Interaksi Obat

(Dra. Retno Gitawati, Apt., MS)

Pendahuluan.
Interaksi obat adalah keadaan dimana efek farmakologik (farmakodinamik dan/atau farmakokinetik) dari suatu obat mengalami perubahan akibat berinteraksi antar obat itu sendiri, ataupun dengan obat lain. Perubahan yang terjadi dapat berupa efek yang memang dikehendaki (Desirable Drug Interaction), misalnya terjadinya efek sinergistik (efek obat meningkat karena adanya obat/senyawa lainnya); ataupun efek yang tidak dikehendaki (Undesirable/Adverse Drug Interactions = ADIs), yang lazimnya menyebabkan efek samping obat dan/atau toksisitas akibat meningkatnya kadar obat di dalam plasma, atau menurunnya kadar obat dalam plasma sehingga hasil terapi menjadi tidak optimal. Obat yang dipengaruhi efeknya disebut “object drug” atau “index drug”, sedangkan obat lainnya yang mempengaruhi disebut “precipitant drug” Contoh index drugs antara lain: antikoagulan (warfarin, kumarin), digoksin, dilantin, obat-obat sitostatika, kontrasptik hormonal. Contoh precipitant drug antara lain: aspirin, fenilbutazon, sulfa Warfarin yang diberikan bersama (concomitant) dengan aspirin menyebabkan efek warfarin meningkat dan terjadi efek samping perdarahan hebat. Selain interaksi antar obat (drug-drug interaction), dapat juga terjadi interaksi antara obat dengan herbal/tanaman obat (drug-plant interactions), maupun antar obat dengan makanan/minuman (drug-food interactions) Contoh: Jika sedang minum obat-obat antidepresan golongan monoamine oxidase inhibitors/MAOI (penghambat monoamin oksidase) tidak boleh makan makanan yang mengandung tiramin (misalnya keju), karena dapat terjadi krisis hipertensi. Jika sedang minum obat antihiperlipidemia golongan statin tidak boleh bersamaan dengan minuman grape fruit juice, karena efek samping statin akan meningkat (terjadi rabdomyelitis).

Drug Interaction- 2012

1

Pada keadaan tertentu, interaksi dapat terjadi tanpa melibatkan efek apapun dari suatu obat. Misalnya, adanya suatu obat dalam darah dapat mempengaruhi beberapa jenis tertentu analisis laboratorium (analytical interference). Misalnya, vitamin C dosis tinggi mempengaruhi analisis laboratorium untuk glukosa darah, hemoglobin, dan nitrit dalam urin. Interaksi tersebut di atas dapat terjadi karena pengguna-salahan (misuse) akibat ketidaktahuan akan adanya zat aktif tertentu dalam suatu senyawa/tanaman/makanan yang berinteraksi dengan obat yang diminum. Oleh karena itu, adalah sangat penting memahami kemungkinan terjadinya interaksi dalam penggunaan obat guna menghindari timbulnya efek samping yang merugikan serta guna tercapainya hasil terapi yang optimal.

Implikasi klinis interaksi obat.
A. Interaksi obat yang tidak dikehendaki Interaksi obat sering dianggap sebagai sumber terjadinya efek samping obat (adverse drug reactions), yakni jika metabolisme suatu obat terganggu akibat adanya obat lain dan menyebabkan peningkatan kadar plasma obat indeks sehingga terjadi toksisitas. Sebaliknya, interaksi antar obat juga dapat menurunkan kadar plsama obat indeks sehingga efikasi obat tersebut menurun dan efek terapi tidak tercapai. Interaksi obat demikian tergolong sebagai interaksi obat ”yang tidak dikehendaki” atau Adverse Drug Interactions (ADIs). Meskipun demikian, beberapa interaksi obat adakalanya tidak selalu harus dihindari karena tidak selamanya serius untuk mencederai pasien. Banyak faktor berperan dalam terjadinya interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) yang bermakna secara klinik, antara lain faktor usia, faktor penyakit, genetik, dan penggunaan obat-obat preskripsi bersama-sama beberapa obatobat OTC sekaligus. 1. Usia lanjut lebih rentan mengalami interaksi obat. Pada penderita diabetes melitus usia lanjut yang disertai menurunnya fungsi ginjal, pemberian penghambat ACE (misal: kaptopril) bersama diuretik hemat kalium (misal:

Drug Interaction- 2012

2

spironolakton, amilorid, triamteren) menyebabkan terjadinya hiperkalemia yang mengancam kehidupan. 2. Beberapa penyakit seperti  penyakit hati kronik dan kongesti hati menyebabkan penghambatan metabolisme obat-obat tertentu yang dimetabolisme di hati. Pemberian obat yang dimetabolisme di hati bersama dengan obat-obat yang merupakan penghambat enzim pemetabolis hati (misalnya simetidin) pada penderita kelainan fungsi hati menyebabkan metabolisme obat terhambat sehingga toksisitasnya dapat meningkat.  Pada penderita disfungsi ginjal, ekskresi aminoglikosida menurun sehingga kadar obat ini dalam plasma meningkat. Pemberian relaksans otot bersama aminoglikosida pada keadaan ini akan berinteraksi dan dapat menyebabkan efek relaksans otot meningkat, kelemahan otot meningkat, dan terjadi depresi pernapasan. 3. Faktor genetik a.l. polimorfisme adalah salah satu faktor genetik yang berperan dalam interaksi obat. Pemberian fenitoin bersama INH pada kelompok polimorfisme asetilator lambat dapat menyebabkan toksisitas fenitoin meningkat. 4. Obat-obat OTC seperti antasida, NSAID dan rokok yang banyak digunakan secara luas dapat berinteraksi dengan banyak sekali obat-obat lain. 5. Bentuk sediaan obat tertentu, misalnya tablet lepas–lambat (sustained release tablet) akan berada lebih lama di dalam saluran cerna sehingga memperbesar kemungkinan terjadinya interaksi jika diberikan bersamaan dengan obat lain yang berpotensi berinteraksi. 6. Cara pemberian obat dapat mempengaruhi efektifitas obat tertentu jika diberikan bersama makanan/minuman. Misalnya, tetrasiklin akan menurun efektivitasnya jika diberikan bersama susu. Obat-obat hipnotik/sedatif akan meningkat efeknya jika diminum bersama alkohol. Obat-obat penghambat MAO jika diminum/diberikan bersama kopi, coklat, keju menyebabkan hipertensi berat. 7. Urutan minum obat harus diperhatikan jika menggunakan lebih dari 1 jenis obat yang kemungkinan berinteraksi. Pemebian masing-masing obat harus diberi interval/jarak waktu 1 – 2 jam. Contoh, pemberian tetrasiklin dengan

Drug Interaction- 2012

3

2012 4 . mula kerja (onset of action) obat cepat. Selain itu. Beri antasida terlebih dahulu. Interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) mempunyai implikasi klinis jika: 1. dampak ADIs bersifat serius atau berpotensi fatal dan mengancam kehidupan. juga sengaja dilakukan untuk Drug Interaction. B. . 2 jam kemudian baru tetrasiklin diberikan. Semakin banyak jumlah jenis obat yang diberikan. maka dalam penggunaan bersama obat-obat lain harus benar-benar diperhatikan kemungkinan terjadinya interaksi yang merugikan. 8. Polifarmasi (penggunaan lebih dari satu jenis obat sekaligus/bersamaan) memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. antikonvulsan (fenitoin). Demikian pula. tidak boleh bersamaan. obat indeks dan presipitant lazim digunakan dalam praktek klinik secara bersamaan dalam kombinasi. terjadi dalam waktu 24 jam. Penambahan obat lain dalam bentuk kombinasi (tetap ataupun tidak tetap) kadang-kadang disebut pharmacoenhancement. obat indeks memiliki batas keamanan sempit (narrow margin of safety). Oleh karena memiliki implikasi klinis. 3. misalnya obat-obat psikotropik untuk gangguan psikiatrik. penambahan obat lain diharapkan dapat mengantisipasi atau mengantagonis efek obat (index drug) yang berlebihan. semakin besar kemungkinan terjadi interaksi. digitalis 2. Interaksi obat yang dikehendaki Adakalanya penambahan obat lain (presipitan) justru diperlukan untuk meningkatkan atau mempertahankan/memelihara (maintenance) kadar plasma obat-obat tertentu sehingga diperoleh efek terapetik yang diharapkan. beberapa obat tertentu (misal antibiotika. statin) dapat terhambat absorpsinya jika diberikan secara bersamaan dengan kaolin/pektin (anti diare).antasida. contoh antikoagulan (warfarin). 4. misalnya terjadi perdarahan berat karena antikoagulan diberikan bersama dengan antiplatelet. Kemungkinan banyaknya interaksi dijelaskan dengan rumus berikut: Jumlah interaksi = ½ n (n – 1) n = jumlah jenis obat.

