Interaksi Obat

(Dra. Retno Gitawati, Apt., MS)

Pendahuluan.
Interaksi obat adalah keadaan dimana efek farmakologik (farmakodinamik dan/atau farmakokinetik) dari suatu obat mengalami perubahan akibat berinteraksi antar obat itu sendiri, ataupun dengan obat lain. Perubahan yang terjadi dapat berupa efek yang memang dikehendaki (Desirable Drug Interaction), misalnya terjadinya efek sinergistik (efek obat meningkat karena adanya obat/senyawa lainnya); ataupun efek yang tidak dikehendaki (Undesirable/Adverse Drug Interactions = ADIs), yang lazimnya menyebabkan efek samping obat dan/atau toksisitas akibat meningkatnya kadar obat di dalam plasma, atau menurunnya kadar obat dalam plasma sehingga hasil terapi menjadi tidak optimal. Obat yang dipengaruhi efeknya disebut “object drug” atau “index drug”, sedangkan obat lainnya yang mempengaruhi disebut “precipitant drug” Contoh index drugs antara lain: antikoagulan (warfarin, kumarin), digoksin, dilantin, obat-obat sitostatika, kontrasptik hormonal. Contoh precipitant drug antara lain: aspirin, fenilbutazon, sulfa Warfarin yang diberikan bersama (concomitant) dengan aspirin menyebabkan efek warfarin meningkat dan terjadi efek samping perdarahan hebat. Selain interaksi antar obat (drug-drug interaction), dapat juga terjadi interaksi antara obat dengan herbal/tanaman obat (drug-plant interactions), maupun antar obat dengan makanan/minuman (drug-food interactions) Contoh: Jika sedang minum obat-obat antidepresan golongan monoamine oxidase inhibitors/MAOI (penghambat monoamin oksidase) tidak boleh makan makanan yang mengandung tiramin (misalnya keju), karena dapat terjadi krisis hipertensi. Jika sedang minum obat antihiperlipidemia golongan statin tidak boleh bersamaan dengan minuman grape fruit juice, karena efek samping statin akan meningkat (terjadi rabdomyelitis).

Drug Interaction- 2012

1

Pada keadaan tertentu, interaksi dapat terjadi tanpa melibatkan efek apapun dari suatu obat. Misalnya, adanya suatu obat dalam darah dapat mempengaruhi beberapa jenis tertentu analisis laboratorium (analytical interference). Misalnya, vitamin C dosis tinggi mempengaruhi analisis laboratorium untuk glukosa darah, hemoglobin, dan nitrit dalam urin. Interaksi tersebut di atas dapat terjadi karena pengguna-salahan (misuse) akibat ketidaktahuan akan adanya zat aktif tertentu dalam suatu senyawa/tanaman/makanan yang berinteraksi dengan obat yang diminum. Oleh karena itu, adalah sangat penting memahami kemungkinan terjadinya interaksi dalam penggunaan obat guna menghindari timbulnya efek samping yang merugikan serta guna tercapainya hasil terapi yang optimal.

Implikasi klinis interaksi obat.
A. Interaksi obat yang tidak dikehendaki Interaksi obat sering dianggap sebagai sumber terjadinya efek samping obat (adverse drug reactions), yakni jika metabolisme suatu obat terganggu akibat adanya obat lain dan menyebabkan peningkatan kadar plasma obat indeks sehingga terjadi toksisitas. Sebaliknya, interaksi antar obat juga dapat menurunkan kadar plsama obat indeks sehingga efikasi obat tersebut menurun dan efek terapi tidak tercapai. Interaksi obat demikian tergolong sebagai interaksi obat ”yang tidak dikehendaki” atau Adverse Drug Interactions (ADIs). Meskipun demikian, beberapa interaksi obat adakalanya tidak selalu harus dihindari karena tidak selamanya serius untuk mencederai pasien. Banyak faktor berperan dalam terjadinya interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) yang bermakna secara klinik, antara lain faktor usia, faktor penyakit, genetik, dan penggunaan obat-obat preskripsi bersama-sama beberapa obatobat OTC sekaligus. 1. Usia lanjut lebih rentan mengalami interaksi obat. Pada penderita diabetes melitus usia lanjut yang disertai menurunnya fungsi ginjal, pemberian penghambat ACE (misal: kaptopril) bersama diuretik hemat kalium (misal:

Drug Interaction- 2012

2

spironolakton, amilorid, triamteren) menyebabkan terjadinya hiperkalemia yang mengancam kehidupan. 2. Beberapa penyakit seperti  penyakit hati kronik dan kongesti hati menyebabkan penghambatan metabolisme obat-obat tertentu yang dimetabolisme di hati. Pemberian obat yang dimetabolisme di hati bersama dengan obat-obat yang merupakan penghambat enzim pemetabolis hati (misalnya simetidin) pada penderita kelainan fungsi hati menyebabkan metabolisme obat terhambat sehingga toksisitasnya dapat meningkat.  Pada penderita disfungsi ginjal, ekskresi aminoglikosida menurun sehingga kadar obat ini dalam plasma meningkat. Pemberian relaksans otot bersama aminoglikosida pada keadaan ini akan berinteraksi dan dapat menyebabkan efek relaksans otot meningkat, kelemahan otot meningkat, dan terjadi depresi pernapasan. 3. Faktor genetik a.l. polimorfisme adalah salah satu faktor genetik yang berperan dalam interaksi obat. Pemberian fenitoin bersama INH pada kelompok polimorfisme asetilator lambat dapat menyebabkan toksisitas fenitoin meningkat. 4. Obat-obat OTC seperti antasida, NSAID dan rokok yang banyak digunakan secara luas dapat berinteraksi dengan banyak sekali obat-obat lain. 5. Bentuk sediaan obat tertentu, misalnya tablet lepas–lambat (sustained release tablet) akan berada lebih lama di dalam saluran cerna sehingga memperbesar kemungkinan terjadinya interaksi jika diberikan bersamaan dengan obat lain yang berpotensi berinteraksi. 6. Cara pemberian obat dapat mempengaruhi efektifitas obat tertentu jika diberikan bersama makanan/minuman. Misalnya, tetrasiklin akan menurun efektivitasnya jika diberikan bersama susu. Obat-obat hipnotik/sedatif akan meningkat efeknya jika diminum bersama alkohol. Obat-obat penghambat MAO jika diminum/diberikan bersama kopi, coklat, keju menyebabkan hipertensi berat. 7. Urutan minum obat harus diperhatikan jika menggunakan lebih dari 1 jenis obat yang kemungkinan berinteraksi. Pemebian masing-masing obat harus diberi interval/jarak waktu 1 – 2 jam. Contoh, pemberian tetrasiklin dengan

Drug Interaction- 2012

3

obat indeks memiliki batas keamanan sempit (narrow margin of safety). .antasida. Interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) mempunyai implikasi klinis jika: 1. B. Beri antasida terlebih dahulu. contoh antikoagulan (warfarin).2012 4 . obat indeks dan presipitant lazim digunakan dalam praktek klinik secara bersamaan dalam kombinasi. dampak ADIs bersifat serius atau berpotensi fatal dan mengancam kehidupan. penambahan obat lain diharapkan dapat mengantisipasi atau mengantagonis efek obat (index drug) yang berlebihan. misalnya terjadi perdarahan berat karena antikoagulan diberikan bersama dengan antiplatelet. Interaksi obat yang dikehendaki Adakalanya penambahan obat lain (presipitan) justru diperlukan untuk meningkatkan atau mempertahankan/memelihara (maintenance) kadar plasma obat-obat tertentu sehingga diperoleh efek terapetik yang diharapkan. mula kerja (onset of action) obat cepat. tidak boleh bersamaan. Penambahan obat lain dalam bentuk kombinasi (tetap ataupun tidak tetap) kadang-kadang disebut pharmacoenhancement. 4. Polifarmasi (penggunaan lebih dari satu jenis obat sekaligus/bersamaan) memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. beberapa obat tertentu (misal antibiotika. 2 jam kemudian baru tetrasiklin diberikan. terjadi dalam waktu 24 jam. misalnya obat-obat psikotropik untuk gangguan psikiatrik. Selain itu. maka dalam penggunaan bersama obat-obat lain harus benar-benar diperhatikan kemungkinan terjadinya interaksi yang merugikan. 3. digitalis 2. semakin besar kemungkinan terjadi interaksi. juga sengaja dilakukan untuk Drug Interaction. Kemungkinan banyaknya interaksi dijelaskan dengan rumus berikut: Jumlah interaksi = ½ n (n – 1) n = jumlah jenis obat. statin) dapat terhambat absorpsinya jika diberikan secara bersamaan dengan kaolin/pektin (anti diare). antikonvulsan (fenitoin). Demikian pula. 8. Semakin banyak jumlah jenis obat yang diberikan. Oleh karena memiliki implikasi klinis.

