antasid). kelarutannya dalam lemak. NaHCO3 Antasida Antasida Vitamin C NaHCO3 EFEK INTERAKSI Disolusi (A) → kecepatan abs (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Kelarutan (A) ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Antasida. Tabel 2. pektin Obat indeks di adsorpsi → juml obat indeks yang diabsorpsi ↓ 2. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi perubahan pH OBAT (A) Aspirin Eritromisin Tablet Besi Tablet Besi Tetrasiklin Glibenklamid. omeprazol 3. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna Obat melintasi membran mukosa secara difusi pasif. ranitidin. Ca2+ diabsorpsi → jumlah obat dalam susu.Tabel 1. linkomisin Antasid mengandung Al. Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan pH cairan saluran cerna. Mg2+. Pemberian obat yang dapat mengubah pH cairan saluran cerna akan mempengaruhi absorpsi. glipizid. pH lambung → absorpsi obat (A) proton pump inhibitor Antasida. H2-blocker. Beberapa Contoh Interaksi Obat secara Langsung OBAT INDEKS Tetrasiklin OBAT PRESIPITAN EFEK INTERAKSI kation multivalen Ca+2.

antihistamin. kortikosteroid Obat yang sukar diabsopsi: dikumarol Obat yang diabsorpsi secara aktif hanya di satu segmen intestine saja: missal Fe dan riboflavin (di segmen intestin bagian atas). Interaksi obat yang terkait dengan perubahan motilitas saliran cerna bergantung pada karakteristik disolusi. Absorpsi di intestin berlangsung jauh lebih cepat daripada absorpsi di lambung. vitamin B12 (di ileum) Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus.2012 17 .Perubahan motilitas saluran cerna berakibat pada perubahan kecepatan/laju pengosongan lambung. semakin cepat obat sampai di intestin. metoklopramid) → akan mempercepat absorpsi obat lain Obat yang memperlambat/memperpanjang waktu pengosongan lambung (misalnya. analgetik narkotik. yang biasanya tidak mempengaruhi absorpsi obat di intestin. yakni dapat meningkat atau menurun. Tabel 3. antidepresan trisiklik) → akan memperlambat absorpsi obat lain Usus halus (intestin) adalah tempat absorpsi utama dari semua obat. kecuali untuk: Obat-obat yang sukar larut dalam saluran cerna: digoksin. obat akan masuk ke intestin dan ‘transit’ di sana untuk waktu tertentu. antikolinergik. maka laju absorpsi makin cepat demikian juga jumlah obat yang diabsorpsi makin meningkat. kelarutan obat. Obat yang mempercepat/memperpendek waktu pengosongan lambung (misalnya. Waktu transit intestinal adalah lama waktu yang dibutuhkan oleh obat/zat untuk berada (singgah) di intestin. dan kecepatan pelepasan obat dari bahan pembawanya. Dari lambung. Interaksi demikian akan berpengaruh terhadap laju/kecepatan (rate) dan jumlah (extent) absorpsi obat. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan transit usus Drug Interaction.

Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna Transporter di saluran cerna protein yang berperan dalam transpor aktif (up-take dan efflux) zat/obat dari saluran cerna melalui membran mukosa saluran cerna Protein Uptake transporter di saluran cerna. Siklosporin (inhibitor OATP) jika diberikan bersama atorvastatin (substrat OATP) → makan bioavailabilitas atorvastatin meningkat. propranolol levodopa Metoklopramid Metoklopramid Mg(OH)2 digoksin digoksin. antidepresan trisiklik Al(OH)3 Litium Antikolinergik Antidepresan trisiklik Metoklopramid OBAT (B) levodopa EFEK INTERAKSI Obat (A) memperpanjang waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem idem Obat (A) memperpanjang waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) idem Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → mempercepat absorpsi obat (B) Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) Obat (A) memperpendek waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem INH. contoh: jus buah grapefruit adalah inhibitor OATP. diazepam. obat-obat betabloker. sel endotel) adalah: Adanya hambatan pada transporter OATP. dikumarol 4. fexofenadin (= substrat OATP) jika diberikan bersama jus grapefruit. klorpromazin klorpromazin digoksin dikumarol parasetamol.2012 18 . hati.OBAT (A) Antikolinergik. ginjal. maka kadar plasma/bioavailitas obat-obat tersebut akan menurun. Drug Interaction. antara lain adalah: OATP (Organic Anionic Transporting Polypeptide): untuk anion organik OCT (Organic Cationic Transporter): untuk kation organik P-glikoprotein (P-gp) Protein Efflux transporter (terdapat di usus. OCT oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. prednison.