Kombinasi obat-obat anti malaria dengan mula kerja cepat tetapi waktu paruhnya singkat (misal. Simetidin akan memperpanjang waktu paruh prokainamid dan memperlambat eliminasinya. akan meningkatkan efktivitas obat anti malaria tersebut dan mengurangi relaps. Misalnya. Misalnya. diperlukan kombinasi obat-obat penghambat protease untuk terapi HIV dengan tujuan mengubah profil farmakokinetik obat-obat tersebut. Kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat untuk mencegah perkembangnya resistensi. dan menurunkan biaya terapi karena mengurangi regimen dosis obat yang harus diberikan. Dengan demikian frekuensi pemberian dosis prokainamid sebagai anti aritmia dapat dikurangi dari setiap 4-6 jam menjadi setiap 8 jam/hari. Ritonavir dosis rendah tidak memiliki efek antiviral namun cukup adekuat untuk menghambat metabolisme lopinavir di usus dan hati.2012 5 . pemberian antikolinergik untuk mengatasi efek samping Drug Interaction. Dalam regimen pengobatan HIV. artemisinin) dengan obat anti malaria lain yang memiliki waktu paruh lebih panjang (misalnya lumefantrin). kombinasi beberapa obat antihipertensi mengurangi dosis obat yang harus diberikan sehingga efek samping berkurang. Kombinasi obat-obat anti tuberkulosis diharapkan akan memperlambat terjadinya resistensi. sehingga kepatuhan pasien dapat ditingkatkan. maka bioavailabilitas lopinavir akan meningkat dan obat mampu menunjukkan efikasi sebagai antiviral. dengan simetidin dapat mengubah parameter farmakokinetik prokainamid.mencegah perkembangan resistensi. penghambat protease lopinavir jika diberikan tunggal menunjukkan bioavailabilitas rendah sehingga tidak dapat mencapai kadar plasma yang memadai sebagai antivirus. Dengan mengombinasikan lopinavir dengan ritonavir dosis rendah. Berikut adalah contoh-contoh interaksi antar obat yang diharapkan menghasilkan efek yang dikehendaki: Kombinasi anti-aritmia yang memiliki waktu paruh singkat (misalnya prokainamid). kombinasi levodopa dan karbidopa untuk penyakit Parkinson mengurangi efek samping dari levodopa. Pemberian obat presipitan sebagai antagonis atau antidotum untuk mengkonter efek samping obat indeks adalah contoh lain dari interaksi antar obat yang dikehendaki. Misalnya. meningkatkan kepatuhan. Penambahan atau pemberian beberapa obat dalam kombinasi untuk mengurangi dosis obat yang dibutuhkan atau mengurangi efek samping obat indeks.

Obat2 yang memiliki low margin of safety / low toxic-therapeutic ratio.ekstrapiramidal dari obat-obat anti emetik dan anti psikotik. prokainamid Antidiabetik oral: tolbutamid. dikumarol Antikonvulsan: fenitoin Antiaritmia: lidokain. b. Contoh obat indeks: Antikoagulan: warfarin. Obat Indeks dan Obat Presipitan Obat Indeks (index drugs) adalah obat yang diubah atau dipengaruhi efek farmakologiknya oleh obat/bahan lain. makan efikasi kliniknya akan menurun cukup signifikan.2012 6 . litium Sitostatika: 5-fluorourasil. Obat-obat dimana adanya perubahan sedikit saja pada dosis obat → akan berakibat terjadinya perubahan besar pada efek klinik obat tsb. Ciri-ciri obat indeks sbb. vankomisin) Glikosida jantung: digoksin Imunosupresan: sikloserin Kontraseptik hormonal Obat-obat SSP: gol. metotreksat Teofilin Drug Interaction. Secara farmakologik. pemberian atropin untuk intoksikasi antikolinesterase. benzodiazepin. pemberian nalokson untuk mengatasi overdosis opium. pemberian adrenalin untuk mengatasi syok anafilaktik obat dsb. klorpropamid Antibiotika: aminoglikosida (gentamisin. Adanya peningkatan sedikit saja dosis/kadar obat tersebut → dapat menimbulkan peningkatan efek toksik yang signifikan.: a. obat-obat ini mempunyai kurva dosis respons tajam dimana jika kadar obat berkurang sedikit saja.

Mekanisme Interaksi Obat Mekanisme interaksi obat dapat melalui beberapa cara. simetidin.: a. 2) interaksi secara farmakokinetik dan 3) interaksi secara farmakodinamik. Sering terjadi pada pada obat-obat yang dicampur dalam cairan secara bersamaan. Obat-obat yang mempunyai ikatan protein (albumin) kuat . metabolisme. Obat-obat dengan kemampuan menghambat (inhibitor) atau merangsang (inducer) enzim-enzim pemetabolisme di hati. diuretika Ciri-ciri obat presipitan seperti dijelaskan di atas adalah yang terkait dengan interaksi secara farmakokinetik. terutama pada proses distribusi (ikatan protein). kloramfenikol. fenilbutazon. Obat-obat ini akan menggusur (displaced) obat lain (obat indeks) yang ikatan proteinnya lebih lemah. misal dlm infus atau injeksi Drug Interaction. Contoh: probenesid. Ciri-ciri obat presipitan sbb. sulfa b. Obat-obat yang dapat mempengaruhi /mengubah fungsi ginjal sehingga eliminasi obat-obat lain (obat indeks) akan dimodifikasi. fenobarbital c. 1. dan ekskresi ginjal. perubahan warna. yakni 1) interaksi secara farmasetik (inkompatibilitas).Obat Presipitan (precipitant drugs) adalah obat lain yang mempengaruhi/ mengubah efek obat indeks. Contoh obat presipitan dengan ciri ini adalah: aspirin. allopurinol enzyme inducer → mempercepat eliminasi (metabolisme) obat indeks → kadar plasma obat indeks ↓ → efikasi ↓ contoh: rifampisin. Interaksi farmasetik: Interaksi farmasetik atau disebut juga inkompatibilitas farmasetik bersifat langsung dan dapat secara fisika atau kimiawi. karmamazepin. fenitoin. sehingga kadar plasma obat yang ‘tergusur’ akan meningkat. tidak terdeteksi (invisible). enzyme inhibitor → menghambat metabolisme obat indeks → kadar obat indeks → toksisitas contoh: fenilbutazon. yang selanjutnya menyebabkan obat menjadi tidak aktif. misalnya terjadinya presipitasi.2012 7 .