Berikut adalah contoh-contoh interaksi antar obat yang diharapkan menghasilkan efek yang dikehendaki: Kombinasi anti-aritmia yang memiliki waktu paruh singkat (misalnya prokainamid). Penambahan atau pemberian beberapa obat dalam kombinasi untuk mengurangi dosis obat yang dibutuhkan atau mengurangi efek samping obat indeks. artemisinin) dengan obat anti malaria lain yang memiliki waktu paruh lebih panjang (misalnya lumefantrin). sehingga kepatuhan pasien dapat ditingkatkan. diperlukan kombinasi obat-obat penghambat protease untuk terapi HIV dengan tujuan mengubah profil farmakokinetik obat-obat tersebut.2012 5 . Dengan mengombinasikan lopinavir dengan ritonavir dosis rendah. Misalnya. Dengan demikian frekuensi pemberian dosis prokainamid sebagai anti aritmia dapat dikurangi dari setiap 4-6 jam menjadi setiap 8 jam/hari. Pemberian obat presipitan sebagai antagonis atau antidotum untuk mengkonter efek samping obat indeks adalah contoh lain dari interaksi antar obat yang dikehendaki. Misalnya. Kombinasi obat-obat anti malaria dengan mula kerja cepat tetapi waktu paruhnya singkat (misal. pemberian antikolinergik untuk mengatasi efek samping Drug Interaction.mencegah perkembangan resistensi. meningkatkan kepatuhan. maka bioavailabilitas lopinavir akan meningkat dan obat mampu menunjukkan efikasi sebagai antiviral. kombinasi beberapa obat antihipertensi mengurangi dosis obat yang harus diberikan sehingga efek samping berkurang. dan menurunkan biaya terapi karena mengurangi regimen dosis obat yang harus diberikan. Kombinasi obat-obat anti tuberkulosis diharapkan akan memperlambat terjadinya resistensi. penghambat protease lopinavir jika diberikan tunggal menunjukkan bioavailabilitas rendah sehingga tidak dapat mencapai kadar plasma yang memadai sebagai antivirus. Dalam regimen pengobatan HIV. Kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat untuk mencegah perkembangnya resistensi. Misalnya. kombinasi levodopa dan karbidopa untuk penyakit Parkinson mengurangi efek samping dari levodopa. dengan simetidin dapat mengubah parameter farmakokinetik prokainamid. akan meningkatkan efktivitas obat anti malaria tersebut dan mengurangi relaps. Ritonavir dosis rendah tidak memiliki efek antiviral namun cukup adekuat untuk menghambat metabolisme lopinavir di usus dan hati. Simetidin akan memperpanjang waktu paruh prokainamid dan memperlambat eliminasinya.

klorpropamid Antibiotika: aminoglikosida (gentamisin.2012 6 .: a. makan efikasi kliniknya akan menurun cukup signifikan. vankomisin) Glikosida jantung: digoksin Imunosupresan: sikloserin Kontraseptik hormonal Obat-obat SSP: gol. b.ekstrapiramidal dari obat-obat anti emetik dan anti psikotik. Obat-obat dimana adanya perubahan sedikit saja pada dosis obat → akan berakibat terjadinya perubahan besar pada efek klinik obat tsb. Secara farmakologik. dikumarol Antikonvulsan: fenitoin Antiaritmia: lidokain. litium Sitostatika: 5-fluorourasil. pemberian adrenalin untuk mengatasi syok anafilaktik obat dsb. benzodiazepin. obat-obat ini mempunyai kurva dosis respons tajam dimana jika kadar obat berkurang sedikit saja. metotreksat Teofilin Drug Interaction. Adanya peningkatan sedikit saja dosis/kadar obat tersebut → dapat menimbulkan peningkatan efek toksik yang signifikan. Obat2 yang memiliki low margin of safety / low toxic-therapeutic ratio. Ciri-ciri obat indeks sbb. Obat Indeks dan Obat Presipitan Obat Indeks (index drugs) adalah obat yang diubah atau dipengaruhi efek farmakologiknya oleh obat/bahan lain. prokainamid Antidiabetik oral: tolbutamid. pemberian atropin untuk intoksikasi antikolinesterase. Contoh obat indeks: Antikoagulan: warfarin. pemberian nalokson untuk mengatasi overdosis opium.

yakni 1) interaksi secara farmasetik (inkompatibilitas). Obat-obat ini akan menggusur (displaced) obat lain (obat indeks) yang ikatan proteinnya lebih lemah. yang selanjutnya menyebabkan obat menjadi tidak aktif. Mekanisme Interaksi Obat Mekanisme interaksi obat dapat melalui beberapa cara. Contoh obat presipitan dengan ciri ini adalah: aspirin. karmamazepin. dan ekskresi ginjal. Obat-obat yang dapat mempengaruhi /mengubah fungsi ginjal sehingga eliminasi obat-obat lain (obat indeks) akan dimodifikasi. sulfa b. Interaksi farmasetik: Interaksi farmasetik atau disebut juga inkompatibilitas farmasetik bersifat langsung dan dapat secara fisika atau kimiawi. misal dlm infus atau injeksi Drug Interaction. diuretika Ciri-ciri obat presipitan seperti dijelaskan di atas adalah yang terkait dengan interaksi secara farmakokinetik. Ciri-ciri obat presipitan sbb. Obat-obat dengan kemampuan menghambat (inhibitor) atau merangsang (inducer) enzim-enzim pemetabolisme di hati. enzyme inhibitor → menghambat metabolisme obat indeks → kadar obat indeks → toksisitas contoh: fenilbutazon. fenilbutazon. Obat-obat yang mempunyai ikatan protein (albumin) kuat . fenobarbital c. terutama pada proses distribusi (ikatan protein). kloramfenikol. fenitoin. 2) interaksi secara farmakokinetik dan 3) interaksi secara farmakodinamik. Contoh: probenesid. 1. Sering terjadi pada pada obat-obat yang dicampur dalam cairan secara bersamaan. simetidin. tidak terdeteksi (invisible). metabolisme.Obat Presipitan (precipitant drugs) adalah obat lain yang mempengaruhi/ mengubah efek obat indeks. misalnya terjadinya presipitasi.2012 7 . perubahan warna. sehingga kadar plasma obat yang ‘tergusur’ akan meningkat. allopurinol enzyme inducer → mempercepat eliminasi (metabolisme) obat indeks → kadar plasma obat indeks ↓ → efikasi ↓ contoh: rifampisin.: a.

yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda. ginjal. bolus alba → menyerap obat lain Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol b). antibiotika → adsorpsi bahan berkhasiat obat Kaolin. fenitoin dengan larutan dextrosa 5% terjadi presipitasi. karbonat) → terbentuk senyawa chelate yang tidak larut → tidak dapat diabsorpsi → tetrasiklin tidak aktif 2. sangat bergantung pada sifat2 fisik dan bentuk sediaan obat.H2O Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol Norit + papaverin. Interaksi farmasetik secara fisika. dan dapat meningkatkan ataupun menurunkan kadar plasma obat. metabolisme dan ekskresi (ADME) yang terjadi di saluran cerna. obat berubah menjadi basah (higroskopis): K/Na bromida Pembebasan air kristal: Mg2SO4. interaksi farmakokinetik oleh simetidin (H2-bloker) tidak b) Terbentuk garam komplek yang tidak larut Drug Interaction. yaitu absorpsi. hati. amfoterisin B dengan larutan NaCl fisiologik. Contoh: a) Terbentuk zat yang lebih toksik Acetosal + quinine → quinotoxin Hg2Cl2 (Calomel) + KI → Hg2I2 Tetrasiklin + garam kalsium (fosfat. Contohnya. terjadi saat pencampuran Contoh: a).Contoh: interaksi karbenisilin dengan gentamisin terjadi inaktivasi. Terjadi adsorpsi obat berkhasiat: Interaksi farmasetik secara kimiawi yaitu jika terjadi reaksi kimia jika 2 atau lebih obat dicampur.2012 8 . Interaksi farmakokinetik: Interaksi dalam proses farmakokinetik. Interaksi obat secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak berlaku) untuk obat lainnya meskipun masih dalam satu kelas terapi. distribusi. atau terbentuk zat baru dg khasiat berbeda dari bahan asal semula.7H2O + Na2CO3. terjadi presipitasi. disebabkan karena adanya perbedaan sifat fisikokimia.

atau antagonistik. Sebaliknya. blok AV. Drug Interaction. kombinasi obat-obat trombolitik. tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek yang aditif. karena klasifikasi obat adalah berdasarkan efek farmakodinamiknya.2012 9 . antikoagulan dan anti platelet menyebabkan perdarahan. Beberapa contoh interaksi obat secara fisiologik serta dampaknya antara lain sebagai berikut: interaksi antara aminoglikosida dengan furosemid akan meningkatkan risiko ototoksik dan nefrotoksik dari aminoglikosida. Kombinasi antihipertensi dengan obat-obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang menyebabkan retensi garam dan air. metoclopramid) dengan levodopa pada pasien parkinson. tanpa ada perubahan kadar plasma ataupun profil farmakokinetik lainnya. amilorid) bersama dengan penghambat ACE (kaptopril) menyebabkan hiperkalemia. aztemizole (antihistamin non-sedatif) tidak dimiliki oleh antihistamin non-sedatif lainnya. Pemberian furosemid bersama relaksan otot (misal. Interaksi farmakodinamik: Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor. 3. Contoh interaksi obat pada reseptor yang bersifat antagonistik misalnya: interaksi antara β-bloker dengan agonis-β2 pada penderita asma. terutama pada penggunaan jangka lama. β-bloker dengan verapamil menimbulkan gagal jantung. dan bradikardi berat. Selain itu. benzodiazepin dengan etanol meningkatkan depresi susunan saraf pusat (SSP). Interaksi farmakodinamik umumnya dapat diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi (class effect). penggunaan diuretik hemat kalium (spironolakton. sinergistik. potensiasi. Penggunaan diuretik kuat (misal furosemid) yang menyebabkan perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit seperti hipokalemia. dapat meningkatkan toksisitas digitalis jika diberikan bersama-sama.dimiliki oleh H2-bloker lainnya. d-tubokurarin) menyebabkan paralisis berkepanjangan. dapat menurunkan efek antihipertensi. umumnya kejadian interaksi farmakodinamik dapat diramalkan sehingga dapat dihindari sebelumnya jika diketahui mekanisme kerja obat. interaksi antara penghambat reseptor dopamin (haloperidol. interaksi farmakokinetik oleh terfenadin.

Pasien pediatrik (neonatus dan infant) 3. serta transport aktif. Pasien geriatrik (usia lanjut > 65 th) 2. Pasien HIV/AIDS 5.Pasien Berisiko Kelompok pasien yang berisiko tinggi untuk mengalami interaksi obat adalah sebagai berikut: 1. Pada usia lanjut. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) 1.2012 10 . adanya berbagai penyakit yang diderita sekaligus (multiple diseases) pada kelompok usia lanjut menyebabkan penggunaan berbagai macam obat sekaligus (polifarmasi) yang akan memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. Drug Interaction. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) 4. Hal ini parameter farmakokinetik dan farmakodinamik obat. Pasien pasif (passive patiens) 6. Beberapa perubahan parameter farmakokinetik akibat perubahan fungsi fisiologis pada usia lanjut adalah sebagai berikut: Absorpsi Oral: perubahan fungsi fisiologis di saluan cerna pada usia lanjut antara lain menurunnya sekresi asam lambung. B12). itrakonazol dan preparat besi. Hal ini berakibat pada menurunnya absorpsi beberapa obat. yang berakibat terjadinya perubahan respons tubuh terhadap obat-obat yang diberikan. demikian juga aliran darah (40%) dan motilitas saluran cerna. yang berpengaruh pada absorpsinya. hal ini menyebabkan penurunan disolusi obat-obat a.l. zat besi dan kalsium. Selain itu. area absorpsi usus mengalami penurunan (20-30%). antara lain vitamin (B1. sehingga pH lambung meningkat (lebih basa). ketokonazol. terjadi penurunan fungsi-fungsi fisiologi tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dan dalam penurunan homeostatis. Usia Lanjut: Pada proses penuaan (degeneratif) yang normal atau normal aging. dan akan mempermudah terjadinya reaksi efek samping obat (adverse drug reaction) ataupun peningkatan toksisitas.

labetalol. Metabolisme Hepar: perubahan metabolisme obat pada usia lanjut disebabkan oleh adanya perubahan fisiologis yaitu: Perubahan enzim pemetabolisme (dari segi jumlah dan aktivitasnya) Penurunan massa hepar → sehingga jumlah obat yang dimetabolisme menurun Drug Interaction. salisilat. menyebabkan peningkatan ikatan obat-protein → sehingga fraksi obat bebas menurun → efektivitas obat menurun.Metabolisme lintas pertama: dipengaruhi oleh perubahan fungsi fisiologis yang antara lain menurunnya aliran darah hepar. metoprolol. menurunnya Body fat : menurunya lemak tubuh berpengaruh pada obatobat yang larut dalam lemak (tiopental. calcium channel blocker. dimana volume distribusi obat tsb. propranolol. diazepam. klobazepam. berpengaruh pada obat-obat asam yang terikat kuat dengan albumin (a. akan meningkat signifikan. dan menyebabkan peningkatan t ½ obat-obat tersebut. meningkatnya α-1-acidglycoprotein plasma. propranolol. imipramin). (a.meningkat.7) (misalnya. berpengaruh terhadap volume distribusi (Vd) digoksin (menurun) sehingga kadar plasma meningkat → dibutuhkan pengurangan loading dose. asam valproat. Berkurangnya ikatan protein → menyebabkan fraksi obat bebas meningkat → risiko ES meningkat. lidokain. berpengauh pada obat-obat yang larut dalam air (misalnya: simetidin. (Vd) menurun → berakibat pada peningkatan kadar plasma obat. naproksen. fenitoin. Distribusi obat: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya total body water (10-15%). dimana volume distribusi obat tsb.2012 11 . Ikatan Protein Plasma: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya plasma albumin (6-20%). alcohol). menurunnya Lean body mass (10-15%). morfin) dimana bioavailabilitas obat-obat tsb. warfarin).l. antipirin.l. Hal ini berpengaruh terhadap metabolisme obat-obat yang memiliki ratio ekstraksi tinggi (> 0. fenilbutazon. berpengaruh pada obat-obat basa yg terikat kuat dg protein tsb. klordiazepoksid).