yaitu akan: meningkatkan absorpsi: HCT. INH. konversi obat menjadi komponen aktif Perubahan flora usus (terjadi supresi) dapat terjadi misalnya akibat penggunaan antibiotika broad spectrum (tetrasiklin. mebendazol tetrasiklin hidralazin → sehingga bioavailabilitas obat-obat tersebut meningkat Makanan berlemak akan meningkatkan sekresi asam empedu: bioavailabilitas griseofulvin. vit. spironolakton ↓ bioavailabilitas neomisin. nitrofurantoin. rifampisin. contoh: Ketokonazol. Contoh interaksi akibat perubahan flora usus: Koagulan oral (Vit. 5. K menurun. metabolisme obat. kanamisin (insoluble). K) diberikan bersama antibiotika broad spectrum → kadar plasma vitamin K menurun → efektivitas terjadi perdarahan Efektivitas sulfasalazin menurun → karena tidak terjadi konversi obat tersebut menjadi komponen aktif akibat adanya perubahan flora usus (karena pemberian antibiotika broad spectrum) 6.2012 19 . dan Interaksi Obat terkait proses Distribusi Obat Drug Interaction. metoprolol. ampisilin). kloramfenikol. amiodaron (= inhibitor P-gp) jika diberikan bersama digoksin (= substrat P-gp) → maka akan terjadi peningkatan absorpsi dan kadar plasma digoksin. Adanya perubahan flora normal usus Flora normal usus berperan dalam: Sintesis vit.Adanya penghambatan pada transporter P-glikoprotein (P-gp) oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. Adanya pengaruh makanan Adanya makanan yang diberikan bersama obat berpengaruh terhadap kinetik dari beberapa obat berikut. aspirin. kuinidin. menurunkan absorpsi obat: parasetamol. terjadi penurunan ekskresi empedu dan penurunan sekresi tubular proximal digoksin → terjadi gagal jantung. halofantrin. menurunkan metabolisme lintas pertama: propranolol. fenitoin. danazol. hidrolisis glukuronid.K.

kulit dan jaringan ikat. hati dan otak Distribusi ke jaringan yg perfusinya kurang baik. Protein terdapat dalam plasma dan jaringan. Vd menunjukkan luasnya distribusi dan pengikatan dari obat  Jika obat diakumulasi di jaringan → maka obat yang beredar di plasma berkurang → Vd besar  Protein plasma Plasma darah mengandung 93% air dan 7% bahan-bahan terlarut terutama protein. Parameter yang berperan dalam proses distribusi dan transportasi obat dalam darah antara lain adalah : volume distribusi (Vd). ada 2 fase yaitu : Distribusi obat ke dalam organ yang perfusinya sangat baik. misal: jaringan lemak. otot. dimana C = kadar obat dalam plasma dan D = jumlah/banyaknya obat dalam tubuh. α1-acid glycoprotein (AGP): mengikat obat-obat bersifat basa (misal. derajat ikatan protein plasma. Jenis protein penting yang dapat berikatan dengan obat adalah: 1. Interaksi obat yang tejadi dalam proses distribusi berlangsung sewaktu terjadi transportasi obat dalam darah. permeabilitas kapiler. aliran darah. Vd berguna untuk memperkirakan dosis yang dibutuhkan untuk mencapai kadar plasma obat tertentu. Volume distribusi (Vd): adalah volume (hipotetik) dimana obat terlarut dan terdistribusi dalam tubuh. paruparu. ginjal. Besar volume distribusi dihitung dengan rumus: Vd = D/C. propranolol) dan hormon Obat yang terikat kuat protein plasma → memiliki Vd kecil Drug Interaction. Albumin: mengikat obat bersifat asam. Distribusi obat berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh. misal: jantung. tulang.Distribusi obat adalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan / atau ke sel-sel jaringan. Vd berguna untuk memperkirakan kadar plasma obat jika jumlah obat dalam tubuh diketahui. obat netral dan zat endogen 2.2012 20 . Fraksi protein terpenting adalah albumin (5% dari plasma) yang akan berikatan dengan obat.