distribusi. fenitoin dengan larutan dextrosa 5% terjadi presipitasi. Contoh: a) Terbentuk zat yang lebih toksik Acetosal + quinine → quinotoxin Hg2Cl2 (Calomel) + KI → Hg2I2 Tetrasiklin + garam kalsium (fosfat. terjadi saat pencampuran Contoh: a).H2O Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol Norit + papaverin. terjadi presipitasi. obat berubah menjadi basah (higroskopis): K/Na bromida Pembebasan air kristal: Mg2SO4. Interaksi obat secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak berlaku) untuk obat lainnya meskipun masih dalam satu kelas terapi. atau terbentuk zat baru dg khasiat berbeda dari bahan asal semula. metabolisme dan ekskresi (ADME) yang terjadi di saluran cerna. ginjal. Terjadi adsorpsi obat berkhasiat: Interaksi farmasetik secara kimiawi yaitu jika terjadi reaksi kimia jika 2 atau lebih obat dicampur.Contoh: interaksi karbenisilin dengan gentamisin terjadi inaktivasi. antibiotika → adsorpsi bahan berkhasiat obat Kaolin. karbonat) → terbentuk senyawa chelate yang tidak larut → tidak dapat diabsorpsi → tetrasiklin tidak aktif 2.2012 8 . yaitu absorpsi. hati. interaksi farmakokinetik oleh simetidin (H2-bloker) tidak b) Terbentuk garam komplek yang tidak larut Drug Interaction. Contohnya. amfoterisin B dengan larutan NaCl fisiologik. disebabkan karena adanya perbedaan sifat fisikokimia. sangat bergantung pada sifat2 fisik dan bentuk sediaan obat. yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda. Interaksi farmakokinetik: Interaksi dalam proses farmakokinetik.7H2O + Na2CO3. Interaksi farmasetik secara fisika. bolus alba → menyerap obat lain Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol b). dan dapat meningkatkan ataupun menurunkan kadar plasma obat.

benzodiazepin dengan etanol meningkatkan depresi susunan saraf pusat (SSP).dimiliki oleh H2-bloker lainnya. Kombinasi antihipertensi dengan obat-obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang menyebabkan retensi garam dan air. kombinasi obat-obat trombolitik. karena klasifikasi obat adalah berdasarkan efek farmakodinamiknya. Interaksi farmakodinamik umumnya dapat diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi (class effect). Sebaliknya. dapat meningkatkan toksisitas digitalis jika diberikan bersama-sama.2012 9 . Beberapa contoh interaksi obat secara fisiologik serta dampaknya antara lain sebagai berikut: interaksi antara aminoglikosida dengan furosemid akan meningkatkan risiko ototoksik dan nefrotoksik dari aminoglikosida. umumnya kejadian interaksi farmakodinamik dapat diramalkan sehingga dapat dihindari sebelumnya jika diketahui mekanisme kerja obat. dan bradikardi berat. antikoagulan dan anti platelet menyebabkan perdarahan. d-tubokurarin) menyebabkan paralisis berkepanjangan. tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek yang aditif. penggunaan diuretik hemat kalium (spironolakton. blok AV. amilorid) bersama dengan penghambat ACE (kaptopril) menyebabkan hiperkalemia. Penggunaan diuretik kuat (misal furosemid) yang menyebabkan perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit seperti hipokalemia. β-bloker dengan verapamil menimbulkan gagal jantung. 3. interaksi antara penghambat reseptor dopamin (haloperidol. Interaksi farmakodinamik: Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor. atau antagonistik. metoclopramid) dengan levodopa pada pasien parkinson. tanpa ada perubahan kadar plasma ataupun profil farmakokinetik lainnya. sinergistik. terutama pada penggunaan jangka lama. Contoh interaksi obat pada reseptor yang bersifat antagonistik misalnya: interaksi antara β-bloker dengan agonis-β2 pada penderita asma. dapat menurunkan efek antihipertensi. interaksi farmakokinetik oleh terfenadin. Selain itu. Pemberian furosemid bersama relaksan otot (misal. Drug Interaction. potensiasi. aztemizole (antihistamin non-sedatif) tidak dimiliki oleh antihistamin non-sedatif lainnya.

area absorpsi usus mengalami penurunan (20-30%). itrakonazol dan preparat besi. Selain itu. yang berakibat terjadinya perubahan respons tubuh terhadap obat-obat yang diberikan. Pasien pediatrik (neonatus dan infant) 3. adanya berbagai penyakit yang diderita sekaligus (multiple diseases) pada kelompok usia lanjut menyebabkan penggunaan berbagai macam obat sekaligus (polifarmasi) yang akan memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. Pasien geriatrik (usia lanjut > 65 th) 2. Hal ini berakibat pada menurunnya absorpsi beberapa obat. Drug Interaction.Pasien Berisiko Kelompok pasien yang berisiko tinggi untuk mengalami interaksi obat adalah sebagai berikut: 1. Pasien pasif (passive patiens) 6. sehingga pH lambung meningkat (lebih basa). B12). dan akan mempermudah terjadinya reaksi efek samping obat (adverse drug reaction) ataupun peningkatan toksisitas. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) 1. terjadi penurunan fungsi-fungsi fisiologi tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dan dalam penurunan homeostatis.2012 10 . ketokonazol. yang berpengaruh pada absorpsinya. antara lain vitamin (B1. Usia Lanjut: Pada proses penuaan (degeneratif) yang normal atau normal aging. serta transport aktif. Hal ini parameter farmakokinetik dan farmakodinamik obat. demikian juga aliran darah (40%) dan motilitas saluran cerna. Pasien HIV/AIDS 5. hal ini menyebabkan penurunan disolusi obat-obat a. zat besi dan kalsium. Pada usia lanjut. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) 4. Beberapa perubahan parameter farmakokinetik akibat perubahan fungsi fisiologis pada usia lanjut adalah sebagai berikut: Absorpsi Oral: perubahan fungsi fisiologis di saluan cerna pada usia lanjut antara lain menurunnya sekresi asam lambung.l.

l. propranolol.7) (misalnya. berpengaruh pada obat-obat asam yang terikat kuat dengan albumin (a. berpengaruh pada obat-obat basa yg terikat kuat dg protein tsb. klobazepam. calcium channel blocker. klordiazepoksid). Metabolisme Hepar: perubahan metabolisme obat pada usia lanjut disebabkan oleh adanya perubahan fisiologis yaitu: Perubahan enzim pemetabolisme (dari segi jumlah dan aktivitasnya) Penurunan massa hepar → sehingga jumlah obat yang dimetabolisme menurun Drug Interaction. menurunnya Lean body mass (10-15%). fenitoin. (a. naproksen. asam valproat. antipirin. menurunnya Body fat : menurunya lemak tubuh berpengaruh pada obatobat yang larut dalam lemak (tiopental. Ikatan Protein Plasma: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya plasma albumin (6-20%). metoprolol. labetalol. akan meningkat signifikan. warfarin).l. alcohol). (Vd) menurun → berakibat pada peningkatan kadar plasma obat. meningkatnya α-1-acidglycoprotein plasma. morfin) dimana bioavailabilitas obat-obat tsb. dan menyebabkan peningkatan t ½ obat-obat tersebut. Hal ini berpengaruh terhadap metabolisme obat-obat yang memiliki ratio ekstraksi tinggi (> 0. fenilbutazon. diazepam. dimana volume distribusi obat tsb. salisilat.Metabolisme lintas pertama: dipengaruhi oleh perubahan fungsi fisiologis yang antara lain menurunnya aliran darah hepar. berpengauh pada obat-obat yang larut dalam air (misalnya: simetidin. lidokain. menyebabkan peningkatan ikatan obat-protein → sehingga fraksi obat bebas menurun → efektivitas obat menurun. Berkurangnya ikatan protein → menyebabkan fraksi obat bebas meningkat → risiko ES meningkat.meningkat. Distribusi obat: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya total body water (10-15%). imipramin).2012 11 . berpengaruh terhadap volume distribusi (Vd) digoksin (menurun) sehingga kadar plasma meningkat → dibutuhkan pengurangan loading dose. propranolol. dimana volume distribusi obat tsb.