furosemid. HCT.- Penurunan aliran darah hepar (35%). atau aminoglikosida. Hipotensi postural + diuretik. benzodiazepin. digoksin. propranolol. aminoglikosida. litium. terjatuh.2012 12 . sotalol. Ekskresi Ginjal : pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya massa ginjal (25-30%) menurunnya renal blood flow (1% per tahun setelah usia 40 th) menurunnya GFR (Glomerular Filtration Rate) (35%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat yang dieliminasi via ginjal yaitu: ACE-Inhibitor. calcium channel blocker. Contoh-contoh interaksi obat pada usia lanjut dengan adanya penyakit: 1. Hipokalemia + digoksin → meningkatkan kejadian aritmia jantung Hipertensi + NSAID. atau phenilpropanol amin (PPA) → peningkatan tekanan darah 6. Gangguan/insufisiensi ginjal kronik + NSAID. Diabetes mellitus + diuretik. menyebabkan menurunnya perfusi hepar (10-15%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat basa yang dimetabolisme oleh enzim hepar. 5.l. ranitidin. labetalol. a. Ulkus peptik + Antikoagulan atau NSAID → meningkatkan terjadinya perdarahan lambung 2. simetidin. anti depresan trisiklik (ADT). atau α-bloker → dapat terjadi sinkop. Klirens hepar obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat. barbiturat. atau bahan kontras media → dapat terjadi gagal ginjal akut 3. atenolol. kuinidin. Klirens ginjal obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat. misalnya: Drug Interaction. prokainamid. fraktur Beberapa jenis obat yang merupakan komposisi/komponen obat flu pada obat-obat OTC dapat berinteraksi dan berisiko menimbulkan ESO pada usia lanjut. atau antidepresan trisiklik (ADT). atau kortikosteroid → meningkatkan hiperglikemia 4. metformin. teofilin.

terutama sistem enzim CYP yang pada pediatrik masih belum mature (immature). simetidin. Eliminasi obat-obat tersebut terhambat. zat besi. pada usia lanjut dapat meningkatkan tekanan darah.g. sehingga kadar plasma dan efek obat akan menurun. Obat-obat yang dieliminasi via ginjal (e. senyawa Al.l. absorpsi menurun pada obat-obat parasetamol. Glomerulus Filtration Rate (GFR) pada neonatus hanya 30 – 40% GFR orang dewasa. kortikosteroid. Data tentang pengaruh enzim hati pada pediatrik masih terbatas antara lain karena adanya issue etik dimana studi-studi yang melibatkan subyek anak sangat terbatas. kodein. fenitoin. fenitoin. omeprazol. - nasal dekongestan/α agonis (fenilpropanol amin. penisilin. karbamazepin) → akan meningkatkan metabolisme obat-obat indeks. fenilefrin. metronidazol → sehingga toksisitas obat-obat ini akan meningkat. Obat-obat inhibitor enzim (e. mulut kering. Drug Interaction. Metabolisme obat: interaksi paling sering terjadi dengan melibatkan enzim-enzim pemetabolisme hati. pseudo efedrin). gangguan memori. konstipasi. Pasien Pediatrik. Contoh. pada usia lanjut dapat menyebabkan peningkatan retensi urin. rifampisin.2012 13 . Obat-obat induktor enzim (e.g. Interaksi obat dapat terjadi pada setiap tahap proses farmakokinetik. Adanya obat/zat lain seperti kalsium. 2. fenobarbital. mangan. aminoglikosid. fenobarbital. glaukoma. teofilin. Ekskresi ginjal: proses maturasi fungsi ginjal pada pediatrik berlangsung bertahap dan mencapai kematangan dalam waktu 1 sampai 2 tahun.g. akan menurukan laju kecepatan dan jumlah (rate & extent) absorpsi obat sefalosporin dan fluorokuinolon. Pada neonatus dan bayi (infant).- antihistamin (difenhidramin). belum sempurnanya fungsifungsi fisiologis tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dalam parameter farmakokinetik obat. metotreksat) perlu diperhatikan untuk penyesuaian dosis. pandangan (mata) kabur. eritomisin. misalnya pada tahap absorpsi. memiliki ES antikolinergik. siprofloksasin) sering dipreskripsi utk anak → dapat menghambat metabolisme obat-obat a. Absorpsi obat: pengaruh masih terbatasnya motilitas usus dan lambatnya pengosongan lambung menyebabkan tercapainya kadar plasma obat berlangsung lebih lambat.

dengan konsekuensi adverse events juga meningkat. selain itu karena penyakitnya indeks terapi obat menyempit. Pasien akan sering menerima obat-baru baru (yang masih minim informasi) dalam jumlah banyak sehingga akan meningkatkan risiko interaksi obat. alkohol. toksisitas. misalnya pada pasien dengan penyakit ginjal. 3. Adanya perubahan efek obat yang relatif kecil akan bermakna klinik dan menimbulkan adverse drug reaction (ADR). dokter dan farmasis harus bertanggung jawab dalam menangani passive patient. serta menurunnya efikasi. jantung. Oleh karena itu risiko terjadinya interaksi obat meningkat. Pada prinsipnya. ketidak-rasionalan dan interaksi antara pasien usia lanjut yang tanpa lain karena masalah-masalah pendampingan.dapat menyebabkan intoksikasi. hepar. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) Terjadi perubahan fisiologi pada satu atau beberapa sistem organ tubuh akibat penyakit berat yang dideritanya. Pasien HIV/AIDS: Pada pasien ini risiko gagal fungsi organ meningkat akibat berbagai infeksi oportunis.2012 14 . Pasien pasif (passive patiens) : Pasien pasif adalah pasien yang tidak memahami alasan pengobatan yang diberikan padanya. miastenia gravis yang memerlukan beberapa jenis obat. meminimalkan dosis dan jumlah pengobatan untuk mengurangi risiko yang tidak dikehendaki. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) : Penyalahguna obat seringkali juga mengkonsumsi rokok. misalnya pasien psikiatri. dementia-alzheimer. 6. Contoh: Metotreksat + salisilat → sekresi tubular metotreksat dihambat menyebabkan toksisitas metotraksat meningkat. Digunakannya beberapa jenis obat menyebabkan interaksi obat meningkat. Penggunaan obat pada pasien ini berisiko untuk terjadinya compliance/adherence (ketidak-patuhan). paru. Drug Interaction. dan meningkatkan efek toksik. obat-obat psikotropik/narkotik dan OTC dalam jumlah besar. 5. 4.

Interaksi terjadi pada obat-obat yang diberikan per oral yang absorpsinya lewat membran mukosa. analgetik) dimana diharapkan kadar plasma obat yang tinggi harus cepat dicapai. Interaksi obat yang terjadi langsung akan menyebabkan penurunan laju/kecepatan dan jumlah (rate and extent) absorpsi obat Untuk obat yang diberikan single dose (misalnya. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna 4. maka jumlah total obat yg diabsorpsi (extent) tidak terlalu dipengaruhi Berikut adalah tabel contoh interaksi obat secara langsung: Drug Interaction. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna 3.Interaksi Obat dalam Saluran Cerna Interaksi obat yang terjadi pada saat absorpsi di saluran cerna berlangsung melalui beberapa mekanisme atau akibat beberapa hal antara lain: 1. Adanya pengaruh makanan 1. maka jika kecepatan (rate) absorpsi menurun → jumlah (extent) obat yang diabsorpsi juga menurun sehingga kadar plasma yang adekuat tidak tercapai → terjadi kegagalan terapi Untuk obat yang diberikan secara kronik / regimen multiple dose (misalnya. Interaksi yang langsung terjadi sebelum obat diabsorpsi 2.2012 15 . Adanya perubahan flora normal usus 6. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna 5. hipnotik. Interaksi Langsung Merupakan interaksi secara fisik atau kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum obat diabsorpsi. Interaksi ini dapat dihindarkan atau sangat berkurang jika obat yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktu minimal 2 jam. antikoagulan) dimana kecepatan (rate) absorpsi tidak penting.