protein plasma: Drug Interaction. Corticosteroid Binding Globulin (CBG): mengikat kortikosteroid 4. Aktifitas farmakologi: hanya obat bebas yang dapat berdifusi melalui barrier membran menuju ke organ target dan berinteraksi dengan reseptor. Biotransformasi obat: ikatan obat-pp membatasi obat yang dibiotransformasi dengan lambat (misalnya. warfarin. terutama testoteron dan estradiol. Distribusi obat: ikatan obat-pp yang kuat akan membantu distribusi obat untuk sampai ke organ target yang jauh dari tempat pemberian 3. asam2 kaboksilat (terutama NSAID). Sex Steroid Binding Globulin (SSBG): proteinn yang khusus mengikat hormon sex. Adanya fraksi obat bebas dalam sirkulasi darah mempengaruhi kecepatan eliminasi. sehingga menghasilkan efek farmakologi (baik berupa efikasi/efektifitas ataupun toksisitas) 2. Obat yang terikat protein plasma (obat-pp) berada dalam keseimbangan dengan fraksi obat bebas (tidak terikat pp). yaitu: Warfarin site: mengikat warfarin. Konsekuensi dari adanya ikatan obat dengan protein plasma (obat-pp) berpengaruh terhadap hal-hal sebagai berikut: 1. sulfonamid. asam valproat. fenilbutazon. Tempat (site) protein albumin berikatan dengan obat dikenal ada beberapa. yakni mempengaruhi lama dan intensitas kerja obat tsb. tolbutamid. Faktor-faktor yang mempengaruhi ikatan obat. Pengikatan obat oleh protein plasma mempengaruhi ‘nasib’ obat di dalam tubuh. penisilin & derivatnya Asam-asam lemak mempunyai tempat ikatan yang khusus pada albumin Protein plama (pp) berfungsi untuk pengikatan dan transport obat dan zat-zat endogen. bilirubin Diazepam site: mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya. fenilbutazon) 4.3. fraksi obat bebas ini bersifat aktif secara farmakologis. Ekskresi ginjal: ikatan obat-pp membatasi kecepatan filtrasi melalui glomerulus. fenitoin.2012 21 .

disebabkan oleh faktor genetik Pengaruh penyakit Adanya obat lain. sehingga fraksi obat bebas meningkat dan efek farmakologi meningkat. berisiko terjadinya interaksi Kepentingan Klinik Ikatan Obat. dan terutama obat yang bersifat asam → sedikit saja obat ini dibebaskan.- Umur: pada neonatus dan usia lanjut. maka suatu obat dapat ‘digusur’ (displaced) dari ikatannya dengan protein oleh obat lain sehingga kadar fraksi obat bebas yang tergusur meningkat dan efek farmakologinya juga meningkat. Adanya variasi individu dalam pengikatan obat basa-protein plasma. Hal ini menyebabkan ikatan obat-pp berkurang. ikatan protein umumnya tidak kuat sehingga lebih banyak fraksi obat bebas.PP 1. sehingga fraksi obat bebas akan meningkat dan efek farmakologinya meningkat. dengan Vd kecil.2012 22 . sehingga dapat terjadi akumulasi metabolit yang akan berkompetisi dengan obat dalam berikatan dengan albumin. Obat dengan ikatan protein kuat akan menggusur obat lain yang ikatan proteinnya lebih lemah. nefrosis) → pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan uremia. maka akan meningkatkan kadar fraksi bebasnya hingga 2 – 3 kali lipat 3. maka dapat terjadi kompetisi antara obat bersifat asam dan obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama Tergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein plasma. Interaksi Obat Karena jumlah protein plasma terbatas. kronik. Drug Interaction. Adanya kelainan/penyakit yang diderita: Hipoalbuminemia: kondisi ini menyebabkan ikatan obat-albumin berkurang. Dampak klinik akibat interaksi ini penting jika: obat yang ‘tergusur’ mempunyai ‘margin of safety’ sempit → sehingga peningkatan kadar fraksi obat bebas menyebabkan efek toksik meningkat Obat yang ‘tergusur’ mempunyai ikatan obat-pp cukup kuat (≥ 85%). Penyakit ginjal (gagal ginjal akut. 2.