atau bahan kontras media → dapat terjadi gagal ginjal akut 3. Diabetes mellitus + diuretik. teofilin. benzodiazepin. Gangguan/insufisiensi ginjal kronik + NSAID. atau phenilpropanol amin (PPA) → peningkatan tekanan darah 6. Hipokalemia + digoksin → meningkatkan kejadian aritmia jantung Hipertensi + NSAID. prokainamid. misalnya: Drug Interaction.- Penurunan aliran darah hepar (35%). Klirens hepar obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat. Hipotensi postural + diuretik. simetidin. atau aminoglikosida. digoksin. aminoglikosida. Contoh-contoh interaksi obat pada usia lanjut dengan adanya penyakit: 1.l. atau kortikosteroid → meningkatkan hiperglikemia 4. sotalol. metformin. 5. kuinidin. anti depresan trisiklik (ADT). Ekskresi Ginjal : pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya massa ginjal (25-30%) menurunnya renal blood flow (1% per tahun setelah usia 40 th) menurunnya GFR (Glomerular Filtration Rate) (35%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat yang dieliminasi via ginjal yaitu: ACE-Inhibitor. labetalol. ranitidin. litium. barbiturat.2012 12 . furosemid. Ulkus peptik + Antikoagulan atau NSAID → meningkatkan terjadinya perdarahan lambung 2. atau α-bloker → dapat terjadi sinkop. propranolol. atau antidepresan trisiklik (ADT). fraktur Beberapa jenis obat yang merupakan komposisi/komponen obat flu pada obat-obat OTC dapat berinteraksi dan berisiko menimbulkan ESO pada usia lanjut. HCT. atenolol. menyebabkan menurunnya perfusi hepar (10-15%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat basa yang dimetabolisme oleh enzim hepar. a. terjatuh. Klirens ginjal obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat. calcium channel blocker.

Obat-obat yang dieliminasi via ginjal (e. metotreksat) perlu diperhatikan untuk penyesuaian dosis. simetidin. Pasien Pediatrik. konstipasi. pandangan (mata) kabur. mangan. metronidazol → sehingga toksisitas obat-obat ini akan meningkat. zat besi. belum sempurnanya fungsifungsi fisiologis tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dalam parameter farmakokinetik obat. siprofloksasin) sering dipreskripsi utk anak → dapat menghambat metabolisme obat-obat a. fenitoin. omeprazol. memiliki ES antikolinergik. Obat-obat inhibitor enzim (e. pada usia lanjut dapat meningkatkan tekanan darah. karbamazepin) → akan meningkatkan metabolisme obat-obat indeks. Drug Interaction. fenitoin. glaukoma. Metabolisme obat: interaksi paling sering terjadi dengan melibatkan enzim-enzim pemetabolisme hati. gangguan memori. Ekskresi ginjal: proses maturasi fungsi ginjal pada pediatrik berlangsung bertahap dan mencapai kematangan dalam waktu 1 sampai 2 tahun. pada usia lanjut dapat menyebabkan peningkatan retensi urin. teofilin. Adanya obat/zat lain seperti kalsium. misalnya pada tahap absorpsi. aminoglikosid. kortikosteroid. absorpsi menurun pada obat-obat parasetamol. Eliminasi obat-obat tersebut terhambat. rifampisin.2012 13 . penisilin. Glomerulus Filtration Rate (GFR) pada neonatus hanya 30 – 40% GFR orang dewasa. terutama sistem enzim CYP yang pada pediatrik masih belum mature (immature). sehingga kadar plasma dan efek obat akan menurun.g. Absorpsi obat: pengaruh masih terbatasnya motilitas usus dan lambatnya pengosongan lambung menyebabkan tercapainya kadar plasma obat berlangsung lebih lambat. - nasal dekongestan/α agonis (fenilpropanol amin.- antihistamin (difenhidramin). Interaksi obat dapat terjadi pada setiap tahap proses farmakokinetik.g. fenobarbital.l. kodein. akan menurukan laju kecepatan dan jumlah (rate & extent) absorpsi obat sefalosporin dan fluorokuinolon. Contoh. fenobarbital. Obat-obat induktor enzim (e. 2. senyawa Al. pseudo efedrin). fenilefrin. Pada neonatus dan bayi (infant). Data tentang pengaruh enzim hati pada pediatrik masih terbatas antara lain karena adanya issue etik dimana studi-studi yang melibatkan subyek anak sangat terbatas. eritomisin.g. mulut kering.

alkohol.dapat menyebabkan intoksikasi. 5. miastenia gravis yang memerlukan beberapa jenis obat. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) : Penyalahguna obat seringkali juga mengkonsumsi rokok. misalnya pasien psikiatri. Adanya perubahan efek obat yang relatif kecil akan bermakna klinik dan menimbulkan adverse drug reaction (ADR). Pasien HIV/AIDS: Pada pasien ini risiko gagal fungsi organ meningkat akibat berbagai infeksi oportunis. Contoh: Metotreksat + salisilat → sekresi tubular metotreksat dihambat menyebabkan toksisitas metotraksat meningkat. dementia-alzheimer. paru. Penggunaan obat pada pasien ini berisiko untuk terjadinya compliance/adherence (ketidak-patuhan). Oleh karena itu risiko terjadinya interaksi obat meningkat. selain itu karena penyakitnya indeks terapi obat menyempit. Drug Interaction. Pasien pasif (passive patiens) : Pasien pasif adalah pasien yang tidak memahami alasan pengobatan yang diberikan padanya. Pasien akan sering menerima obat-baru baru (yang masih minim informasi) dalam jumlah banyak sehingga akan meningkatkan risiko interaksi obat. jantung. 6. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) Terjadi perubahan fisiologi pada satu atau beberapa sistem organ tubuh akibat penyakit berat yang dideritanya. Pada prinsipnya. dan meningkatkan efek toksik. Digunakannya beberapa jenis obat menyebabkan interaksi obat meningkat. obat-obat psikotropik/narkotik dan OTC dalam jumlah besar. dengan konsekuensi adverse events juga meningkat. hepar. 4. ketidak-rasionalan dan interaksi antara pasien usia lanjut yang tanpa lain karena masalah-masalah pendampingan. misalnya pada pasien dengan penyakit ginjal. toksisitas. 3. serta menurunnya efikasi.2012 14 . dokter dan farmasis harus bertanggung jawab dalam menangani passive patient. meminimalkan dosis dan jumlah pengobatan untuk mengurangi risiko yang tidak dikehendaki.

Interaksi Obat dalam Saluran Cerna Interaksi obat yang terjadi pada saat absorpsi di saluran cerna berlangsung melalui beberapa mekanisme atau akibat beberapa hal antara lain: 1. maka jumlah total obat yg diabsorpsi (extent) tidak terlalu dipengaruhi Berikut adalah tabel contoh interaksi obat secara langsung: Drug Interaction. Interaksi Langsung Merupakan interaksi secara fisik atau kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum obat diabsorpsi. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna 5. Interaksi yang langsung terjadi sebelum obat diabsorpsi 2. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna 3. Adanya pengaruh makanan 1. Interaksi obat yang terjadi langsung akan menyebabkan penurunan laju/kecepatan dan jumlah (rate and extent) absorpsi obat Untuk obat yang diberikan single dose (misalnya. analgetik) dimana diharapkan kadar plasma obat yang tinggi harus cepat dicapai. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna 4. Adanya perubahan flora normal usus 6. Interaksi ini dapat dihindarkan atau sangat berkurang jika obat yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktu minimal 2 jam. maka jika kecepatan (rate) absorpsi menurun → jumlah (extent) obat yang diabsorpsi juga menurun sehingga kadar plasma yang adekuat tidak tercapai → terjadi kegagalan terapi Untuk obat yang diberikan secara kronik / regimen multiple dose (misalnya. antikoagulan) dimana kecepatan (rate) absorpsi tidak penting. Interaksi terjadi pada obat-obat yang diberikan per oral yang absorpsinya lewat membran mukosa.2012 15 . hipnotik.