tolbutamid Ketokonazol. pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ proton pump inhibitor Obat-obat yg meningkatkan pH cairan saluran cerna pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ Note: H2 –blocker. Mg. Ca2+ diabsorpsi → jumlah obat dalam susu. Absorpsi dipengaruhi akan oleh pKa obat. proton pump inhibitor misalnya. pH cairan saluran cerna dan formulasi obat. kelarutannya dalam lemak. asam valproat. anti infeksi gololongan kuinolon (siprofloksasin) Digoksin. Tabel 2. ranitidin. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna Drug Interaction. siklosporin Penisilamin. omeprazol 3. preparat besi larut → absorpsi obat indeks ↓ Kaolin. pektin Obat indeks di adsorpsi → juml obat indeks yang diabsorpsi ↓ 2.2012 16 . Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan pH cairan saluran cerna. Fe2+ indeks yang diabsorpsi ↓ Kolestiramin Terbentuk kompleks dengan kolestiramin → absorpsi obat indeks ↓ Digoksin. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna Obat melintasi membran mukosa secara difusi pasif. H2-blocker. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi perubahan pH OBAT (A) Aspirin Eritromisin Tablet Besi Tablet Besi Tetrasiklin Glibenklamid. Terbentuk komplek kelat sukar makanan. Pemberian obat yang dapat mengubah pH cairan saluran cerna akan mempengaruhi absorpsi. absorpsinya ditentukan oleh jumlah obat yang tidak terion dan kelarutan dalam lemak. H2-blocker. glipizid. misalnya simetidin. tiroksin. pH lambung → absorpsi obat (A) proton pump inhibitor Antasida. Mg2+.Tabel 1. Terbentuk kelat yang tidak Al3+ (dalam antasid). itrakonazol (basa lemah) Seruroksim asetil. Beberapa Contoh Interaksi Obat secara Langsung OBAT INDEKS Tetrasiklin OBAT PRESIPITAN EFEK INTERAKSI kation multivalen Ca+2. NaHCO3 Antasida Antasida Vitamin C NaHCO3 EFEK INTERAKSI Disolusi (A) → kecepatan abs (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Kelarutan (A) ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Antasida. Sefrodoksim proksetil (butuh deesterifikasi pd suasana asam sebelum diabsorpsi) OBAT (B) Antasida. linkomisin Antasid mengandung Al.

Interaksi obat yang terkait dengan perubahan motilitas saliran cerna bergantung pada karakteristik disolusi. Obat yang mempercepat/memperpendek waktu pengosongan lambung (misalnya.Perubahan motilitas saluran cerna berakibat pada perubahan kecepatan/laju pengosongan lambung. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan transit usus Drug Interaction. Absorpsi di intestin berlangsung jauh lebih cepat daripada absorpsi di lambung. obat akan masuk ke intestin dan ‘transit’ di sana untuk waktu tertentu. analgetik narkotik. kelarutan obat. antikolinergik. Interaksi demikian akan berpengaruh terhadap laju/kecepatan (rate) dan jumlah (extent) absorpsi obat. Tabel 3. metoklopramid) → akan mempercepat absorpsi obat lain Obat yang memperlambat/memperpanjang waktu pengosongan lambung (misalnya. dan kecepatan pelepasan obat dari bahan pembawanya. yang biasanya tidak mempengaruhi absorpsi obat di intestin. antidepresan trisiklik) → akan memperlambat absorpsi obat lain Usus halus (intestin) adalah tempat absorpsi utama dari semua obat. kortikosteroid Obat yang sukar diabsopsi: dikumarol Obat yang diabsorpsi secara aktif hanya di satu segmen intestine saja: missal Fe dan riboflavin (di segmen intestin bagian atas). kecuali untuk: Obat-obat yang sukar larut dalam saluran cerna: digoksin.2012 17 . maka laju absorpsi makin cepat demikian juga jumlah obat yang diabsorpsi makin meningkat. antihistamin. semakin cepat obat sampai di intestin. Dari lambung. Waktu transit intestinal adalah lama waktu yang dibutuhkan oleh obat/zat untuk berada (singgah) di intestin. yakni dapat meningkat atau menurun. vitamin B12 (di ileum) Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus.

Siklosporin (inhibitor OATP) jika diberikan bersama atorvastatin (substrat OATP) → makan bioavailabilitas atorvastatin meningkat. fexofenadin (= substrat OATP) jika diberikan bersama jus grapefruit. antara lain adalah: OATP (Organic Anionic Transporting Polypeptide): untuk anion organik OCT (Organic Cationic Transporter): untuk kation organik P-glikoprotein (P-gp) Protein Efflux transporter (terdapat di usus.OBAT (A) Antikolinergik. diazepam. ginjal. contoh: jus buah grapefruit adalah inhibitor OATP. Drug Interaction. hati. klorpromazin klorpromazin digoksin dikumarol parasetamol. OCT oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. maka kadar plasma/bioavailitas obat-obat tersebut akan menurun. prednison. propranolol levodopa Metoklopramid Metoklopramid Mg(OH)2 digoksin digoksin. antidepresan trisiklik Al(OH)3 Litium Antikolinergik Antidepresan trisiklik Metoklopramid OBAT (B) levodopa EFEK INTERAKSI Obat (A) memperpanjang waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem idem Obat (A) memperpanjang waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) idem Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → mempercepat absorpsi obat (B) Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) Obat (A) memperpendek waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem INH.2012 18 . Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna Transporter di saluran cerna protein yang berperan dalam transpor aktif (up-take dan efflux) zat/obat dari saluran cerna melalui membran mukosa saluran cerna Protein Uptake transporter di saluran cerna. obat-obat betabloker. sel endotel) adalah: Adanya hambatan pada transporter OATP. dikumarol 4.

danazol. metabolisme obat.2012 19 . konversi obat menjadi komponen aktif Perubahan flora usus (terjadi supresi) dapat terjadi misalnya akibat penggunaan antibiotika broad spectrum (tetrasiklin. kanamisin (insoluble). Contoh interaksi akibat perubahan flora usus: Koagulan oral (Vit. nitrofurantoin. fenitoin. dan Interaksi Obat terkait proses Distribusi Obat Drug Interaction. terjadi penurunan ekskresi empedu dan penurunan sekresi tubular proximal digoksin → terjadi gagal jantung. Adanya perubahan flora normal usus Flora normal usus berperan dalam: Sintesis vit. menurunkan metabolisme lintas pertama: propranolol. vit. K menurun. kloramfenikol. amiodaron (= inhibitor P-gp) jika diberikan bersama digoksin (= substrat P-gp) → maka akan terjadi peningkatan absorpsi dan kadar plasma digoksin. spironolakton ↓ bioavailabilitas neomisin.Adanya penghambatan pada transporter P-glikoprotein (P-gp) oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. kuinidin. mebendazol tetrasiklin hidralazin → sehingga bioavailabilitas obat-obat tersebut meningkat Makanan berlemak akan meningkatkan sekresi asam empedu: bioavailabilitas griseofulvin. yaitu akan: meningkatkan absorpsi: HCT.K. Adanya pengaruh makanan Adanya makanan yang diberikan bersama obat berpengaruh terhadap kinetik dari beberapa obat berikut. menurunkan absorpsi obat: parasetamol. metoprolol. 5. rifampisin. hidrolisis glukuronid. ampisilin). INH. aspirin. contoh: Ketokonazol. halofantrin. K) diberikan bersama antibiotika broad spectrum → kadar plasma vitamin K menurun → efektivitas terjadi perdarahan Efektivitas sulfasalazin menurun → karena tidak terjadi konversi obat tersebut menjadi komponen aktif akibat adanya perubahan flora usus (karena pemberian antibiotika broad spectrum) 6.