Oksifenbutazon Asam Mefenamat. sehingga kadar fraksi obat bebas meningkat dengan konsekuensi efek farmakologi juga meningkat.- Sirosis hati: pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan hiperbilirubinemia. Tabel 4.2012 23 . Salisilat Sufafenazon Asam etakrinat Asam nalidiksat Klofibrat Tolbutamid. Hiperprotrombinemia Implikasi adanya ikatan obat-protein pada terapi obat Jika ikatan obat-albumin subnormal. Interaksi Obat terkait Ikatan Protein OBAT A (DISPLACED DRUG) Warfarin dan other highly albumin bound OBAT B (DISPLACING) Fenilbutazon. maka dosis obat pada pemberian single dose harus kecil Obat yang memiliki afinitas tinggi terhadap albumin dan memiliki Vd kecil maka dosis obat pada pemberian kronik harus disesuaikan Interaksi Obat pada tahap Metabolisme Drug Interaction. Bilirubin berkompetisi dengan obat untuk berikatan dengan albumin → menyebabkan ikatan obat-pp berkurang. klorpropamid Metotreksat (Mtx) idem Salisilat Sufonamid Pansitopenia (ES Mtx) Hipoglikemia EFEK INTERAKSI Perdarahan .

Fase ini mengubah obat menjadi metabolit polar yang inaktif. mengubah obat menjadi metabolitnya yang inaktif. dan proses ini sangat penting dalam mengakhiri kerja obat. Reaksi konjugasi menghasilkan senyawa yang jauh lebih polar dan akan jauh lebih mudah dieliminasi/ekskresikan. Proses metabolisme mengubah molekul obat menjadi lebih polar sehingga lebih mudah di ekskresikan oleh ginjal. lingkungan. menyebabkan pemberian obat dengan dosis yang sama akan menghasilkan respons yang bebeda pada tiap individu. dan status penyakit.Metabolisme obat adalah perubahan struktur kimia obat yg terjadi dlm tubuh dan dikatalisis oleh enzim.2012 24 . Diagram Metabolisme Obat Konsekuensi proses metabolisme obat akan menghasilkan: Senyawa / metabolit inaktif Metabolit aktif Senyawa mirip dengan senyawa induk (parent drug) Senyawa yang lebih aktif dibandingkan parent drug Senyawa lain dengan efek baru Drug Interaction. reduksi dan hidrolisis. Reaksi biokimia yang terjadi pada metabolisme terdiri atas 2 fase reaksi yaitu: Reaksi fase I: meliputi oksidasi. kurang aktif atau lebih aktif dari senyawa induknya Reaksi fase II: adalah reaksi konjugasi obat atau hasil metabolit obat dengan substrat endogen. Adanya variabilitas yang besar pada metabolisme obat untuk setiap individu yang antara lain karena pengaruh faktor genetik.

Ca-channel blocker (sebagian besar) Benzodiazepin (sebagian besar) HIV protease inhibitor (sebagian besar) Statin (HMG-Co-A reductase inhibitor) Non-sedating antihistamins (sebagian besar) Cisapride Steroid (estradiol) kodein beta blocker (banyak) Antidepresan trisiklik (banyak) Obat-obat yang merupakan substrat CYP2D6 a. CYP1A2 . Penulisan (nomenklatur) sitokrom P450 berdasarkan genetik. CYP2D6: adalah CYP yang pertama kali dikenal. Obat-obat yang merupakan substrat CYP2C9 a. Aktivitas CYP dapat dirangsang (induksi) atau dihambat (inhibisi) oleh zat kimia (obat) tertentu. juga dinamakan ‘debrisokuin hidroksilase’.2012 25 .l. dan tidak mempunyai implikasi fungsional. antara lain yang terpenting dalam proses metabolisme obat adalah: CYP3A. Obat-obat yang merupakan substrat CYP3A a. CYP2D6 CYP = sitokrom P450 2 = genetic family D = genetic sub-family 6 = gen spesifik Sistem CYP terutama mempengaruhi (memetabolisme) substrat enzim mikrosomal tdi hati. Kebanyakan NSAID. CYP2D6. dan CYP2C19. Proses oksidasi di mikrosom hati diperantarai olehsistem enzim sitokrom P450 (CYP). Contoh. Sietem enzim sitokrom P450 (CYP) mempunyai beberapa isoform/isozim.l. CYP3A adalah isozim yang memetabolisme sebagian besar (± 60%) obat pada manusia. CYP2C9 .- Metabolit yang toksik Proses metabolisme berlangsung di mikrosom hati dan sitosol. selain di mikrosom hati juga ditemukan di intestinal dan ginjal.l. termasuk Cox-2 Drug Interaction.