omeprazol 3. Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan pH cairan saluran cerna. Mg. Absorpsi dipengaruhi akan oleh pKa obat. itrakonazol (basa lemah) Seruroksim asetil. ranitidin. siklosporin Penisilamin. NaHCO3 Antasida Antasida Vitamin C NaHCO3 EFEK INTERAKSI Disolusi (A) → kecepatan abs (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Kelarutan (A) ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Antasida. tiroksin. preparat besi larut → absorpsi obat indeks ↓ Kaolin. Fe2+ indeks yang diabsorpsi ↓ Kolestiramin Terbentuk kompleks dengan kolestiramin → absorpsi obat indeks ↓ Digoksin.2012 16 . Mg2+. misalnya simetidin. pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ proton pump inhibitor Obat-obat yg meningkatkan pH cairan saluran cerna pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ Note: H2 –blocker. tolbutamid Ketokonazol. glipizid. linkomisin Antasid mengandung Al. anti infeksi gololongan kuinolon (siprofloksasin) Digoksin. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi perubahan pH OBAT (A) Aspirin Eritromisin Tablet Besi Tablet Besi Tetrasiklin Glibenklamid. pH lambung → absorpsi obat (A) proton pump inhibitor Antasida. Beberapa Contoh Interaksi Obat secara Langsung OBAT INDEKS Tetrasiklin OBAT PRESIPITAN EFEK INTERAKSI kation multivalen Ca+2. Terbentuk kelat yang tidak Al3+ (dalam antasid). H2-blocker. absorpsinya ditentukan oleh jumlah obat yang tidak terion dan kelarutan dalam lemak. Ca2+ diabsorpsi → jumlah obat dalam susu. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna Drug Interaction. kelarutannya dalam lemak.Tabel 1. proton pump inhibitor misalnya. asam valproat. pH cairan saluran cerna dan formulasi obat. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna Obat melintasi membran mukosa secara difusi pasif. Sefrodoksim proksetil (butuh deesterifikasi pd suasana asam sebelum diabsorpsi) OBAT (B) Antasida. H2-blocker. Pemberian obat yang dapat mengubah pH cairan saluran cerna akan mempengaruhi absorpsi. pektin Obat indeks di adsorpsi → juml obat indeks yang diabsorpsi ↓ 2. Terbentuk komplek kelat sukar makanan. Tabel 2.

maka laju absorpsi makin cepat demikian juga jumlah obat yang diabsorpsi makin meningkat.2012 17 . Dari lambung. yang biasanya tidak mempengaruhi absorpsi obat di intestin. vitamin B12 (di ileum) Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus. Interaksi obat yang terkait dengan perubahan motilitas saliran cerna bergantung pada karakteristik disolusi. Tabel 3. Obat yang mempercepat/memperpendek waktu pengosongan lambung (misalnya. obat akan masuk ke intestin dan ‘transit’ di sana untuk waktu tertentu.Perubahan motilitas saluran cerna berakibat pada perubahan kecepatan/laju pengosongan lambung. antidepresan trisiklik) → akan memperlambat absorpsi obat lain Usus halus (intestin) adalah tempat absorpsi utama dari semua obat. antihistamin. Waktu transit intestinal adalah lama waktu yang dibutuhkan oleh obat/zat untuk berada (singgah) di intestin. antikolinergik. Interaksi demikian akan berpengaruh terhadap laju/kecepatan (rate) dan jumlah (extent) absorpsi obat. metoklopramid) → akan mempercepat absorpsi obat lain Obat yang memperlambat/memperpanjang waktu pengosongan lambung (misalnya. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan transit usus Drug Interaction. Absorpsi di intestin berlangsung jauh lebih cepat daripada absorpsi di lambung. semakin cepat obat sampai di intestin. kecuali untuk: Obat-obat yang sukar larut dalam saluran cerna: digoksin. kelarutan obat. analgetik narkotik. kortikosteroid Obat yang sukar diabsopsi: dikumarol Obat yang diabsorpsi secara aktif hanya di satu segmen intestine saja: missal Fe dan riboflavin (di segmen intestin bagian atas). yakni dapat meningkat atau menurun. dan kecepatan pelepasan obat dari bahan pembawanya.

diazepam. maka kadar plasma/bioavailitas obat-obat tersebut akan menurun. klorpromazin klorpromazin digoksin dikumarol parasetamol.2012 18 . antidepresan trisiklik Al(OH)3 Litium Antikolinergik Antidepresan trisiklik Metoklopramid OBAT (B) levodopa EFEK INTERAKSI Obat (A) memperpanjang waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem idem Obat (A) memperpanjang waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) idem Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → mempercepat absorpsi obat (B) Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) Obat (A) memperpendek waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem INH. contoh: jus buah grapefruit adalah inhibitor OATP. OCT oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. antara lain adalah: OATP (Organic Anionic Transporting Polypeptide): untuk anion organik OCT (Organic Cationic Transporter): untuk kation organik P-glikoprotein (P-gp) Protein Efflux transporter (terdapat di usus. Drug Interaction. prednison.OBAT (A) Antikolinergik. fexofenadin (= substrat OATP) jika diberikan bersama jus grapefruit. Siklosporin (inhibitor OATP) jika diberikan bersama atorvastatin (substrat OATP) → makan bioavailabilitas atorvastatin meningkat. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna Transporter di saluran cerna protein yang berperan dalam transpor aktif (up-take dan efflux) zat/obat dari saluran cerna melalui membran mukosa saluran cerna Protein Uptake transporter di saluran cerna. hati. obat-obat betabloker. dikumarol 4. ginjal. propranolol levodopa Metoklopramid Metoklopramid Mg(OH)2 digoksin digoksin. sel endotel) adalah: Adanya hambatan pada transporter OATP.

fenitoin. K) diberikan bersama antibiotika broad spectrum → kadar plasma vitamin K menurun → efektivitas terjadi perdarahan Efektivitas sulfasalazin menurun → karena tidak terjadi konversi obat tersebut menjadi komponen aktif akibat adanya perubahan flora usus (karena pemberian antibiotika broad spectrum) 6. vit. spironolakton ↓ bioavailabilitas neomisin. danazol. Contoh interaksi akibat perubahan flora usus: Koagulan oral (Vit. K menurun. rifampisin. kuinidin. konversi obat menjadi komponen aktif Perubahan flora usus (terjadi supresi) dapat terjadi misalnya akibat penggunaan antibiotika broad spectrum (tetrasiklin. mebendazol tetrasiklin hidralazin → sehingga bioavailabilitas obat-obat tersebut meningkat Makanan berlemak akan meningkatkan sekresi asam empedu: bioavailabilitas griseofulvin. menurunkan metabolisme lintas pertama: propranolol. menurunkan absorpsi obat: parasetamol.K. metoprolol. contoh: Ketokonazol. dan Interaksi Obat terkait proses Distribusi Obat Drug Interaction. kloramfenikol. hidrolisis glukuronid. amiodaron (= inhibitor P-gp) jika diberikan bersama digoksin (= substrat P-gp) → maka akan terjadi peningkatan absorpsi dan kadar plasma digoksin. 5. terjadi penurunan ekskresi empedu dan penurunan sekresi tubular proximal digoksin → terjadi gagal jantung. Adanya perubahan flora normal usus Flora normal usus berperan dalam: Sintesis vit.2012 19 . yaitu akan: meningkatkan absorpsi: HCT. nitrofurantoin. INH. aspirin. metabolisme obat. kanamisin (insoluble).Adanya penghambatan pada transporter P-glikoprotein (P-gp) oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. halofantrin. ampisilin). Adanya pengaruh makanan Adanya makanan yang diberikan bersama obat berpengaruh terhadap kinetik dari beberapa obat berikut.