dimana C = kadar obat dalam plasma dan D = jumlah/banyaknya obat dalam tubuh. Vd berguna untuk memperkirakan dosis yang dibutuhkan untuk mencapai kadar plasma obat tertentu. Parameter yang berperan dalam proses distribusi dan transportasi obat dalam darah antara lain adalah : volume distribusi (Vd). Volume distribusi (Vd): adalah volume (hipotetik) dimana obat terlarut dan terdistribusi dalam tubuh. propranolol) dan hormon Obat yang terikat kuat protein plasma → memiliki Vd kecil Drug Interaction. Interaksi obat yang tejadi dalam proses distribusi berlangsung sewaktu terjadi transportasi obat dalam darah. Vd menunjukkan luasnya distribusi dan pengikatan dari obat  Jika obat diakumulasi di jaringan → maka obat yang beredar di plasma berkurang → Vd besar  Protein plasma Plasma darah mengandung 93% air dan 7% bahan-bahan terlarut terutama protein. Albumin: mengikat obat bersifat asam. Distribusi obat berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh. Jenis protein penting yang dapat berikatan dengan obat adalah: 1. ada 2 fase yaitu : Distribusi obat ke dalam organ yang perfusinya sangat baik. Vd berguna untuk memperkirakan kadar plasma obat jika jumlah obat dalam tubuh diketahui. paruparu. misal: jaringan lemak. misal: jantung.2012 20 . hati dan otak Distribusi ke jaringan yg perfusinya kurang baik. Besar volume distribusi dihitung dengan rumus: Vd = D/C. Fraksi protein terpenting adalah albumin (5% dari plasma) yang akan berikatan dengan obat. kulit dan jaringan ikat. derajat ikatan protein plasma. obat netral dan zat endogen 2. aliran darah. α1-acid glycoprotein (AGP): mengikat obat-obat bersifat basa (misal. otot. ginjal.Distribusi obat adalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan / atau ke sel-sel jaringan. tulang. Protein terdapat dalam plasma dan jaringan. permeabilitas kapiler.

fraksi obat bebas ini bersifat aktif secara farmakologis. Adanya fraksi obat bebas dalam sirkulasi darah mempengaruhi kecepatan eliminasi. tolbutamid. Konsekuensi dari adanya ikatan obat dengan protein plasma (obat-pp) berpengaruh terhadap hal-hal sebagai berikut: 1. fenilbutazon) 4. Obat yang terikat protein plasma (obat-pp) berada dalam keseimbangan dengan fraksi obat bebas (tidak terikat pp). sehingga menghasilkan efek farmakologi (baik berupa efikasi/efektifitas ataupun toksisitas) 2.protein plasma: Drug Interaction. penisilin & derivatnya Asam-asam lemak mempunyai tempat ikatan yang khusus pada albumin Protein plama (pp) berfungsi untuk pengikatan dan transport obat dan zat-zat endogen. sulfonamid. Pengikatan obat oleh protein plasma mempengaruhi ‘nasib’ obat di dalam tubuh. terutama testoteron dan estradiol. Corticosteroid Binding Globulin (CBG): mengikat kortikosteroid 4. Distribusi obat: ikatan obat-pp yang kuat akan membantu distribusi obat untuk sampai ke organ target yang jauh dari tempat pemberian 3. warfarin. Tempat (site) protein albumin berikatan dengan obat dikenal ada beberapa.2012 21 .3. bilirubin Diazepam site: mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya. fenilbutazon. Sex Steroid Binding Globulin (SSBG): proteinn yang khusus mengikat hormon sex. Faktor-faktor yang mempengaruhi ikatan obat. Ekskresi ginjal: ikatan obat-pp membatasi kecepatan filtrasi melalui glomerulus. asam2 kaboksilat (terutama NSAID). yaitu: Warfarin site: mengikat warfarin. yakni mempengaruhi lama dan intensitas kerja obat tsb. Aktifitas farmakologi: hanya obat bebas yang dapat berdifusi melalui barrier membran menuju ke organ target dan berinteraksi dengan reseptor. Biotransformasi obat: ikatan obat-pp membatasi obat yang dibiotransformasi dengan lambat (misalnya. fenitoin. asam valproat.

dan terutama obat yang bersifat asam → sedikit saja obat ini dibebaskan. maka dapat terjadi kompetisi antara obat bersifat asam dan obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama Tergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein plasma. Interaksi Obat Karena jumlah protein plasma terbatas.2012 22 . nefrosis) → pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan uremia. Adanya variasi individu dalam pengikatan obat basa-protein plasma. dengan Vd kecil. Dampak klinik akibat interaksi ini penting jika: obat yang ‘tergusur’ mempunyai ‘margin of safety’ sempit → sehingga peningkatan kadar fraksi obat bebas menyebabkan efek toksik meningkat Obat yang ‘tergusur’ mempunyai ikatan obat-pp cukup kuat (≥ 85%). disebabkan oleh faktor genetik Pengaruh penyakit Adanya obat lain. Penyakit ginjal (gagal ginjal akut. sehingga fraksi obat bebas akan meningkat dan efek farmakologinya meningkat. ikatan protein umumnya tidak kuat sehingga lebih banyak fraksi obat bebas.PP 1. maka suatu obat dapat ‘digusur’ (displaced) dari ikatannya dengan protein oleh obat lain sehingga kadar fraksi obat bebas yang tergusur meningkat dan efek farmakologinya juga meningkat. Hal ini menyebabkan ikatan obat-pp berkurang. sehingga dapat terjadi akumulasi metabolit yang akan berkompetisi dengan obat dalam berikatan dengan albumin. berisiko terjadinya interaksi Kepentingan Klinik Ikatan Obat. Drug Interaction. kronik. Adanya kelainan/penyakit yang diderita: Hipoalbuminemia: kondisi ini menyebabkan ikatan obat-albumin berkurang. sehingga fraksi obat bebas meningkat dan efek farmakologi meningkat. maka akan meningkatkan kadar fraksi bebasnya hingga 2 – 3 kali lipat 3. 2. Obat dengan ikatan protein kuat akan menggusur obat lain yang ikatan proteinnya lebih lemah.- Umur: pada neonatus dan usia lanjut.

Hiperprotrombinemia Implikasi adanya ikatan obat-protein pada terapi obat Jika ikatan obat-albumin subnormal. maka dosis obat pada pemberian single dose harus kecil Obat yang memiliki afinitas tinggi terhadap albumin dan memiliki Vd kecil maka dosis obat pada pemberian kronik harus disesuaikan Interaksi Obat pada tahap Metabolisme Drug Interaction. Oksifenbutazon Asam Mefenamat. Salisilat Sufafenazon Asam etakrinat Asam nalidiksat Klofibrat Tolbutamid.- Sirosis hati: pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan hiperbilirubinemia. Interaksi Obat terkait Ikatan Protein OBAT A (DISPLACED DRUG) Warfarin dan other highly albumin bound OBAT B (DISPLACING) Fenilbutazon. Bilirubin berkompetisi dengan obat untuk berikatan dengan albumin → menyebabkan ikatan obat-pp berkurang.2012 23 . klorpropamid Metotreksat (Mtx) idem Salisilat Sufonamid Pansitopenia (ES Mtx) Hipoglikemia EFEK INTERAKSI Perdarahan . sehingga kadar fraksi obat bebas meningkat dengan konsekuensi efek farmakologi juga meningkat. Tabel 4.