eritromisin.2012 26 . troleandromisin. INH. hambatan terhadap enzim pemetabolisme obat dapat menyebabkan: efek terapetik menurun.: Ketokonazol. (grape fruit juice) Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP lainnya adalah.l.: flukonazol (CYP2C9). simetidin. Interaksi Obat terkait Hambatan Metabolisme Drug Interaction. flufoksamin (CYP1A2). omeprazol. simetidin. Obat-obat yang dimetabolisme (merupakan substrat) CYP1A2: Interaksi obat dalam proses metabolisme terutama terjadi karena adanya: Hambatan proses metabolisme Induksi proses metabolisme Adanya perubahan aliran darah hati Gangguan dalam ekskresi bilier (empedu) dan siklus enterohepatik Hambatan proses metabolisme Tergantung jenis obatnya (substrat). klaritromisin. Tabel 5. itrakonazol.l. flukonazol. atau efek toksik senyawa yang tidak dimetabolisme meningkat Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP3A a.- Fenitoin S-warfarin (bentuk aktif warfarin) diazepam fenitoin omeprazol teofilin imipramin propranolol klozapin Obat-obat yang juga dimetabolisme (merupakan substrat) CYP2C19 a. ketokenazol (CYP2C19). antibiotik fluorokuinolon (ofloxacin).

Cisaprid Felodipin. Paroksetin Simetidin. Astemizol. memanjang → aritmia ventrikular itrakonazol. rhabdomyelitis) ES Drowsiness EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → efek sedasi Betabloker. Ritonavir idem idem bioavailabilitas substrat Konsentrasi substrat → ES (miopati. grape fruit juice idem idem idem INHIBITOR CYP2D6 Kuinidin. Sildenafil Kodein Konsentrasi substrat → hipotensi Kodein tidak dapat diubah menjadi bentuk metabolit aktif → efek ↓ SUBSTRAT CYP2D6 NSAID. Siklosporin Statin Benzodiazepin SUBSTRAT CYP2D6 Antipsikotik. COX-2 inhibitor (celecoxib. Loratadin. simetidin. Haloperidol. Norastemizol. Fluoksetin. (torsades de pointes) → fatal klaritromisin. Antidepresan trisiklik INHIBITOR CYP3A EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → QT interval Ketokonazol.2012 27 . eritromisin.SUBSTRAT CYP3A Terfenadin. rofecoxib Fenitoin Warfarin INHIBITOR CYP2D6 Flukonazol Flukonazol Flukonazol EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES → terjadi perdarahan Induksi proses metabolisme Drug Interaction.

contohnya lidokain. Jika obat-obat ini (sebagai obat indeks) diberikan bersama obat-obat yang menurunkan aliran darah hepar (contoh. nifedipin). Beberapa obat ada yang bersifat auto induktor. maka klirens obat indeks akan menurun.2012 28 . Gangguan ekskresi empedu / bilier Drug Interaction. deksametazon. St. Jika obat-obat tsb. isoproterenol. Jika pajanan induktor dihentikan. herba antidepresan) Tabel 6.John Wort (Hypericum perforatum. John Wort Alkohol (kronik) Fenitoin. propranolol (obat indeks).Zat penginduksi (induktor) dapat menginduksi enzim tanpa perlu menjadi substratnya. betabloker lainnya). maka efek induksi akan hilang secara bertahap. Perubahan aliran darah hepar berpengaruh pada obat-obat dengan ratio ekstraksi hepar tinggi. Karbamazepin. maka klirens obat indeks akan meningkat. yang dapat merangsang metabolismenya sendiri sehingga timbul toleransi. Obat-obat yang merupakan induktor CYP450 antara lain adalah: rifampisin. Interaksi Obat terkait Induksi Metabolisme SUSTRAT CYP Kontraseptik oral Siklosporin Parasetamol Kortikosteroid INDUKTOR CYP rifampisin Fenitoin. fenitoin etanol Asap rokok/hidrokarbon polisiklik aromatik St. Rifampisin EFEK INTERAKSI Kadar estrogen ↓ → kegagalan terapi Kadar siklosporin ↓ → penolakan organ transplan (transplant rejection) hepatotoksisitas pada dosis kecil Metabolisme kortikosteroid terapi → gagal Perubahan aliran darah hepar. diberikan bersama obat-obat yang dapat meningkatkan alir darah hepar (contoh.