Albumin: mengikat obat bersifat asam. Volume distribusi (Vd): adalah volume (hipotetik) dimana obat terlarut dan terdistribusi dalam tubuh. α1-acid glycoprotein (AGP): mengikat obat-obat bersifat basa (misal. Interaksi obat yang tejadi dalam proses distribusi berlangsung sewaktu terjadi transportasi obat dalam darah. Parameter yang berperan dalam proses distribusi dan transportasi obat dalam darah antara lain adalah : volume distribusi (Vd). otot. hati dan otak Distribusi ke jaringan yg perfusinya kurang baik.Distribusi obat adalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan / atau ke sel-sel jaringan. Distribusi obat berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh. obat netral dan zat endogen 2. permeabilitas kapiler. propranolol) dan hormon Obat yang terikat kuat protein plasma → memiliki Vd kecil Drug Interaction. tulang.2012 20 . aliran darah. Vd berguna untuk memperkirakan kadar plasma obat jika jumlah obat dalam tubuh diketahui. paruparu. Fraksi protein terpenting adalah albumin (5% dari plasma) yang akan berikatan dengan obat. misal: jantung. ginjal. kulit dan jaringan ikat. misal: jaringan lemak. dimana C = kadar obat dalam plasma dan D = jumlah/banyaknya obat dalam tubuh. Jenis protein penting yang dapat berikatan dengan obat adalah: 1. Besar volume distribusi dihitung dengan rumus: Vd = D/C. ada 2 fase yaitu : Distribusi obat ke dalam organ yang perfusinya sangat baik. Vd menunjukkan luasnya distribusi dan pengikatan dari obat  Jika obat diakumulasi di jaringan → maka obat yang beredar di plasma berkurang → Vd besar  Protein plasma Plasma darah mengandung 93% air dan 7% bahan-bahan terlarut terutama protein. Protein terdapat dalam plasma dan jaringan. derajat ikatan protein plasma. Vd berguna untuk memperkirakan dosis yang dibutuhkan untuk mencapai kadar plasma obat tertentu.

Adanya fraksi obat bebas dalam sirkulasi darah mempengaruhi kecepatan eliminasi. penisilin & derivatnya Asam-asam lemak mempunyai tempat ikatan yang khusus pada albumin Protein plama (pp) berfungsi untuk pengikatan dan transport obat dan zat-zat endogen. tolbutamid. sehingga menghasilkan efek farmakologi (baik berupa efikasi/efektifitas ataupun toksisitas) 2. fenilbutazon. Biotransformasi obat: ikatan obat-pp membatasi obat yang dibiotransformasi dengan lambat (misalnya. Obat yang terikat protein plasma (obat-pp) berada dalam keseimbangan dengan fraksi obat bebas (tidak terikat pp). Aktifitas farmakologi: hanya obat bebas yang dapat berdifusi melalui barrier membran menuju ke organ target dan berinteraksi dengan reseptor.protein plasma: Drug Interaction. fenilbutazon) 4. fenitoin. Tempat (site) protein albumin berikatan dengan obat dikenal ada beberapa. Konsekuensi dari adanya ikatan obat dengan protein plasma (obat-pp) berpengaruh terhadap hal-hal sebagai berikut: 1.3. asam2 kaboksilat (terutama NSAID). bilirubin Diazepam site: mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya. asam valproat. sulfonamid.2012 21 . Pengikatan obat oleh protein plasma mempengaruhi ‘nasib’ obat di dalam tubuh. Ekskresi ginjal: ikatan obat-pp membatasi kecepatan filtrasi melalui glomerulus. terutama testoteron dan estradiol. yaitu: Warfarin site: mengikat warfarin. Sex Steroid Binding Globulin (SSBG): proteinn yang khusus mengikat hormon sex. Distribusi obat: ikatan obat-pp yang kuat akan membantu distribusi obat untuk sampai ke organ target yang jauh dari tempat pemberian 3. warfarin. yakni mempengaruhi lama dan intensitas kerja obat tsb. fraksi obat bebas ini bersifat aktif secara farmakologis. Corticosteroid Binding Globulin (CBG): mengikat kortikosteroid 4. Faktor-faktor yang mempengaruhi ikatan obat.

Adanya variasi individu dalam pengikatan obat basa-protein plasma.PP 1. maka dapat terjadi kompetisi antara obat bersifat asam dan obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama Tergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein plasma. disebabkan oleh faktor genetik Pengaruh penyakit Adanya obat lain. maka akan meningkatkan kadar fraksi bebasnya hingga 2 – 3 kali lipat 3.- Umur: pada neonatus dan usia lanjut. sehingga dapat terjadi akumulasi metabolit yang akan berkompetisi dengan obat dalam berikatan dengan albumin. sehingga fraksi obat bebas meningkat dan efek farmakologi meningkat. maka suatu obat dapat ‘digusur’ (displaced) dari ikatannya dengan protein oleh obat lain sehingga kadar fraksi obat bebas yang tergusur meningkat dan efek farmakologinya juga meningkat. Dampak klinik akibat interaksi ini penting jika: obat yang ‘tergusur’ mempunyai ‘margin of safety’ sempit → sehingga peningkatan kadar fraksi obat bebas menyebabkan efek toksik meningkat Obat yang ‘tergusur’ mempunyai ikatan obat-pp cukup kuat (≥ 85%). Obat dengan ikatan protein kuat akan menggusur obat lain yang ikatan proteinnya lebih lemah. sehingga fraksi obat bebas akan meningkat dan efek farmakologinya meningkat. Penyakit ginjal (gagal ginjal akut. Interaksi Obat Karena jumlah protein plasma terbatas. dan terutama obat yang bersifat asam → sedikit saja obat ini dibebaskan. Adanya kelainan/penyakit yang diderita: Hipoalbuminemia: kondisi ini menyebabkan ikatan obat-albumin berkurang. berisiko terjadinya interaksi Kepentingan Klinik Ikatan Obat. ikatan protein umumnya tidak kuat sehingga lebih banyak fraksi obat bebas. kronik. Hal ini menyebabkan ikatan obat-pp berkurang. 2. dengan Vd kecil. Drug Interaction.2012 22 . nefrosis) → pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan uremia.

maka dosis obat pada pemberian single dose harus kecil Obat yang memiliki afinitas tinggi terhadap albumin dan memiliki Vd kecil maka dosis obat pada pemberian kronik harus disesuaikan Interaksi Obat pada tahap Metabolisme Drug Interaction. Hiperprotrombinemia Implikasi adanya ikatan obat-protein pada terapi obat Jika ikatan obat-albumin subnormal. Tabel 4. Bilirubin berkompetisi dengan obat untuk berikatan dengan albumin → menyebabkan ikatan obat-pp berkurang.2012 23 .- Sirosis hati: pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan hiperbilirubinemia. sehingga kadar fraksi obat bebas meningkat dengan konsekuensi efek farmakologi juga meningkat. Interaksi Obat terkait Ikatan Protein OBAT A (DISPLACED DRUG) Warfarin dan other highly albumin bound OBAT B (DISPLACING) Fenilbutazon. Oksifenbutazon Asam Mefenamat. klorpropamid Metotreksat (Mtx) idem Salisilat Sufonamid Pansitopenia (ES Mtx) Hipoglikemia EFEK INTERAKSI Perdarahan . Salisilat Sufafenazon Asam etakrinat Asam nalidiksat Klofibrat Tolbutamid.

Diagram Metabolisme Obat Konsekuensi proses metabolisme obat akan menghasilkan: Senyawa / metabolit inaktif Metabolit aktif Senyawa mirip dengan senyawa induk (parent drug) Senyawa yang lebih aktif dibandingkan parent drug Senyawa lain dengan efek baru Drug Interaction. reduksi dan hidrolisis. lingkungan. Fase ini mengubah obat menjadi metabolit polar yang inaktif. kurang aktif atau lebih aktif dari senyawa induknya Reaksi fase II: adalah reaksi konjugasi obat atau hasil metabolit obat dengan substrat endogen. mengubah obat menjadi metabolitnya yang inaktif. dan status penyakit. Reaksi biokimia yang terjadi pada metabolisme terdiri atas 2 fase reaksi yaitu: Reaksi fase I: meliputi oksidasi. Reaksi konjugasi menghasilkan senyawa yang jauh lebih polar dan akan jauh lebih mudah dieliminasi/ekskresikan. dan proses ini sangat penting dalam mengakhiri kerja obat. Proses metabolisme mengubah molekul obat menjadi lebih polar sehingga lebih mudah di ekskresikan oleh ginjal. menyebabkan pemberian obat dengan dosis yang sama akan menghasilkan respons yang bebeda pada tiap individu.Metabolisme obat adalah perubahan struktur kimia obat yg terjadi dlm tubuh dan dikatalisis oleh enzim.2012 24 . Adanya variabilitas yang besar pada metabolisme obat untuk setiap individu yang antara lain karena pengaruh faktor genetik.

2012 25 . CYP3A adalah isozim yang memetabolisme sebagian besar (± 60%) obat pada manusia. Kebanyakan NSAID. Obat-obat yang merupakan substrat CYP3A a. dan tidak mempunyai implikasi fungsional.l. Contoh. Aktivitas CYP dapat dirangsang (induksi) atau dihambat (inhibisi) oleh zat kimia (obat) tertentu. dan CYP2C19. selain di mikrosom hati juga ditemukan di intestinal dan ginjal. Obat-obat yang merupakan substrat CYP2C9 a. antara lain yang terpenting dalam proses metabolisme obat adalah: CYP3A. CYP2C9 . juga dinamakan ‘debrisokuin hidroksilase’. CYP1A2 . Ca-channel blocker (sebagian besar) Benzodiazepin (sebagian besar) HIV protease inhibitor (sebagian besar) Statin (HMG-Co-A reductase inhibitor) Non-sedating antihistamins (sebagian besar) Cisapride Steroid (estradiol) kodein beta blocker (banyak) Antidepresan trisiklik (banyak) Obat-obat yang merupakan substrat CYP2D6 a.- Metabolit yang toksik Proses metabolisme berlangsung di mikrosom hati dan sitosol.l. CYP2D6: adalah CYP yang pertama kali dikenal. CYP2D6. Penulisan (nomenklatur) sitokrom P450 berdasarkan genetik. CYP2D6 CYP = sitokrom P450 2 = genetic family D = genetic sub-family 6 = gen spesifik Sistem CYP terutama mempengaruhi (memetabolisme) substrat enzim mikrosomal tdi hati. Sietem enzim sitokrom P450 (CYP) mempunyai beberapa isoform/isozim. termasuk Cox-2 Drug Interaction.l. Proses oksidasi di mikrosom hati diperantarai olehsistem enzim sitokrom P450 (CYP).

Interaksi Obat terkait Hambatan Metabolisme Drug Interaction. flufoksamin (CYP1A2). (grape fruit juice) Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP lainnya adalah. omeprazol. simetidin.l.2012 26 .: Ketokonazol. Tabel 5. INH. hambatan terhadap enzim pemetabolisme obat dapat menyebabkan: efek terapetik menurun. Obat-obat yang dimetabolisme (merupakan substrat) CYP1A2: Interaksi obat dalam proses metabolisme terutama terjadi karena adanya: Hambatan proses metabolisme Induksi proses metabolisme Adanya perubahan aliran darah hati Gangguan dalam ekskresi bilier (empedu) dan siklus enterohepatik Hambatan proses metabolisme Tergantung jenis obatnya (substrat). simetidin. flukonazol.- Fenitoin S-warfarin (bentuk aktif warfarin) diazepam fenitoin omeprazol teofilin imipramin propranolol klozapin Obat-obat yang juga dimetabolisme (merupakan substrat) CYP2C19 a. itrakonazol. ketokenazol (CYP2C19). antibiotik fluorokuinolon (ofloxacin). klaritromisin.l. atau efek toksik senyawa yang tidak dimetabolisme meningkat Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP3A a. troleandromisin. eritromisin.: flukonazol (CYP2C9).

Astemizol. Fluoksetin.SUBSTRAT CYP3A Terfenadin. COX-2 inhibitor (celecoxib. rhabdomyelitis) ES Drowsiness EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → efek sedasi Betabloker. (torsades de pointes) → fatal klaritromisin. Antidepresan trisiklik INHIBITOR CYP3A EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → QT interval Ketokonazol. rofecoxib Fenitoin Warfarin INHIBITOR CYP2D6 Flukonazol Flukonazol Flukonazol EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES → terjadi perdarahan Induksi proses metabolisme Drug Interaction. grape fruit juice idem idem idem INHIBITOR CYP2D6 Kuinidin. Ritonavir idem idem bioavailabilitas substrat Konsentrasi substrat → ES (miopati. simetidin. Siklosporin Statin Benzodiazepin SUBSTRAT CYP2D6 Antipsikotik. Paroksetin Simetidin. memanjang → aritmia ventrikular itrakonazol. Sildenafil Kodein Konsentrasi substrat → hipotensi Kodein tidak dapat diubah menjadi bentuk metabolit aktif → efek ↓ SUBSTRAT CYP2D6 NSAID.2012 27 . Norastemizol. Haloperidol. eritromisin. Loratadin. Cisaprid Felodipin.

contohnya lidokain. betabloker lainnya). Gangguan ekskresi empedu / bilier Drug Interaction. maka efek induksi akan hilang secara bertahap.John Wort (Hypericum perforatum. Obat-obat yang merupakan induktor CYP450 antara lain adalah: rifampisin. Beberapa obat ada yang bersifat auto induktor. Jika obat-obat tsb. diberikan bersama obat-obat yang dapat meningkatkan alir darah hepar (contoh. herba antidepresan) Tabel 6. Jika pajanan induktor dihentikan. maka klirens obat indeks akan menurun. Perubahan aliran darah hepar berpengaruh pada obat-obat dengan ratio ekstraksi hepar tinggi. Rifampisin EFEK INTERAKSI Kadar estrogen ↓ → kegagalan terapi Kadar siklosporin ↓ → penolakan organ transplan (transplant rejection) hepatotoksisitas pada dosis kecil Metabolisme kortikosteroid terapi → gagal Perubahan aliran darah hepar. deksametazon. fenitoin etanol Asap rokok/hidrokarbon polisiklik aromatik St. Jika obat-obat ini (sebagai obat indeks) diberikan bersama obat-obat yang menurunkan aliran darah hepar (contoh.Zat penginduksi (induktor) dapat menginduksi enzim tanpa perlu menjadi substratnya. Karbamazepin. Interaksi Obat terkait Induksi Metabolisme SUSTRAT CYP Kontraseptik oral Siklosporin Parasetamol Kortikosteroid INDUKTOR CYP rifampisin Fenitoin. St. propranolol (obat indeks). maka klirens obat indeks akan meningkat. isoproterenol. John Wort Alkohol (kronik) Fenitoin.2012 28 . yang dapat merangsang metabolismenya sendiri sehingga timbul toleransi. nifedipin).

mengganggu EHC → dapat menyebabkan kegagalan kontrasepsi. Antibiotika spektrum luas menekan flora usus. setelah pemberian oral akan dikeluarkan dari tubuh bersama feses. Interaksi Obat pada Ginjal (tahap Ekskresi) Proses ekskresi obat dantabolitnya menunjukkan berakhirnya aktivitas serta keberadaan obat dalam tubuh. tergantung apakah obat mengalami absorpsi atau tidak. kulit. Molekul obat yang masuk ke dalam tubuh dikeluarkan kembali melalui berbagai mekanisme. yaitu melalui urin (ginjal). Al(OH)3 . ASI. probenecid). adalah unit fungsional dari ginjal yang menentukan eliminasi dan re-absorpsi dari zat/obat (terdapat sekitar 1 juta nefron untuk setiap ginjal). setelah proses metabolisme selanjutnya akan diekskresi/eliminasi dari tubuh bersama berbagai cairan tubuh melalui beberapa rute. parent drug nya di reabsorbsi akan mengganggu siklus enterohepatik (EHC). contohnya norit. saliva. Organ yang berperan dalam proses ekskresi melalui urin adalah ginjal. sulfaguanidin (SG).Diketahui ada 3 transporter yang berperan untuk sekresi bilier (biliary secretion) yaitu: P-glikoprotein (P-gp) untuk kation organik (misalnya kuinidin) yang dapat menurunkan biliary excretion digoksin P-gp untuk anion organik (misalnya. Ginjal berperan dalam homeostasis volume dan komposisi cairan extra selular melalui mekanisme filtrasi glomerulus.2012 29 . Obat yang tidak diabsorpsi. Sementara itu satu unit nefron terdiri dari: Drug Interaction. sekresi tubular dan re-absorpsi tubular. glukuronid atau glutation konjugat) Gangguan sirkulasi enterohepatik (EHC) Obat terkonjugasi yang dihidrolisis oleh flora usus. Molekul obat dieliminasi dari dalam tubuh melalui biotransformasi menjadi senyawa inaktif. dapat menurunkan biliary excretion rifampisin P-gp untuk konjugat (misalnya. Nefron. Sedangkan obat yang diabsorpsi akan masuk ke sirkulasi sistemik. atau organ genitalia.

Basa lemah (pKa 7. aferent & eferent arteriol → yang berfungsi untuk filtrasi glomerulus.2012 30 . sisa zat/obat yang terlarut akan dikumpulkan dalam collecting duct (kandung kemih) dan selanjutnya dieksresikan bersama urin. Interaksi obat dalam tahap ekskresi ginjal dapat terjadi oleh karena: 1.5) misalnya NaHCO3 akan meningkatkan pH urin. amfoterisin B. siklosporin. Contoh: pada intoksikasi fenobarbital/salisilat. 2. 3. Perubahan ini akan menghasilkan klirens ginjal yang berarti secara klinik hanya bila: Fraksi obat yg diekskresi utuh oleh ginjal cukup besar (> 30%) Obat berupa basa lemah dengan pKa 7. berfungsi untuk reabsorpsi pasif dan aktif Setelah keluar dari nefron. flusitosin) jika ada gangguan fungsi ginjal konsentrasinya akan meningkat dan menyebabkan toksisitas meningkat. berfungsi untuk sekresi aktif. digoksin. Distal convoluted tube. Obat-obat yang dieliminasi oleh ginjal (aminoglikosida. Obat yg menyebabkan kerusakan ginjal antara lain adalah aminoglikosida. Adanya gangguan/kerusakan fungsi ginjal akibat obat (due to drug-induced renal impairment).0 – 7.- Bagian kapiler (kapsul Bowman) dengan glomerulur. urin dibuat basa dengan NaHCO3 agar ekskresi fenobarbital/salisilat ditingkatkan sehingga intoksikasinya dapat berkurang.5 – 10) misalnya NH4Cl menurunkan pH urin → ionisasi metabolit amfetamin (pseudoefedrin) ditingkatkan → ekskresi pseudoefedrin meningkat Drug Interaction. - Bagian tubular terdiri dari • • Tubular convoluted proximal (loop Henle). Adanya perubahan pH urin.5 Contoh: Asam lemah (pKa 3 – 7. Adanya kompetisi pada tahap sekresi aktif tubuli ginjal (Competition for active renal tubular secretion). sehingga ionisasi obat seperti fenobarbital/ salisilat meningkat → ekskresi meningkat.5 – 10 atau asam lemah dengan pKa b 3.

diekskresi terutama via ginjal sehingga jika ekskresinya dihambat → kadar serum litium meningkat dan terjadi intoksikasi. Diuretik dengan trimetoprim (TMP)/kotrimoksazol: Pemberian secara bersamaan menghasilkan efek aditif. triamteren) dengan suplemen Kalium dan garam Kalium: Memberikan efek aditif Diuretik hemat K + suplemen K → menyebabkan hiperkalemia. Adanya perubahan aliran darah ginjal Aliran darah di ginjal terutama dipengaruhi oleh produksi prostaglandin di ginjal. Penisilin. Furosemid dengan Kloralhidrat (obat hipnotik-sedatif) Drug Interaction. Tabel 7. misalnya litium (obat psikiatrik untuk gejala ‘manic depression’). dan EKG abnormal Hindarkan pemberian suplemen K pada pasien yang sedang mendapat terapi diuretik hemat K kecuali jika pasien mengalami hipokalemia (kadar K rendah) 2. Diuretik hemat Kalium (spironolakton. 1.: nausea. beberapa NSAID lain Fenilbutazon Beberapa Contoh Interaksi obat dengan Diuretik.4. paraestesia (kesemutan). Dapson. amilorid.PRESIPITAN Probenesid EFEK INTERAKSI Kadar plasma obat indeks → kemungkinan tokisitas Kadar plasma Mtx → toksisitas Mtx Efek hipoglikemik dan lebih lama akibat ekskresi ginjal ↓ Salisilat. syok. Tiazid + TMP / koktimoksazol → terjadi penurunan kadar plasma Na (hiponatremia) dengan tanda-tanda a. dengan tanda-tanda antara lain terjadi kelemahan otot.l. bradikardi. anoreksia 3. Interaksi Obat terkait perubahan Ekskresi Ginjal OBAT INDEKS Sefalosporin. Jika sintesis prostaglandin dihambat (misal oleh pemberian NSAID) maka → akan menurunkan ekskresi beberapa obat. Indometasin.2012 31 . fatigue. Metotreksat (Mtx) Asetoheksamid Glibenklamid Tolbutamid O.

Adanya gangguan sintesis prostaglandin di ginjal oleh pemberian NSAID → menyebabkan penurunan diuresis dan aliran darah ginjal.- Drug Interaction. berikan interval waktu pemberian obat. 5. Absorpsi furosemid relatif cepat. 7. yaitu dengan memberikan jarak waktu pemberian 2 – 3 jam. bumetanid diberikan bersama Indometasin/ NSAID lain. hotflush. Penanganannya adalah dengan menghindari pemberian furosemid bersama makanan. Furosemid. harus diberikan 2-3 jam sebelum pemberian kolestiramin/ kolestipol. Furosemid dengan Kolestiramin/kolestipol Kolestiramin /kolestipol adalah resin penukar anion yang akan mengikat furosemid di usus sehingga absorpsi dan efek furosemid menurun. yang dapat diperparah pada kondisi hilangnya Na & K via urin (akibat diuresis) dan akan meningkatkan t ½ klofibrat (16 jam menjadi 36 jam). Furosemid diberikan bersama Klofibrat pada pasien nefrotik sindrom akan meningkatkan diuresis dan gejala muskular. Reaksi ini cepat terjadi (± 15 menit). gelisah. Diduga:  furosemid menggeser asam trikloroasetat (metabolit kloralhidrat) dari ikatan protein plasma dan akan menggeser hormon tiroksin  terjadi perubahan pH plasma sehingga terjadi peningkatan kadar tiroksin bebas - Furosemid injeksi (bukan per oral) diberikan bersama Kloralhidrat menyebabkan → berkeringat.2012 32 . 6. akan menurunkan bioavailabilitas dan efek furosemid . Hindarkan pemberian furosemid IV pada pasien setelah mendapatkan kloralhidrat 4. Furosemid diberikan bersama makanan. sehingga jika akan diberikan bersamaan. takikardi. Efek diuretik furosemid akan menurun dengan mekanisme sebagai berikut: Diuretik menyebabkan ekskresi Na. Jika penggunan bersama tidak bisa dihindarkan. Mekanisme interaksi ini belum jelas. Mekanisme: peningkatan diuresis terjadi akibat kompetisi dan pergeseran furosemid oleh klofibrat dari ikatan protein plasma.- Mekanisme belum diketahui secara pasti. Klofibrat menyebabkan gejala muskular.