menyebabkan pemberian obat dengan dosis yang sama akan menghasilkan respons yang bebeda pada tiap individu. Adanya variabilitas yang besar pada metabolisme obat untuk setiap individu yang antara lain karena pengaruh faktor genetik.Metabolisme obat adalah perubahan struktur kimia obat yg terjadi dlm tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Fase ini mengubah obat menjadi metabolit polar yang inaktif. reduksi dan hidrolisis. kurang aktif atau lebih aktif dari senyawa induknya Reaksi fase II: adalah reaksi konjugasi obat atau hasil metabolit obat dengan substrat endogen. lingkungan. Reaksi biokimia yang terjadi pada metabolisme terdiri atas 2 fase reaksi yaitu: Reaksi fase I: meliputi oksidasi.2012 24 . Reaksi konjugasi menghasilkan senyawa yang jauh lebih polar dan akan jauh lebih mudah dieliminasi/ekskresikan. mengubah obat menjadi metabolitnya yang inaktif. Proses metabolisme mengubah molekul obat menjadi lebih polar sehingga lebih mudah di ekskresikan oleh ginjal. Diagram Metabolisme Obat Konsekuensi proses metabolisme obat akan menghasilkan: Senyawa / metabolit inaktif Metabolit aktif Senyawa mirip dengan senyawa induk (parent drug) Senyawa yang lebih aktif dibandingkan parent drug Senyawa lain dengan efek baru Drug Interaction. dan proses ini sangat penting dalam mengakhiri kerja obat. dan status penyakit.

dan tidak mempunyai implikasi fungsional. CYP2D6 CYP = sitokrom P450 2 = genetic family D = genetic sub-family 6 = gen spesifik Sistem CYP terutama mempengaruhi (memetabolisme) substrat enzim mikrosomal tdi hati. CYP2D6.- Metabolit yang toksik Proses metabolisme berlangsung di mikrosom hati dan sitosol. CYP2C9 . dan CYP2C19. CYP1A2 . termasuk Cox-2 Drug Interaction.2012 25 . Contoh.l. Ca-channel blocker (sebagian besar) Benzodiazepin (sebagian besar) HIV protease inhibitor (sebagian besar) Statin (HMG-Co-A reductase inhibitor) Non-sedating antihistamins (sebagian besar) Cisapride Steroid (estradiol) kodein beta blocker (banyak) Antidepresan trisiklik (banyak) Obat-obat yang merupakan substrat CYP2D6 a.l. Obat-obat yang merupakan substrat CYP3A a. Proses oksidasi di mikrosom hati diperantarai olehsistem enzim sitokrom P450 (CYP). Penulisan (nomenklatur) sitokrom P450 berdasarkan genetik. antara lain yang terpenting dalam proses metabolisme obat adalah: CYP3A. Sietem enzim sitokrom P450 (CYP) mempunyai beberapa isoform/isozim. Aktivitas CYP dapat dirangsang (induksi) atau dihambat (inhibisi) oleh zat kimia (obat) tertentu. CYP2D6: adalah CYP yang pertama kali dikenal. Kebanyakan NSAID. selain di mikrosom hati juga ditemukan di intestinal dan ginjal. juga dinamakan ‘debrisokuin hidroksilase’.l. CYP3A adalah isozim yang memetabolisme sebagian besar (± 60%) obat pada manusia. Obat-obat yang merupakan substrat CYP2C9 a.

hambatan terhadap enzim pemetabolisme obat dapat menyebabkan: efek terapetik menurun. flukonazol.2012 26 . Obat-obat yang dimetabolisme (merupakan substrat) CYP1A2: Interaksi obat dalam proses metabolisme terutama terjadi karena adanya: Hambatan proses metabolisme Induksi proses metabolisme Adanya perubahan aliran darah hati Gangguan dalam ekskresi bilier (empedu) dan siklus enterohepatik Hambatan proses metabolisme Tergantung jenis obatnya (substrat). flufoksamin (CYP1A2). itrakonazol. omeprazol. klaritromisin. INH.l.: Ketokonazol. Tabel 5. simetidin. simetidin. Interaksi Obat terkait Hambatan Metabolisme Drug Interaction. atau efek toksik senyawa yang tidak dimetabolisme meningkat Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP3A a. (grape fruit juice) Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP lainnya adalah.: flukonazol (CYP2C9). ketokenazol (CYP2C19). troleandromisin. eritromisin. antibiotik fluorokuinolon (ofloxacin).- Fenitoin S-warfarin (bentuk aktif warfarin) diazepam fenitoin omeprazol teofilin imipramin propranolol klozapin Obat-obat yang juga dimetabolisme (merupakan substrat) CYP2C19 a.l.

Cisaprid Felodipin. (torsades de pointes) → fatal klaritromisin. Norastemizol. grape fruit juice idem idem idem INHIBITOR CYP2D6 Kuinidin.SUBSTRAT CYP3A Terfenadin. memanjang → aritmia ventrikular itrakonazol. Fluoksetin. rofecoxib Fenitoin Warfarin INHIBITOR CYP2D6 Flukonazol Flukonazol Flukonazol EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES → terjadi perdarahan Induksi proses metabolisme Drug Interaction. Paroksetin Simetidin. rhabdomyelitis) ES Drowsiness EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → efek sedasi Betabloker. Siklosporin Statin Benzodiazepin SUBSTRAT CYP2D6 Antipsikotik. Haloperidol.2012 27 . simetidin. Astemizol. Loratadin. COX-2 inhibitor (celecoxib. eritromisin. Sildenafil Kodein Konsentrasi substrat → hipotensi Kodein tidak dapat diubah menjadi bentuk metabolit aktif → efek ↓ SUBSTRAT CYP2D6 NSAID. Ritonavir idem idem bioavailabilitas substrat Konsentrasi substrat → ES (miopati. Antidepresan trisiklik INHIBITOR CYP3A EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → QT interval Ketokonazol.

Rifampisin EFEK INTERAKSI Kadar estrogen ↓ → kegagalan terapi Kadar siklosporin ↓ → penolakan organ transplan (transplant rejection) hepatotoksisitas pada dosis kecil Metabolisme kortikosteroid terapi → gagal Perubahan aliran darah hepar. Karbamazepin. betabloker lainnya). Jika obat-obat tsb. maka klirens obat indeks akan menurun. St. maka efek induksi akan hilang secara bertahap. Gangguan ekskresi empedu / bilier Drug Interaction. diberikan bersama obat-obat yang dapat meningkatkan alir darah hepar (contoh. fenitoin etanol Asap rokok/hidrokarbon polisiklik aromatik St. nifedipin). yang dapat merangsang metabolismenya sendiri sehingga timbul toleransi.John Wort (Hypericum perforatum. herba antidepresan) Tabel 6. Jika pajanan induktor dihentikan. Beberapa obat ada yang bersifat auto induktor. Jika obat-obat ini (sebagai obat indeks) diberikan bersama obat-obat yang menurunkan aliran darah hepar (contoh. contohnya lidokain.2012 28 .Zat penginduksi (induktor) dapat menginduksi enzim tanpa perlu menjadi substratnya. maka klirens obat indeks akan meningkat. propranolol (obat indeks). Interaksi Obat terkait Induksi Metabolisme SUSTRAT CYP Kontraseptik oral Siklosporin Parasetamol Kortikosteroid INDUKTOR CYP rifampisin Fenitoin. deksametazon. Obat-obat yang merupakan induktor CYP450 antara lain adalah: rifampisin. John Wort Alkohol (kronik) Fenitoin. Perubahan aliran darah hepar berpengaruh pada obat-obat dengan ratio ekstraksi hepar tinggi. isoproterenol.

atau organ genitalia. setelah pemberian oral akan dikeluarkan dari tubuh bersama feses. adalah unit fungsional dari ginjal yang menentukan eliminasi dan re-absorpsi dari zat/obat (terdapat sekitar 1 juta nefron untuk setiap ginjal). sulfaguanidin (SG). yaitu melalui urin (ginjal). saliva. Ginjal berperan dalam homeostasis volume dan komposisi cairan extra selular melalui mekanisme filtrasi glomerulus. parent drug nya di reabsorbsi akan mengganggu siklus enterohepatik (EHC). Al(OH)3 . ASI. Nefron.2012 29 . tergantung apakah obat mengalami absorpsi atau tidak. Sedangkan obat yang diabsorpsi akan masuk ke sirkulasi sistemik. contohnya norit. Molekul obat yang masuk ke dalam tubuh dikeluarkan kembali melalui berbagai mekanisme. sekresi tubular dan re-absorpsi tubular. mengganggu EHC → dapat menyebabkan kegagalan kontrasepsi. dapat menurunkan biliary excretion rifampisin P-gp untuk konjugat (misalnya. kulit. probenecid). Antibiotika spektrum luas menekan flora usus. setelah proses metabolisme selanjutnya akan diekskresi/eliminasi dari tubuh bersama berbagai cairan tubuh melalui beberapa rute. Molekul obat dieliminasi dari dalam tubuh melalui biotransformasi menjadi senyawa inaktif.Diketahui ada 3 transporter yang berperan untuk sekresi bilier (biliary secretion) yaitu: P-glikoprotein (P-gp) untuk kation organik (misalnya kuinidin) yang dapat menurunkan biliary excretion digoksin P-gp untuk anion organik (misalnya. Sementara itu satu unit nefron terdiri dari: Drug Interaction. Interaksi Obat pada Ginjal (tahap Ekskresi) Proses ekskresi obat dantabolitnya menunjukkan berakhirnya aktivitas serta keberadaan obat dalam tubuh. Obat yang tidak diabsorpsi. Organ yang berperan dalam proses ekskresi melalui urin adalah ginjal. glukuronid atau glutation konjugat) Gangguan sirkulasi enterohepatik (EHC) Obat terkonjugasi yang dihidrolisis oleh flora usus.

2012 30 . 3. Adanya perubahan pH urin. Adanya kompetisi pada tahap sekresi aktif tubuli ginjal (Competition for active renal tubular secretion). berfungsi untuk sekresi aktif. Contoh: pada intoksikasi fenobarbital/salisilat. - Bagian tubular terdiri dari • • Tubular convoluted proximal (loop Henle). flusitosin) jika ada gangguan fungsi ginjal konsentrasinya akan meningkat dan menyebabkan toksisitas meningkat. siklosporin. Obat yg menyebabkan kerusakan ginjal antara lain adalah aminoglikosida. urin dibuat basa dengan NaHCO3 agar ekskresi fenobarbital/salisilat ditingkatkan sehingga intoksikasinya dapat berkurang. amfoterisin B.0 – 7. Basa lemah (pKa 7. 2. aferent & eferent arteriol → yang berfungsi untuk filtrasi glomerulus. Distal convoluted tube. Interaksi obat dalam tahap ekskresi ginjal dapat terjadi oleh karena: 1.5 – 10 atau asam lemah dengan pKa b 3.- Bagian kapiler (kapsul Bowman) dengan glomerulur. sisa zat/obat yang terlarut akan dikumpulkan dalam collecting duct (kandung kemih) dan selanjutnya dieksresikan bersama urin.5 – 10) misalnya NH4Cl menurunkan pH urin → ionisasi metabolit amfetamin (pseudoefedrin) ditingkatkan → ekskresi pseudoefedrin meningkat Drug Interaction. digoksin. Perubahan ini akan menghasilkan klirens ginjal yang berarti secara klinik hanya bila: Fraksi obat yg diekskresi utuh oleh ginjal cukup besar (> 30%) Obat berupa basa lemah dengan pKa 7. Adanya gangguan/kerusakan fungsi ginjal akibat obat (due to drug-induced renal impairment). berfungsi untuk reabsorpsi pasif dan aktif Setelah keluar dari nefron.5) misalnya NaHCO3 akan meningkatkan pH urin.5 Contoh: Asam lemah (pKa 3 – 7. Obat-obat yang dieliminasi oleh ginjal (aminoglikosida. sehingga ionisasi obat seperti fenobarbital/ salisilat meningkat → ekskresi meningkat.

dan EKG abnormal Hindarkan pemberian suplemen K pada pasien yang sedang mendapat terapi diuretik hemat K kecuali jika pasien mengalami hipokalemia (kadar K rendah) 2. diekskresi terutama via ginjal sehingga jika ekskresinya dihambat → kadar serum litium meningkat dan terjadi intoksikasi. Indometasin. 1. dengan tanda-tanda antara lain terjadi kelemahan otot. fatigue. bradikardi. Metotreksat (Mtx) Asetoheksamid Glibenklamid Tolbutamid O. Furosemid dengan Kloralhidrat (obat hipnotik-sedatif) Drug Interaction. misalnya litium (obat psikiatrik untuk gejala ‘manic depression’). Diuretik hemat Kalium (spironolakton. Interaksi Obat terkait perubahan Ekskresi Ginjal OBAT INDEKS Sefalosporin. Tabel 7. Penisilin.2012 31 . Diuretik dengan trimetoprim (TMP)/kotrimoksazol: Pemberian secara bersamaan menghasilkan efek aditif. paraestesia (kesemutan). Jika sintesis prostaglandin dihambat (misal oleh pemberian NSAID) maka → akan menurunkan ekskresi beberapa obat.PRESIPITAN Probenesid EFEK INTERAKSI Kadar plasma obat indeks → kemungkinan tokisitas Kadar plasma Mtx → toksisitas Mtx Efek hipoglikemik dan lebih lama akibat ekskresi ginjal ↓ Salisilat. triamteren) dengan suplemen Kalium dan garam Kalium: Memberikan efek aditif Diuretik hemat K + suplemen K → menyebabkan hiperkalemia. beberapa NSAID lain Fenilbutazon Beberapa Contoh Interaksi obat dengan Diuretik. anoreksia 3. Adanya perubahan aliran darah ginjal Aliran darah di ginjal terutama dipengaruhi oleh produksi prostaglandin di ginjal. Tiazid + TMP / koktimoksazol → terjadi penurunan kadar plasma Na (hiponatremia) dengan tanda-tanda a. syok. amilorid.4.l. Dapson.: nausea.

- Mekanisme belum diketahui secara pasti. takikardi. harus diberikan 2-3 jam sebelum pemberian kolestiramin/ kolestipol. Diduga:  furosemid menggeser asam trikloroasetat (metabolit kloralhidrat) dari ikatan protein plasma dan akan menggeser hormon tiroksin  terjadi perubahan pH plasma sehingga terjadi peningkatan kadar tiroksin bebas - Furosemid injeksi (bukan per oral) diberikan bersama Kloralhidrat menyebabkan → berkeringat. Klofibrat menyebabkan gejala muskular. bumetanid diberikan bersama Indometasin/ NSAID lain.2012 32 . Furosemid diberikan bersama Klofibrat pada pasien nefrotik sindrom akan meningkatkan diuresis dan gejala muskular. Jika penggunan bersama tidak bisa dihindarkan. Furosemid. yang dapat diperparah pada kondisi hilangnya Na & K via urin (akibat diuresis) dan akan meningkatkan t ½ klofibrat (16 jam menjadi 36 jam). berikan interval waktu pemberian obat. yaitu dengan memberikan jarak waktu pemberian 2 – 3 jam. Mekanisme interaksi ini belum jelas. akan menurunkan bioavailabilitas dan efek furosemid . Reaksi ini cepat terjadi (± 15 menit). 6. 5. gelisah. Hindarkan pemberian furosemid IV pada pasien setelah mendapatkan kloralhidrat 4. Absorpsi furosemid relatif cepat. sehingga jika akan diberikan bersamaan. Furosemid dengan Kolestiramin/kolestipol Kolestiramin /kolestipol adalah resin penukar anion yang akan mengikat furosemid di usus sehingga absorpsi dan efek furosemid menurun. Furosemid diberikan bersama makanan. Penanganannya adalah dengan menghindari pemberian furosemid bersama makanan. Mekanisme: peningkatan diuresis terjadi akibat kompetisi dan pergeseran furosemid oleh klofibrat dari ikatan protein plasma. hotflush. 7. Adanya gangguan sintesis prostaglandin di ginjal oleh pemberian NSAID → menyebabkan penurunan diuresis dan aliran darah ginjal.- Drug Interaction. Efek diuretik furosemid akan menurun dengan mekanisme sebagai berikut: Diuretik menyebabkan ekskresi Na.