sulfaguanidin (SG). probenecid). ASI. contohnya norit. saliva. setelah proses metabolisme selanjutnya akan diekskresi/eliminasi dari tubuh bersama berbagai cairan tubuh melalui beberapa rute. Al(OH)3 . setelah pemberian oral akan dikeluarkan dari tubuh bersama feses. kulit. dapat menurunkan biliary excretion rifampisin P-gp untuk konjugat (misalnya. Ginjal berperan dalam homeostasis volume dan komposisi cairan extra selular melalui mekanisme filtrasi glomerulus. sekresi tubular dan re-absorpsi tubular.Diketahui ada 3 transporter yang berperan untuk sekresi bilier (biliary secretion) yaitu: P-glikoprotein (P-gp) untuk kation organik (misalnya kuinidin) yang dapat menurunkan biliary excretion digoksin P-gp untuk anion organik (misalnya. tergantung apakah obat mengalami absorpsi atau tidak. atau organ genitalia. Sedangkan obat yang diabsorpsi akan masuk ke sirkulasi sistemik. Organ yang berperan dalam proses ekskresi melalui urin adalah ginjal. Interaksi Obat pada Ginjal (tahap Ekskresi) Proses ekskresi obat dantabolitnya menunjukkan berakhirnya aktivitas serta keberadaan obat dalam tubuh. glukuronid atau glutation konjugat) Gangguan sirkulasi enterohepatik (EHC) Obat terkonjugasi yang dihidrolisis oleh flora usus. adalah unit fungsional dari ginjal yang menentukan eliminasi dan re-absorpsi dari zat/obat (terdapat sekitar 1 juta nefron untuk setiap ginjal). parent drug nya di reabsorbsi akan mengganggu siklus enterohepatik (EHC). mengganggu EHC → dapat menyebabkan kegagalan kontrasepsi. Molekul obat yang masuk ke dalam tubuh dikeluarkan kembali melalui berbagai mekanisme. Molekul obat dieliminasi dari dalam tubuh melalui biotransformasi menjadi senyawa inaktif.2012 29 . Nefron. yaitu melalui urin (ginjal). Sementara itu satu unit nefron terdiri dari: Drug Interaction. Obat yang tidak diabsorpsi. Antibiotika spektrum luas menekan flora usus.

3. digoksin.0 – 7. Obat-obat yang dieliminasi oleh ginjal (aminoglikosida. amfoterisin B.5 Contoh: Asam lemah (pKa 3 – 7. siklosporin.5 – 10 atau asam lemah dengan pKa b 3. Adanya kompetisi pada tahap sekresi aktif tubuli ginjal (Competition for active renal tubular secretion).5 – 10) misalnya NH4Cl menurunkan pH urin → ionisasi metabolit amfetamin (pseudoefedrin) ditingkatkan → ekskresi pseudoefedrin meningkat Drug Interaction. berfungsi untuk reabsorpsi pasif dan aktif Setelah keluar dari nefron. aferent & eferent arteriol → yang berfungsi untuk filtrasi glomerulus. Interaksi obat dalam tahap ekskresi ginjal dapat terjadi oleh karena: 1. sisa zat/obat yang terlarut akan dikumpulkan dalam collecting duct (kandung kemih) dan selanjutnya dieksresikan bersama urin. - Bagian tubular terdiri dari • • Tubular convoluted proximal (loop Henle).2012 30 . flusitosin) jika ada gangguan fungsi ginjal konsentrasinya akan meningkat dan menyebabkan toksisitas meningkat. Adanya gangguan/kerusakan fungsi ginjal akibat obat (due to drug-induced renal impairment). Contoh: pada intoksikasi fenobarbital/salisilat. Perubahan ini akan menghasilkan klirens ginjal yang berarti secara klinik hanya bila: Fraksi obat yg diekskresi utuh oleh ginjal cukup besar (> 30%) Obat berupa basa lemah dengan pKa 7.- Bagian kapiler (kapsul Bowman) dengan glomerulur. sehingga ionisasi obat seperti fenobarbital/ salisilat meningkat → ekskresi meningkat.5) misalnya NaHCO3 akan meningkatkan pH urin. berfungsi untuk sekresi aktif. Distal convoluted tube. Adanya perubahan pH urin. urin dibuat basa dengan NaHCO3 agar ekskresi fenobarbital/salisilat ditingkatkan sehingga intoksikasinya dapat berkurang. Obat yg menyebabkan kerusakan ginjal antara lain adalah aminoglikosida. Basa lemah (pKa 7. 2.

fatigue. beberapa NSAID lain Fenilbutazon Beberapa Contoh Interaksi obat dengan Diuretik. Adanya perubahan aliran darah ginjal Aliran darah di ginjal terutama dipengaruhi oleh produksi prostaglandin di ginjal. syok.2012 31 . 1. bradikardi. Interaksi Obat terkait perubahan Ekskresi Ginjal OBAT INDEKS Sefalosporin. Diuretik hemat Kalium (spironolakton.PRESIPITAN Probenesid EFEK INTERAKSI Kadar plasma obat indeks → kemungkinan tokisitas Kadar plasma Mtx → toksisitas Mtx Efek hipoglikemik dan lebih lama akibat ekskresi ginjal ↓ Salisilat. Metotreksat (Mtx) Asetoheksamid Glibenklamid Tolbutamid O. anoreksia 3.l. misalnya litium (obat psikiatrik untuk gejala ‘manic depression’). Diuretik dengan trimetoprim (TMP)/kotrimoksazol: Pemberian secara bersamaan menghasilkan efek aditif. paraestesia (kesemutan). Tabel 7. Tiazid + TMP / koktimoksazol → terjadi penurunan kadar plasma Na (hiponatremia) dengan tanda-tanda a. Indometasin.: nausea. dengan tanda-tanda antara lain terjadi kelemahan otot. Dapson. dan EKG abnormal Hindarkan pemberian suplemen K pada pasien yang sedang mendapat terapi diuretik hemat K kecuali jika pasien mengalami hipokalemia (kadar K rendah) 2. Jika sintesis prostaglandin dihambat (misal oleh pemberian NSAID) maka → akan menurunkan ekskresi beberapa obat. diekskresi terutama via ginjal sehingga jika ekskresinya dihambat → kadar serum litium meningkat dan terjadi intoksikasi. Penisilin. amilorid. triamteren) dengan suplemen Kalium dan garam Kalium: Memberikan efek aditif Diuretik hemat K + suplemen K → menyebabkan hiperkalemia. Furosemid dengan Kloralhidrat (obat hipnotik-sedatif) Drug Interaction.4.

harus diberikan 2-3 jam sebelum pemberian kolestiramin/ kolestipol. Hindarkan pemberian furosemid IV pada pasien setelah mendapatkan kloralhidrat 4. Jika penggunan bersama tidak bisa dihindarkan. berikan interval waktu pemberian obat. 7. takikardi.- Mekanisme belum diketahui secara pasti. Furosemid. Penanganannya adalah dengan menghindari pemberian furosemid bersama makanan. Furosemid dengan Kolestiramin/kolestipol Kolestiramin /kolestipol adalah resin penukar anion yang akan mengikat furosemid di usus sehingga absorpsi dan efek furosemid menurun. hotflush. Reaksi ini cepat terjadi (± 15 menit). sehingga jika akan diberikan bersamaan.2012 32 . Adanya gangguan sintesis prostaglandin di ginjal oleh pemberian NSAID → menyebabkan penurunan diuresis dan aliran darah ginjal. Efek diuretik furosemid akan menurun dengan mekanisme sebagai berikut: Diuretik menyebabkan ekskresi Na. Mekanisme: peningkatan diuresis terjadi akibat kompetisi dan pergeseran furosemid oleh klofibrat dari ikatan protein plasma. yang dapat diperparah pada kondisi hilangnya Na & K via urin (akibat diuresis) dan akan meningkatkan t ½ klofibrat (16 jam menjadi 36 jam). bumetanid diberikan bersama Indometasin/ NSAID lain. Mekanisme interaksi ini belum jelas. Klofibrat menyebabkan gejala muskular. Furosemid diberikan bersama makanan. Diduga:  furosemid menggeser asam trikloroasetat (metabolit kloralhidrat) dari ikatan protein plasma dan akan menggeser hormon tiroksin  terjadi perubahan pH plasma sehingga terjadi peningkatan kadar tiroksin bebas - Furosemid injeksi (bukan per oral) diberikan bersama Kloralhidrat menyebabkan → berkeringat. akan menurunkan bioavailabilitas dan efek furosemid . 5. Furosemid diberikan bersama Klofibrat pada pasien nefrotik sindrom akan meningkatkan diuresis dan gejala muskular.- Drug Interaction. 6. Absorpsi furosemid relatif cepat. yaitu dengan memberikan jarak waktu pemberian 2 – 3 jam. gelisah.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful