Interaksi Obat

(Dra. Retno Gitawati, Apt., MS)

Pendahuluan.
Interaksi obat adalah keadaan dimana efek farmakologik (farmakodinamik dan/atau farmakokinetik) dari suatu obat mengalami perubahan akibat berinteraksi antar obat itu sendiri, ataupun dengan obat lain. Perubahan yang terjadi dapat berupa efek yang memang dikehendaki (Desirable Drug Interaction), misalnya terjadinya efek sinergistik (efek obat meningkat karena adanya obat/senyawa lainnya); ataupun efek yang tidak dikehendaki (Undesirable/Adverse Drug Interactions = ADIs), yang lazimnya menyebabkan efek samping obat dan/atau toksisitas akibat meningkatnya kadar obat di dalam plasma, atau menurunnya kadar obat dalam plasma sehingga hasil terapi menjadi tidak optimal. Obat yang dipengaruhi efeknya disebut “object drug” atau “index drug”, sedangkan obat lainnya yang mempengaruhi disebut “precipitant drug” Contoh index drugs antara lain: antikoagulan (warfarin, kumarin), digoksin, dilantin, obat-obat sitostatika, kontrasptik hormonal. Contoh precipitant drug antara lain: aspirin, fenilbutazon, sulfa Warfarin yang diberikan bersama (concomitant) dengan aspirin menyebabkan efek warfarin meningkat dan terjadi efek samping perdarahan hebat. Selain interaksi antar obat (drug-drug interaction), dapat juga terjadi interaksi antara obat dengan herbal/tanaman obat (drug-plant interactions), maupun antar obat dengan makanan/minuman (drug-food interactions) Contoh: Jika sedang minum obat-obat antidepresan golongan monoamine oxidase inhibitors/MAOI (penghambat monoamin oksidase) tidak boleh makan makanan yang mengandung tiramin (misalnya keju), karena dapat terjadi krisis hipertensi. Jika sedang minum obat antihiperlipidemia golongan statin tidak boleh bersamaan dengan minuman grape fruit juice, karena efek samping statin akan meningkat (terjadi rabdomyelitis).

Drug Interaction- 2012

1

Pada keadaan tertentu, interaksi dapat terjadi tanpa melibatkan efek apapun dari suatu obat. Misalnya, adanya suatu obat dalam darah dapat mempengaruhi beberapa jenis tertentu analisis laboratorium (analytical interference). Misalnya, vitamin C dosis tinggi mempengaruhi analisis laboratorium untuk glukosa darah, hemoglobin, dan nitrit dalam urin. Interaksi tersebut di atas dapat terjadi karena pengguna-salahan (misuse) akibat ketidaktahuan akan adanya zat aktif tertentu dalam suatu senyawa/tanaman/makanan yang berinteraksi dengan obat yang diminum. Oleh karena itu, adalah sangat penting memahami kemungkinan terjadinya interaksi dalam penggunaan obat guna menghindari timbulnya efek samping yang merugikan serta guna tercapainya hasil terapi yang optimal.

Implikasi klinis interaksi obat.
A. Interaksi obat yang tidak dikehendaki Interaksi obat sering dianggap sebagai sumber terjadinya efek samping obat (adverse drug reactions), yakni jika metabolisme suatu obat terganggu akibat adanya obat lain dan menyebabkan peningkatan kadar plasma obat indeks sehingga terjadi toksisitas. Sebaliknya, interaksi antar obat juga dapat menurunkan kadar plsama obat indeks sehingga efikasi obat tersebut menurun dan efek terapi tidak tercapai. Interaksi obat demikian tergolong sebagai interaksi obat ”yang tidak dikehendaki” atau Adverse Drug Interactions (ADIs). Meskipun demikian, beberapa interaksi obat adakalanya tidak selalu harus dihindari karena tidak selamanya serius untuk mencederai pasien. Banyak faktor berperan dalam terjadinya interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) yang bermakna secara klinik, antara lain faktor usia, faktor penyakit, genetik, dan penggunaan obat-obat preskripsi bersama-sama beberapa obatobat OTC sekaligus. 1. Usia lanjut lebih rentan mengalami interaksi obat. Pada penderita diabetes melitus usia lanjut yang disertai menurunnya fungsi ginjal, pemberian penghambat ACE (misal: kaptopril) bersama diuretik hemat kalium (misal:

Drug Interaction- 2012

2

spironolakton, amilorid, triamteren) menyebabkan terjadinya hiperkalemia yang mengancam kehidupan. 2. Beberapa penyakit seperti  penyakit hati kronik dan kongesti hati menyebabkan penghambatan metabolisme obat-obat tertentu yang dimetabolisme di hati. Pemberian obat yang dimetabolisme di hati bersama dengan obat-obat yang merupakan penghambat enzim pemetabolis hati (misalnya simetidin) pada penderita kelainan fungsi hati menyebabkan metabolisme obat terhambat sehingga toksisitasnya dapat meningkat.  Pada penderita disfungsi ginjal, ekskresi aminoglikosida menurun sehingga kadar obat ini dalam plasma meningkat. Pemberian relaksans otot bersama aminoglikosida pada keadaan ini akan berinteraksi dan dapat menyebabkan efek relaksans otot meningkat, kelemahan otot meningkat, dan terjadi depresi pernapasan. 3. Faktor genetik a.l. polimorfisme adalah salah satu faktor genetik yang berperan dalam interaksi obat. Pemberian fenitoin bersama INH pada kelompok polimorfisme asetilator lambat dapat menyebabkan toksisitas fenitoin meningkat. 4. Obat-obat OTC seperti antasida, NSAID dan rokok yang banyak digunakan secara luas dapat berinteraksi dengan banyak sekali obat-obat lain. 5. Bentuk sediaan obat tertentu, misalnya tablet lepas–lambat (sustained release tablet) akan berada lebih lama di dalam saluran cerna sehingga memperbesar kemungkinan terjadinya interaksi jika diberikan bersamaan dengan obat lain yang berpotensi berinteraksi. 6. Cara pemberian obat dapat mempengaruhi efektifitas obat tertentu jika diberikan bersama makanan/minuman. Misalnya, tetrasiklin akan menurun efektivitasnya jika diberikan bersama susu. Obat-obat hipnotik/sedatif akan meningkat efeknya jika diminum bersama alkohol. Obat-obat penghambat MAO jika diminum/diberikan bersama kopi, coklat, keju menyebabkan hipertensi berat. 7. Urutan minum obat harus diperhatikan jika menggunakan lebih dari 1 jenis obat yang kemungkinan berinteraksi. Pemebian masing-masing obat harus diberi interval/jarak waktu 1 – 2 jam. Contoh, pemberian tetrasiklin dengan

Drug Interaction- 2012

3

obat indeks dan presipitant lazim digunakan dalam praktek klinik secara bersamaan dalam kombinasi. Demikian pula. misalnya terjadi perdarahan berat karena antikoagulan diberikan bersama dengan antiplatelet.antasida. 2 jam kemudian baru tetrasiklin diberikan. Beri antasida terlebih dahulu. B. Oleh karena memiliki implikasi klinis. tidak boleh bersamaan. beberapa obat tertentu (misal antibiotika. Selain itu. mula kerja (onset of action) obat cepat. Semakin banyak jumlah jenis obat yang diberikan. Penambahan obat lain dalam bentuk kombinasi (tetap ataupun tidak tetap) kadang-kadang disebut pharmacoenhancement. misalnya obat-obat psikotropik untuk gangguan psikiatrik.2012 4 . obat indeks memiliki batas keamanan sempit (narrow margin of safety). maka dalam penggunaan bersama obat-obat lain harus benar-benar diperhatikan kemungkinan terjadinya interaksi yang merugikan. 3. penambahan obat lain diharapkan dapat mengantisipasi atau mengantagonis efek obat (index drug) yang berlebihan. digitalis 2. statin) dapat terhambat absorpsinya jika diberikan secara bersamaan dengan kaolin/pektin (anti diare). 4. juga sengaja dilakukan untuk Drug Interaction. terjadi dalam waktu 24 jam. dampak ADIs bersifat serius atau berpotensi fatal dan mengancam kehidupan. antikonvulsan (fenitoin). Interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) mempunyai implikasi klinis jika: 1. Interaksi obat yang dikehendaki Adakalanya penambahan obat lain (presipitan) justru diperlukan untuk meningkatkan atau mempertahankan/memelihara (maintenance) kadar plasma obat-obat tertentu sehingga diperoleh efek terapetik yang diharapkan. 8. Kemungkinan banyaknya interaksi dijelaskan dengan rumus berikut: Jumlah interaksi = ½ n (n – 1) n = jumlah jenis obat. contoh antikoagulan (warfarin). semakin besar kemungkinan terjadi interaksi. . Polifarmasi (penggunaan lebih dari satu jenis obat sekaligus/bersamaan) memperbesar risiko terjadinya interaksi obat.

meningkatkan kepatuhan.mencegah perkembangan resistensi. Penambahan atau pemberian beberapa obat dalam kombinasi untuk mengurangi dosis obat yang dibutuhkan atau mengurangi efek samping obat indeks. dan menurunkan biaya terapi karena mengurangi regimen dosis obat yang harus diberikan. penghambat protease lopinavir jika diberikan tunggal menunjukkan bioavailabilitas rendah sehingga tidak dapat mencapai kadar plasma yang memadai sebagai antivirus. kombinasi levodopa dan karbidopa untuk penyakit Parkinson mengurangi efek samping dari levodopa. Misalnya. pemberian antikolinergik untuk mengatasi efek samping Drug Interaction. diperlukan kombinasi obat-obat penghambat protease untuk terapi HIV dengan tujuan mengubah profil farmakokinetik obat-obat tersebut. sehingga kepatuhan pasien dapat ditingkatkan. Dalam regimen pengobatan HIV. Misalnya. akan meningkatkan efktivitas obat anti malaria tersebut dan mengurangi relaps. Dengan mengombinasikan lopinavir dengan ritonavir dosis rendah. Kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat untuk mencegah perkembangnya resistensi. maka bioavailabilitas lopinavir akan meningkat dan obat mampu menunjukkan efikasi sebagai antiviral. Berikut adalah contoh-contoh interaksi antar obat yang diharapkan menghasilkan efek yang dikehendaki: Kombinasi anti-aritmia yang memiliki waktu paruh singkat (misalnya prokainamid). Pemberian obat presipitan sebagai antagonis atau antidotum untuk mengkonter efek samping obat indeks adalah contoh lain dari interaksi antar obat yang dikehendaki. Misalnya. dengan simetidin dapat mengubah parameter farmakokinetik prokainamid. kombinasi beberapa obat antihipertensi mengurangi dosis obat yang harus diberikan sehingga efek samping berkurang. Dengan demikian frekuensi pemberian dosis prokainamid sebagai anti aritmia dapat dikurangi dari setiap 4-6 jam menjadi setiap 8 jam/hari. Kombinasi obat-obat anti malaria dengan mula kerja cepat tetapi waktu paruhnya singkat (misal. artemisinin) dengan obat anti malaria lain yang memiliki waktu paruh lebih panjang (misalnya lumefantrin). Simetidin akan memperpanjang waktu paruh prokainamid dan memperlambat eliminasinya. Ritonavir dosis rendah tidak memiliki efek antiviral namun cukup adekuat untuk menghambat metabolisme lopinavir di usus dan hati.2012 5 . Kombinasi obat-obat anti tuberkulosis diharapkan akan memperlambat terjadinya resistensi.

Secara farmakologik. pemberian nalokson untuk mengatasi overdosis opium. vankomisin) Glikosida jantung: digoksin Imunosupresan: sikloserin Kontraseptik hormonal Obat-obat SSP: gol.2012 6 . litium Sitostatika: 5-fluorourasil. Adanya peningkatan sedikit saja dosis/kadar obat tersebut → dapat menimbulkan peningkatan efek toksik yang signifikan.ekstrapiramidal dari obat-obat anti emetik dan anti psikotik. Obat-obat dimana adanya perubahan sedikit saja pada dosis obat → akan berakibat terjadinya perubahan besar pada efek klinik obat tsb. makan efikasi kliniknya akan menurun cukup signifikan. b. klorpropamid Antibiotika: aminoglikosida (gentamisin. Ciri-ciri obat indeks sbb. dikumarol Antikonvulsan: fenitoin Antiaritmia: lidokain. prokainamid Antidiabetik oral: tolbutamid.: a. Contoh obat indeks: Antikoagulan: warfarin. Obat Indeks dan Obat Presipitan Obat Indeks (index drugs) adalah obat yang diubah atau dipengaruhi efek farmakologiknya oleh obat/bahan lain. obat-obat ini mempunyai kurva dosis respons tajam dimana jika kadar obat berkurang sedikit saja. pemberian adrenalin untuk mengatasi syok anafilaktik obat dsb. benzodiazepin. pemberian atropin untuk intoksikasi antikolinesterase. metotreksat Teofilin Drug Interaction. Obat2 yang memiliki low margin of safety / low toxic-therapeutic ratio.

Obat-obat yang mempunyai ikatan protein (albumin) kuat . Ciri-ciri obat presipitan sbb. fenobarbital c. fenilbutazon. Contoh: probenesid. karmamazepin. Obat-obat dengan kemampuan menghambat (inhibitor) atau merangsang (inducer) enzim-enzim pemetabolisme di hati. metabolisme. 2) interaksi secara farmakokinetik dan 3) interaksi secara farmakodinamik. kloramfenikol. sehingga kadar plasma obat yang ‘tergusur’ akan meningkat. Mekanisme Interaksi Obat Mekanisme interaksi obat dapat melalui beberapa cara. Contoh obat presipitan dengan ciri ini adalah: aspirin. dan ekskresi ginjal. allopurinol enzyme inducer → mempercepat eliminasi (metabolisme) obat indeks → kadar plasma obat indeks ↓ → efikasi ↓ contoh: rifampisin.: a.Obat Presipitan (precipitant drugs) adalah obat lain yang mempengaruhi/ mengubah efek obat indeks. yang selanjutnya menyebabkan obat menjadi tidak aktif. Sering terjadi pada pada obat-obat yang dicampur dalam cairan secara bersamaan. Interaksi farmasetik: Interaksi farmasetik atau disebut juga inkompatibilitas farmasetik bersifat langsung dan dapat secara fisika atau kimiawi. Obat-obat ini akan menggusur (displaced) obat lain (obat indeks) yang ikatan proteinnya lebih lemah. tidak terdeteksi (invisible). misal dlm infus atau injeksi Drug Interaction. terutama pada proses distribusi (ikatan protein). enzyme inhibitor → menghambat metabolisme obat indeks → kadar obat indeks → toksisitas contoh: fenilbutazon. sulfa b. perubahan warna. simetidin. fenitoin. Obat-obat yang dapat mempengaruhi /mengubah fungsi ginjal sehingga eliminasi obat-obat lain (obat indeks) akan dimodifikasi. 1. yakni 1) interaksi secara farmasetik (inkompatibilitas). diuretika Ciri-ciri obat presipitan seperti dijelaskan di atas adalah yang terkait dengan interaksi secara farmakokinetik. misalnya terjadinya presipitasi.2012 7 .

Interaksi obat secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak berlaku) untuk obat lainnya meskipun masih dalam satu kelas terapi. distribusi. terjadi saat pencampuran Contoh: a). antibiotika → adsorpsi bahan berkhasiat obat Kaolin. interaksi farmakokinetik oleh simetidin (H2-bloker) tidak b) Terbentuk garam komplek yang tidak larut Drug Interaction. terjadi presipitasi. Contohnya. Interaksi farmakokinetik: Interaksi dalam proses farmakokinetik. Contoh: a) Terbentuk zat yang lebih toksik Acetosal + quinine → quinotoxin Hg2Cl2 (Calomel) + KI → Hg2I2 Tetrasiklin + garam kalsium (fosfat. dan dapat meningkatkan ataupun menurunkan kadar plasma obat.7H2O + Na2CO3.2012 8 . karbonat) → terbentuk senyawa chelate yang tidak larut → tidak dapat diabsorpsi → tetrasiklin tidak aktif 2. metabolisme dan ekskresi (ADME) yang terjadi di saluran cerna. bolus alba → menyerap obat lain Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol b). atau terbentuk zat baru dg khasiat berbeda dari bahan asal semula.H2O Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol Norit + papaverin. obat berubah menjadi basah (higroskopis): K/Na bromida Pembebasan air kristal: Mg2SO4. Terjadi adsorpsi obat berkhasiat: Interaksi farmasetik secara kimiawi yaitu jika terjadi reaksi kimia jika 2 atau lebih obat dicampur. disebabkan karena adanya perbedaan sifat fisikokimia.Contoh: interaksi karbenisilin dengan gentamisin terjadi inaktivasi. yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda. hati. sangat bergantung pada sifat2 fisik dan bentuk sediaan obat. Interaksi farmasetik secara fisika. yaitu absorpsi. amfoterisin B dengan larutan NaCl fisiologik. fenitoin dengan larutan dextrosa 5% terjadi presipitasi. ginjal.

karena klasifikasi obat adalah berdasarkan efek farmakodinamiknya. Selain itu. amilorid) bersama dengan penghambat ACE (kaptopril) menyebabkan hiperkalemia. aztemizole (antihistamin non-sedatif) tidak dimiliki oleh antihistamin non-sedatif lainnya. d-tubokurarin) menyebabkan paralisis berkepanjangan. 3. Pemberian furosemid bersama relaksan otot (misal. dan bradikardi berat. Drug Interaction. Kombinasi antihipertensi dengan obat-obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang menyebabkan retensi garam dan air. β-bloker dengan verapamil menimbulkan gagal jantung. potensiasi. Interaksi farmakodinamik umumnya dapat diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi (class effect). metoclopramid) dengan levodopa pada pasien parkinson. Penggunaan diuretik kuat (misal furosemid) yang menyebabkan perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit seperti hipokalemia. kombinasi obat-obat trombolitik. Contoh interaksi obat pada reseptor yang bersifat antagonistik misalnya: interaksi antara β-bloker dengan agonis-β2 pada penderita asma. umumnya kejadian interaksi farmakodinamik dapat diramalkan sehingga dapat dihindari sebelumnya jika diketahui mekanisme kerja obat. Beberapa contoh interaksi obat secara fisiologik serta dampaknya antara lain sebagai berikut: interaksi antara aminoglikosida dengan furosemid akan meningkatkan risiko ototoksik dan nefrotoksik dari aminoglikosida. blok AV. penggunaan diuretik hemat kalium (spironolakton. interaksi farmakokinetik oleh terfenadin. Sebaliknya. dapat menurunkan efek antihipertensi. tanpa ada perubahan kadar plasma ataupun profil farmakokinetik lainnya. terutama pada penggunaan jangka lama.dimiliki oleh H2-bloker lainnya. benzodiazepin dengan etanol meningkatkan depresi susunan saraf pusat (SSP). sinergistik. dapat meningkatkan toksisitas digitalis jika diberikan bersama-sama.2012 9 . antikoagulan dan anti platelet menyebabkan perdarahan. atau antagonistik. Interaksi farmakodinamik: Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor. tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek yang aditif. interaksi antara penghambat reseptor dopamin (haloperidol.

Drug Interaction. Pasien HIV/AIDS 5. Pada usia lanjut. Usia Lanjut: Pada proses penuaan (degeneratif) yang normal atau normal aging. zat besi dan kalsium. Selain itu. Pasien pasif (passive patiens) 6. Pasien geriatrik (usia lanjut > 65 th) 2.Pasien Berisiko Kelompok pasien yang berisiko tinggi untuk mengalami interaksi obat adalah sebagai berikut: 1. itrakonazol dan preparat besi. Pasien pediatrik (neonatus dan infant) 3. hal ini menyebabkan penurunan disolusi obat-obat a. Hal ini berakibat pada menurunnya absorpsi beberapa obat. Beberapa perubahan parameter farmakokinetik akibat perubahan fungsi fisiologis pada usia lanjut adalah sebagai berikut: Absorpsi Oral: perubahan fungsi fisiologis di saluan cerna pada usia lanjut antara lain menurunnya sekresi asam lambung. dan akan mempermudah terjadinya reaksi efek samping obat (adverse drug reaction) ataupun peningkatan toksisitas. yang berakibat terjadinya perubahan respons tubuh terhadap obat-obat yang diberikan. area absorpsi usus mengalami penurunan (20-30%). ketokonazol.2012 10 . B12). sehingga pH lambung meningkat (lebih basa). demikian juga aliran darah (40%) dan motilitas saluran cerna.l. Hal ini parameter farmakokinetik dan farmakodinamik obat. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) 4. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) 1. terjadi penurunan fungsi-fungsi fisiologi tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dan dalam penurunan homeostatis. serta transport aktif. antara lain vitamin (B1. yang berpengaruh pada absorpsinya. adanya berbagai penyakit yang diderita sekaligus (multiple diseases) pada kelompok usia lanjut menyebabkan penggunaan berbagai macam obat sekaligus (polifarmasi) yang akan memperbesar risiko terjadinya interaksi obat.

klobazepam. berpengaruh pada obat-obat basa yg terikat kuat dg protein tsb. Berkurangnya ikatan protein → menyebabkan fraksi obat bebas meningkat → risiko ES meningkat. calcium channel blocker. Ikatan Protein Plasma: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya plasma albumin (6-20%). menurunnya Lean body mass (10-15%). fenilbutazon. akan meningkat signifikan. metoprolol. Distribusi obat: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya total body water (10-15%).2012 11 .l. fenitoin. labetalol. salisilat. berpengauh pada obat-obat yang larut dalam air (misalnya: simetidin. naproksen. imipramin). lidokain. asam valproat.7) (misalnya. klordiazepoksid). Metabolisme Hepar: perubahan metabolisme obat pada usia lanjut disebabkan oleh adanya perubahan fisiologis yaitu: Perubahan enzim pemetabolisme (dari segi jumlah dan aktivitasnya) Penurunan massa hepar → sehingga jumlah obat yang dimetabolisme menurun Drug Interaction.l. (Vd) menurun → berakibat pada peningkatan kadar plasma obat. diazepam. dan menyebabkan peningkatan t ½ obat-obat tersebut. (a. dimana volume distribusi obat tsb. meningkatnya α-1-acidglycoprotein plasma. propranolol.Metabolisme lintas pertama: dipengaruhi oleh perubahan fungsi fisiologis yang antara lain menurunnya aliran darah hepar. berpengaruh pada obat-obat asam yang terikat kuat dengan albumin (a. dimana volume distribusi obat tsb. warfarin). menyebabkan peningkatan ikatan obat-protein → sehingga fraksi obat bebas menurun → efektivitas obat menurun. propranolol. berpengaruh terhadap volume distribusi (Vd) digoksin (menurun) sehingga kadar plasma meningkat → dibutuhkan pengurangan loading dose. menurunnya Body fat : menurunya lemak tubuh berpengaruh pada obatobat yang larut dalam lemak (tiopental. morfin) dimana bioavailabilitas obat-obat tsb. alcohol). Hal ini berpengaruh terhadap metabolisme obat-obat yang memiliki ratio ekstraksi tinggi (> 0. antipirin.meningkat.

atau bahan kontras media → dapat terjadi gagal ginjal akut 3. Gangguan/insufisiensi ginjal kronik + NSAID. aminoglikosida. anti depresan trisiklik (ADT). Klirens hepar obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat.2012 12 . litium. menyebabkan menurunnya perfusi hepar (10-15%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat basa yang dimetabolisme oleh enzim hepar. sotalol. teofilin.l. metformin. Contoh-contoh interaksi obat pada usia lanjut dengan adanya penyakit: 1. a. atau α-bloker → dapat terjadi sinkop.- Penurunan aliran darah hepar (35%). atau kortikosteroid → meningkatkan hiperglikemia 4. propranolol. simetidin. prokainamid. calcium channel blocker. benzodiazepin. Diabetes mellitus + diuretik. atau antidepresan trisiklik (ADT). barbiturat. HCT. misalnya: Drug Interaction. terjatuh. digoksin. ranitidin. atau phenilpropanol amin (PPA) → peningkatan tekanan darah 6. kuinidin. atenolol. Hipotensi postural + diuretik. labetalol. fraktur Beberapa jenis obat yang merupakan komposisi/komponen obat flu pada obat-obat OTC dapat berinteraksi dan berisiko menimbulkan ESO pada usia lanjut. 5. furosemid. Ekskresi Ginjal : pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya massa ginjal (25-30%) menurunnya renal blood flow (1% per tahun setelah usia 40 th) menurunnya GFR (Glomerular Filtration Rate) (35%) Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat yang dieliminasi via ginjal yaitu: ACE-Inhibitor. atau aminoglikosida. Hipokalemia + digoksin → meningkatkan kejadian aritmia jantung Hipertensi + NSAID. Klirens ginjal obat-obat ini menurun sehingga → t ½ obat meningkat. Ulkus peptik + Antikoagulan atau NSAID → meningkatkan terjadinya perdarahan lambung 2.

Eliminasi obat-obat tersebut terhambat. - nasal dekongestan/α agonis (fenilpropanol amin.g. fenilefrin. sehingga kadar plasma dan efek obat akan menurun. konstipasi. fenitoin.g. misalnya pada tahap absorpsi. eritomisin. metronidazol → sehingga toksisitas obat-obat ini akan meningkat. absorpsi menurun pada obat-obat parasetamol. pseudo efedrin). pada usia lanjut dapat menyebabkan peningkatan retensi urin. Interaksi obat dapat terjadi pada setiap tahap proses farmakokinetik. aminoglikosid. mangan. 2. Absorpsi obat: pengaruh masih terbatasnya motilitas usus dan lambatnya pengosongan lambung menyebabkan tercapainya kadar plasma obat berlangsung lebih lambat.2012 13 . teofilin. fenobarbital. Pasien Pediatrik. pada usia lanjut dapat meningkatkan tekanan darah. Adanya obat/zat lain seperti kalsium. belum sempurnanya fungsifungsi fisiologis tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dalam parameter farmakokinetik obat. metotreksat) perlu diperhatikan untuk penyesuaian dosis. kortikosteroid.- antihistamin (difenhidramin). glaukoma. omeprazol. Obat-obat induktor enzim (e. simetidin. Glomerulus Filtration Rate (GFR) pada neonatus hanya 30 – 40% GFR orang dewasa.g. penisilin. Ekskresi ginjal: proses maturasi fungsi ginjal pada pediatrik berlangsung bertahap dan mencapai kematangan dalam waktu 1 sampai 2 tahun. Contoh. gangguan memori. Data tentang pengaruh enzim hati pada pediatrik masih terbatas antara lain karena adanya issue etik dimana studi-studi yang melibatkan subyek anak sangat terbatas. kodein. fenobarbital.l. Pada neonatus dan bayi (infant). rifampisin. senyawa Al. memiliki ES antikolinergik. mulut kering. Metabolisme obat: interaksi paling sering terjadi dengan melibatkan enzim-enzim pemetabolisme hati. siprofloksasin) sering dipreskripsi utk anak → dapat menghambat metabolisme obat-obat a. fenitoin. akan menurukan laju kecepatan dan jumlah (rate & extent) absorpsi obat sefalosporin dan fluorokuinolon. terutama sistem enzim CYP yang pada pediatrik masih belum mature (immature). Drug Interaction. Obat-obat inhibitor enzim (e. pandangan (mata) kabur. zat besi. Obat-obat yang dieliminasi via ginjal (e. karbamazepin) → akan meningkatkan metabolisme obat-obat indeks.

Oleh karena itu risiko terjadinya interaksi obat meningkat. dengan konsekuensi adverse events juga meningkat. misalnya pasien psikiatri. 5. jantung. misalnya pada pasien dengan penyakit ginjal. hepar. obat-obat psikotropik/narkotik dan OTC dalam jumlah besar. 3. dokter dan farmasis harus bertanggung jawab dalam menangani passive patient. dan meningkatkan efek toksik. 6. selain itu karena penyakitnya indeks terapi obat menyempit. Drug Interaction. miastenia gravis yang memerlukan beberapa jenis obat. Penggunaan obat pada pasien ini berisiko untuk terjadinya compliance/adherence (ketidak-patuhan). paru. Digunakannya beberapa jenis obat menyebabkan interaksi obat meningkat. alkohol. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) : Penyalahguna obat seringkali juga mengkonsumsi rokok. meminimalkan dosis dan jumlah pengobatan untuk mengurangi risiko yang tidak dikehendaki. ketidak-rasionalan dan interaksi antara pasien usia lanjut yang tanpa lain karena masalah-masalah pendampingan. serta menurunnya efikasi. dementia-alzheimer.2012 14 . Contoh: Metotreksat + salisilat → sekresi tubular metotreksat dihambat menyebabkan toksisitas metotraksat meningkat. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) Terjadi perubahan fisiologi pada satu atau beberapa sistem organ tubuh akibat penyakit berat yang dideritanya. Pasien HIV/AIDS: Pada pasien ini risiko gagal fungsi organ meningkat akibat berbagai infeksi oportunis. Pasien pasif (passive patiens) : Pasien pasif adalah pasien yang tidak memahami alasan pengobatan yang diberikan padanya. Adanya perubahan efek obat yang relatif kecil akan bermakna klinik dan menimbulkan adverse drug reaction (ADR). 4. Pada prinsipnya.dapat menyebabkan intoksikasi. Pasien akan sering menerima obat-baru baru (yang masih minim informasi) dalam jumlah banyak sehingga akan meningkatkan risiko interaksi obat. toksisitas.

analgetik) dimana diharapkan kadar plasma obat yang tinggi harus cepat dicapai. maka jika kecepatan (rate) absorpsi menurun → jumlah (extent) obat yang diabsorpsi juga menurun sehingga kadar plasma yang adekuat tidak tercapai → terjadi kegagalan terapi Untuk obat yang diberikan secara kronik / regimen multiple dose (misalnya. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna 3. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna 5. Interaksi Langsung Merupakan interaksi secara fisik atau kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum obat diabsorpsi.2012 15 . Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna 4. Interaksi ini dapat dihindarkan atau sangat berkurang jika obat yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktu minimal 2 jam. maka jumlah total obat yg diabsorpsi (extent) tidak terlalu dipengaruhi Berikut adalah tabel contoh interaksi obat secara langsung: Drug Interaction. Adanya perubahan flora normal usus 6. hipnotik. Interaksi yang langsung terjadi sebelum obat diabsorpsi 2. Interaksi terjadi pada obat-obat yang diberikan per oral yang absorpsinya lewat membran mukosa. antikoagulan) dimana kecepatan (rate) absorpsi tidak penting. Interaksi obat yang terjadi langsung akan menyebabkan penurunan laju/kecepatan dan jumlah (rate and extent) absorpsi obat Untuk obat yang diberikan single dose (misalnya. Adanya pengaruh makanan 1.Interaksi Obat dalam Saluran Cerna Interaksi obat yang terjadi pada saat absorpsi di saluran cerna berlangsung melalui beberapa mekanisme atau akibat beberapa hal antara lain: 1.

Fe2+ indeks yang diabsorpsi ↓ Kolestiramin Terbentuk kompleks dengan kolestiramin → absorpsi obat indeks ↓ Digoksin. H2-blocker. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi perubahan pH OBAT (A) Aspirin Eritromisin Tablet Besi Tablet Besi Tetrasiklin Glibenklamid. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna Drug Interaction. pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ proton pump inhibitor Obat-obat yg meningkatkan pH cairan saluran cerna pH lambung → absorpsi obat (A) ↓ Note: H2 –blocker.Tabel 1. pH cairan saluran cerna dan formulasi obat. Sefrodoksim proksetil (butuh deesterifikasi pd suasana asam sebelum diabsorpsi) OBAT (B) Antasida. Pemberian obat yang dapat mengubah pH cairan saluran cerna akan mempengaruhi absorpsi. Terbentuk kelat yang tidak Al3+ (dalam antasid). pH lambung → absorpsi obat (A) proton pump inhibitor Antasida. pektin Obat indeks di adsorpsi → juml obat indeks yang diabsorpsi ↓ 2. Mg. asam valproat. siklosporin Penisilamin. ranitidin. Tabel 2. Ca2+ diabsorpsi → jumlah obat dalam susu. Absorpsi dipengaruhi akan oleh pKa obat. NaHCO3 Antasida Antasida Vitamin C NaHCO3 EFEK INTERAKSI Disolusi (A) → kecepatan abs (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung → absorpsi obat (A) pH lambung ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Kelarutan (A) ↓ → absorpsi obat (A) ↓ Antasida. absorpsinya ditentukan oleh jumlah obat yang tidak terion dan kelarutan dalam lemak. kelarutannya dalam lemak. glipizid. proton pump inhibitor misalnya. anti infeksi gololongan kuinolon (siprofloksasin) Digoksin. Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan pH cairan saluran cerna. Beberapa Contoh Interaksi Obat secara Langsung OBAT INDEKS Tetrasiklin OBAT PRESIPITAN EFEK INTERAKSI kation multivalen Ca+2. tolbutamid Ketokonazol. Terbentuk komplek kelat sukar makanan. tiroksin. Mg2+. H2-blocker. misalnya simetidin. linkomisin Antasid mengandung Al.2012 16 . omeprazol 3. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna Obat melintasi membran mukosa secara difusi pasif. preparat besi larut → absorpsi obat indeks ↓ Kaolin. itrakonazol (basa lemah) Seruroksim asetil.

2012 17 . kortikosteroid Obat yang sukar diabsopsi: dikumarol Obat yang diabsorpsi secara aktif hanya di satu segmen intestine saja: missal Fe dan riboflavin (di segmen intestin bagian atas). semakin cepat obat sampai di intestin. Tabel 3. Obat yang mempercepat/memperpendek waktu pengosongan lambung (misalnya. metoklopramid) → akan mempercepat absorpsi obat lain Obat yang memperlambat/memperpanjang waktu pengosongan lambung (misalnya. Interaksi demikian akan berpengaruh terhadap laju/kecepatan (rate) dan jumlah (extent) absorpsi obat. kelarutan obat. yang biasanya tidak mempengaruhi absorpsi obat di intestin. Absorpsi di intestin berlangsung jauh lebih cepat daripada absorpsi di lambung. dan kecepatan pelepasan obat dari bahan pembawanya. antihistamin. yakni dapat meningkat atau menurun. Dari lambung. Waktu transit intestinal adalah lama waktu yang dibutuhkan oleh obat/zat untuk berada (singgah) di intestin. kecuali untuk: Obat-obat yang sukar larut dalam saluran cerna: digoksin. analgetik narkotik. vitamin B12 (di ileum) Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus.Perubahan motilitas saluran cerna berakibat pada perubahan kecepatan/laju pengosongan lambung. obat akan masuk ke intestin dan ‘transit’ di sana untuk waktu tertentu. antidepresan trisiklik) → akan memperlambat absorpsi obat lain Usus halus (intestin) adalah tempat absorpsi utama dari semua obat. maka laju absorpsi makin cepat demikian juga jumlah obat yang diabsorpsi makin meningkat. antikolinergik. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan transit usus Drug Interaction. Interaksi obat yang terkait dengan perubahan motilitas saliran cerna bergantung pada karakteristik disolusi.

maka kadar plasma/bioavailitas obat-obat tersebut akan menurun. antara lain adalah: OATP (Organic Anionic Transporting Polypeptide): untuk anion organik OCT (Organic Cationic Transporter): untuk kation organik P-glikoprotein (P-gp) Protein Efflux transporter (terdapat di usus. ginjal.OBAT (A) Antikolinergik. antidepresan trisiklik Al(OH)3 Litium Antikolinergik Antidepresan trisiklik Metoklopramid OBAT (B) levodopa EFEK INTERAKSI Obat (A) memperpanjang waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem idem Obat (A) memperpanjang waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) idem Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → mempercepat absorpsi obat (B) Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung → bioavailabilitas obat (B) Obat (A) memperpendek waktu transit usus → bioavailabilitas obat (B) ↓ idem INH. propranolol levodopa Metoklopramid Metoklopramid Mg(OH)2 digoksin digoksin. diazepam. prednison. dikumarol 4. Siklosporin (inhibitor OATP) jika diberikan bersama atorvastatin (substrat OATP) → makan bioavailabilitas atorvastatin meningkat. klorpromazin klorpromazin digoksin dikumarol parasetamol. OCT oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. contoh: jus buah grapefruit adalah inhibitor OATP. fexofenadin (= substrat OATP) jika diberikan bersama jus grapefruit. sel endotel) adalah: Adanya hambatan pada transporter OATP. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna Transporter di saluran cerna protein yang berperan dalam transpor aktif (up-take dan efflux) zat/obat dari saluran cerna melalui membran mukosa saluran cerna Protein Uptake transporter di saluran cerna. obat-obat betabloker.2012 18 . hati. Drug Interaction.

Contoh interaksi akibat perubahan flora usus: Koagulan oral (Vit. metabolisme obat. dan Interaksi Obat terkait proses Distribusi Obat Drug Interaction. K menurun. ampisilin). konversi obat menjadi komponen aktif Perubahan flora usus (terjadi supresi) dapat terjadi misalnya akibat penggunaan antibiotika broad spectrum (tetrasiklin. fenitoin. menurunkan metabolisme lintas pertama: propranolol. contoh: Ketokonazol. amiodaron (= inhibitor P-gp) jika diberikan bersama digoksin (= substrat P-gp) → maka akan terjadi peningkatan absorpsi dan kadar plasma digoksin. terjadi penurunan ekskresi empedu dan penurunan sekresi tubular proximal digoksin → terjadi gagal jantung. kloramfenikol. nitrofurantoin. Adanya pengaruh makanan Adanya makanan yang diberikan bersama obat berpengaruh terhadap kinetik dari beberapa obat berikut. K) diberikan bersama antibiotika broad spectrum → kadar plasma vitamin K menurun → efektivitas terjadi perdarahan Efektivitas sulfasalazin menurun → karena tidak terjadi konversi obat tersebut menjadi komponen aktif akibat adanya perubahan flora usus (karena pemberian antibiotika broad spectrum) 6. spironolakton ↓ bioavailabilitas neomisin.Adanya penghambatan pada transporter P-glikoprotein (P-gp) oleh suatu zat/obat → berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut. yaitu akan: meningkatkan absorpsi: HCT. kuinidin. danazol.2012 19 . vit. mebendazol tetrasiklin hidralazin → sehingga bioavailabilitas obat-obat tersebut meningkat Makanan berlemak akan meningkatkan sekresi asam empedu: bioavailabilitas griseofulvin. halofantrin. metoprolol. hidrolisis glukuronid. menurunkan absorpsi obat: parasetamol. aspirin. rifampisin. 5.K. Adanya perubahan flora normal usus Flora normal usus berperan dalam: Sintesis vit. INH. kanamisin (insoluble).

misal: jantung. α1-acid glycoprotein (AGP): mengikat obat-obat bersifat basa (misal. Jenis protein penting yang dapat berikatan dengan obat adalah: 1. hati dan otak Distribusi ke jaringan yg perfusinya kurang baik. Parameter yang berperan dalam proses distribusi dan transportasi obat dalam darah antara lain adalah : volume distribusi (Vd). ginjal. Vd menunjukkan luasnya distribusi dan pengikatan dari obat  Jika obat diakumulasi di jaringan → maka obat yang beredar di plasma berkurang → Vd besar  Protein plasma Plasma darah mengandung 93% air dan 7% bahan-bahan terlarut terutama protein. propranolol) dan hormon Obat yang terikat kuat protein plasma → memiliki Vd kecil Drug Interaction. Vd berguna untuk memperkirakan kadar plasma obat jika jumlah obat dalam tubuh diketahui. Albumin: mengikat obat bersifat asam. dimana C = kadar obat dalam plasma dan D = jumlah/banyaknya obat dalam tubuh. aliran darah. Fraksi protein terpenting adalah albumin (5% dari plasma) yang akan berikatan dengan obat. ada 2 fase yaitu : Distribusi obat ke dalam organ yang perfusinya sangat baik.Distribusi obat adalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan / atau ke sel-sel jaringan. obat netral dan zat endogen 2. Besar volume distribusi dihitung dengan rumus: Vd = D/C. otot. kulit dan jaringan ikat.2012 20 . tulang. permeabilitas kapiler. Protein terdapat dalam plasma dan jaringan. Volume distribusi (Vd): adalah volume (hipotetik) dimana obat terlarut dan terdistribusi dalam tubuh. Distribusi obat berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh. Interaksi obat yang tejadi dalam proses distribusi berlangsung sewaktu terjadi transportasi obat dalam darah. Vd berguna untuk memperkirakan dosis yang dibutuhkan untuk mencapai kadar plasma obat tertentu. paruparu. derajat ikatan protein plasma. misal: jaringan lemak.

Obat yang terikat protein plasma (obat-pp) berada dalam keseimbangan dengan fraksi obat bebas (tidak terikat pp). tolbutamid. Faktor-faktor yang mempengaruhi ikatan obat. Sex Steroid Binding Globulin (SSBG): proteinn yang khusus mengikat hormon sex. Pengikatan obat oleh protein plasma mempengaruhi ‘nasib’ obat di dalam tubuh.3. Biotransformasi obat: ikatan obat-pp membatasi obat yang dibiotransformasi dengan lambat (misalnya. fenitoin. Corticosteroid Binding Globulin (CBG): mengikat kortikosteroid 4.2012 21 . warfarin. Ekskresi ginjal: ikatan obat-pp membatasi kecepatan filtrasi melalui glomerulus.protein plasma: Drug Interaction. yakni mempengaruhi lama dan intensitas kerja obat tsb. fenilbutazon) 4. terutama testoteron dan estradiol. sulfonamid. asam valproat. asam2 kaboksilat (terutama NSAID). yaitu: Warfarin site: mengikat warfarin. Aktifitas farmakologi: hanya obat bebas yang dapat berdifusi melalui barrier membran menuju ke organ target dan berinteraksi dengan reseptor. Distribusi obat: ikatan obat-pp yang kuat akan membantu distribusi obat untuk sampai ke organ target yang jauh dari tempat pemberian 3. sehingga menghasilkan efek farmakologi (baik berupa efikasi/efektifitas ataupun toksisitas) 2. bilirubin Diazepam site: mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya. fenilbutazon. Adanya fraksi obat bebas dalam sirkulasi darah mempengaruhi kecepatan eliminasi. Tempat (site) protein albumin berikatan dengan obat dikenal ada beberapa. fraksi obat bebas ini bersifat aktif secara farmakologis. penisilin & derivatnya Asam-asam lemak mempunyai tempat ikatan yang khusus pada albumin Protein plama (pp) berfungsi untuk pengikatan dan transport obat dan zat-zat endogen. Konsekuensi dari adanya ikatan obat dengan protein plasma (obat-pp) berpengaruh terhadap hal-hal sebagai berikut: 1.

Hal ini menyebabkan ikatan obat-pp berkurang. 2.PP 1. Penyakit ginjal (gagal ginjal akut. ikatan protein umumnya tidak kuat sehingga lebih banyak fraksi obat bebas. nefrosis) → pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan uremia. Adanya kelainan/penyakit yang diderita: Hipoalbuminemia: kondisi ini menyebabkan ikatan obat-albumin berkurang. Interaksi Obat Karena jumlah protein plasma terbatas. Adanya variasi individu dalam pengikatan obat basa-protein plasma. sehingga dapat terjadi akumulasi metabolit yang akan berkompetisi dengan obat dalam berikatan dengan albumin.2012 22 .- Umur: pada neonatus dan usia lanjut. berisiko terjadinya interaksi Kepentingan Klinik Ikatan Obat. Dampak klinik akibat interaksi ini penting jika: obat yang ‘tergusur’ mempunyai ‘margin of safety’ sempit → sehingga peningkatan kadar fraksi obat bebas menyebabkan efek toksik meningkat Obat yang ‘tergusur’ mempunyai ikatan obat-pp cukup kuat (≥ 85%). Drug Interaction. Obat dengan ikatan protein kuat akan menggusur obat lain yang ikatan proteinnya lebih lemah. dan terutama obat yang bersifat asam → sedikit saja obat ini dibebaskan. dengan Vd kecil. sehingga fraksi obat bebas meningkat dan efek farmakologi meningkat. maka dapat terjadi kompetisi antara obat bersifat asam dan obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama Tergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein plasma. maka akan meningkatkan kadar fraksi bebasnya hingga 2 – 3 kali lipat 3. disebabkan oleh faktor genetik Pengaruh penyakit Adanya obat lain. sehingga fraksi obat bebas akan meningkat dan efek farmakologinya meningkat. maka suatu obat dapat ‘digusur’ (displaced) dari ikatannya dengan protein oleh obat lain sehingga kadar fraksi obat bebas yang tergusur meningkat dan efek farmakologinya juga meningkat. kronik.

Tabel 4. klorpropamid Metotreksat (Mtx) idem Salisilat Sufonamid Pansitopenia (ES Mtx) Hipoglikemia EFEK INTERAKSI Perdarahan . Interaksi Obat terkait Ikatan Protein OBAT A (DISPLACED DRUG) Warfarin dan other highly albumin bound OBAT B (DISPLACING) Fenilbutazon. Salisilat Sufafenazon Asam etakrinat Asam nalidiksat Klofibrat Tolbutamid. maka dosis obat pada pemberian single dose harus kecil Obat yang memiliki afinitas tinggi terhadap albumin dan memiliki Vd kecil maka dosis obat pada pemberian kronik harus disesuaikan Interaksi Obat pada tahap Metabolisme Drug Interaction. sehingga kadar fraksi obat bebas meningkat dengan konsekuensi efek farmakologi juga meningkat.- Sirosis hati: pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan hiperbilirubinemia.2012 23 . Oksifenbutazon Asam Mefenamat. Bilirubin berkompetisi dengan obat untuk berikatan dengan albumin → menyebabkan ikatan obat-pp berkurang. Hiperprotrombinemia Implikasi adanya ikatan obat-protein pada terapi obat Jika ikatan obat-albumin subnormal.

dan proses ini sangat penting dalam mengakhiri kerja obat. Reaksi konjugasi menghasilkan senyawa yang jauh lebih polar dan akan jauh lebih mudah dieliminasi/ekskresikan. Proses metabolisme mengubah molekul obat menjadi lebih polar sehingga lebih mudah di ekskresikan oleh ginjal. lingkungan. Reaksi biokimia yang terjadi pada metabolisme terdiri atas 2 fase reaksi yaitu: Reaksi fase I: meliputi oksidasi. kurang aktif atau lebih aktif dari senyawa induknya Reaksi fase II: adalah reaksi konjugasi obat atau hasil metabolit obat dengan substrat endogen. dan status penyakit. Fase ini mengubah obat menjadi metabolit polar yang inaktif. reduksi dan hidrolisis. Adanya variabilitas yang besar pada metabolisme obat untuk setiap individu yang antara lain karena pengaruh faktor genetik. mengubah obat menjadi metabolitnya yang inaktif. Diagram Metabolisme Obat Konsekuensi proses metabolisme obat akan menghasilkan: Senyawa / metabolit inaktif Metabolit aktif Senyawa mirip dengan senyawa induk (parent drug) Senyawa yang lebih aktif dibandingkan parent drug Senyawa lain dengan efek baru Drug Interaction.2012 24 . menyebabkan pemberian obat dengan dosis yang sama akan menghasilkan respons yang bebeda pada tiap individu.Metabolisme obat adalah perubahan struktur kimia obat yg terjadi dlm tubuh dan dikatalisis oleh enzim.

juga dinamakan ‘debrisokuin hidroksilase’.- Metabolit yang toksik Proses metabolisme berlangsung di mikrosom hati dan sitosol. Kebanyakan NSAID.l. antara lain yang terpenting dalam proses metabolisme obat adalah: CYP3A. Contoh. CYP2D6 CYP = sitokrom P450 2 = genetic family D = genetic sub-family 6 = gen spesifik Sistem CYP terutama mempengaruhi (memetabolisme) substrat enzim mikrosomal tdi hati. termasuk Cox-2 Drug Interaction. CYP2D6: adalah CYP yang pertama kali dikenal. CYP1A2 . Penulisan (nomenklatur) sitokrom P450 berdasarkan genetik.2012 25 . Ca-channel blocker (sebagian besar) Benzodiazepin (sebagian besar) HIV protease inhibitor (sebagian besar) Statin (HMG-Co-A reductase inhibitor) Non-sedating antihistamins (sebagian besar) Cisapride Steroid (estradiol) kodein beta blocker (banyak) Antidepresan trisiklik (banyak) Obat-obat yang merupakan substrat CYP2D6 a. Obat-obat yang merupakan substrat CYP2C9 a. selain di mikrosom hati juga ditemukan di intestinal dan ginjal. dan tidak mempunyai implikasi fungsional. CYP2C9 . CYP2D6. Obat-obat yang merupakan substrat CYP3A a. Proses oksidasi di mikrosom hati diperantarai olehsistem enzim sitokrom P450 (CYP).l. dan CYP2C19. Sietem enzim sitokrom P450 (CYP) mempunyai beberapa isoform/isozim.l. Aktivitas CYP dapat dirangsang (induksi) atau dihambat (inhibisi) oleh zat kimia (obat) tertentu. CYP3A adalah isozim yang memetabolisme sebagian besar (± 60%) obat pada manusia.

flufoksamin (CYP1A2). troleandromisin. Tabel 5. eritromisin. flukonazol.l.: flukonazol (CYP2C9). INH. simetidin. Interaksi Obat terkait Hambatan Metabolisme Drug Interaction. simetidin. hambatan terhadap enzim pemetabolisme obat dapat menyebabkan: efek terapetik menurun. atau efek toksik senyawa yang tidak dimetabolisme meningkat Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP3A a. Obat-obat yang dimetabolisme (merupakan substrat) CYP1A2: Interaksi obat dalam proses metabolisme terutama terjadi karena adanya: Hambatan proses metabolisme Induksi proses metabolisme Adanya perubahan aliran darah hati Gangguan dalam ekskresi bilier (empedu) dan siklus enterohepatik Hambatan proses metabolisme Tergantung jenis obatnya (substrat).: Ketokonazol. itrakonazol.- Fenitoin S-warfarin (bentuk aktif warfarin) diazepam fenitoin omeprazol teofilin imipramin propranolol klozapin Obat-obat yang juga dimetabolisme (merupakan substrat) CYP2C19 a. ketokenazol (CYP2C19). omeprazol. (grape fruit juice) Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP lainnya adalah.l. antibiotik fluorokuinolon (ofloxacin).2012 26 . klaritromisin.

Loratadin. Ritonavir idem idem bioavailabilitas substrat Konsentrasi substrat → ES (miopati. rofecoxib Fenitoin Warfarin INHIBITOR CYP2D6 Flukonazol Flukonazol Flukonazol EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES Konsentrasi substrat → ES → terjadi perdarahan Induksi proses metabolisme Drug Interaction. grape fruit juice idem idem idem INHIBITOR CYP2D6 Kuinidin. Sildenafil Kodein Konsentrasi substrat → hipotensi Kodein tidak dapat diubah menjadi bentuk metabolit aktif → efek ↓ SUBSTRAT CYP2D6 NSAID. memanjang → aritmia ventrikular itrakonazol. Fluoksetin. eritromisin.SUBSTRAT CYP3A Terfenadin. simetidin.2012 27 . (torsades de pointes) → fatal klaritromisin. rhabdomyelitis) ES Drowsiness EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → efek sedasi Betabloker. COX-2 inhibitor (celecoxib. Norastemizol. Antidepresan trisiklik INHIBITOR CYP3A EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat → QT interval Ketokonazol. Siklosporin Statin Benzodiazepin SUBSTRAT CYP2D6 Antipsikotik. Paroksetin Simetidin. Astemizol. Haloperidol. Cisaprid Felodipin.

Jika obat-obat tsb. propranolol (obat indeks). herba antidepresan) Tabel 6.2012 28 . fenitoin etanol Asap rokok/hidrokarbon polisiklik aromatik St. Karbamazepin. John Wort Alkohol (kronik) Fenitoin. maka klirens obat indeks akan menurun. contohnya lidokain. Perubahan aliran darah hepar berpengaruh pada obat-obat dengan ratio ekstraksi hepar tinggi. Obat-obat yang merupakan induktor CYP450 antara lain adalah: rifampisin. deksametazon. betabloker lainnya). Interaksi Obat terkait Induksi Metabolisme SUSTRAT CYP Kontraseptik oral Siklosporin Parasetamol Kortikosteroid INDUKTOR CYP rifampisin Fenitoin. maka klirens obat indeks akan meningkat. St. diberikan bersama obat-obat yang dapat meningkatkan alir darah hepar (contoh. Beberapa obat ada yang bersifat auto induktor. nifedipin).Zat penginduksi (induktor) dapat menginduksi enzim tanpa perlu menjadi substratnya.John Wort (Hypericum perforatum. Gangguan ekskresi empedu / bilier Drug Interaction. isoproterenol. Rifampisin EFEK INTERAKSI Kadar estrogen ↓ → kegagalan terapi Kadar siklosporin ↓ → penolakan organ transplan (transplant rejection) hepatotoksisitas pada dosis kecil Metabolisme kortikosteroid terapi → gagal Perubahan aliran darah hepar. maka efek induksi akan hilang secara bertahap. Jika pajanan induktor dihentikan. yang dapat merangsang metabolismenya sendiri sehingga timbul toleransi. Jika obat-obat ini (sebagai obat indeks) diberikan bersama obat-obat yang menurunkan aliran darah hepar (contoh.

sulfaguanidin (SG). mengganggu EHC → dapat menyebabkan kegagalan kontrasepsi. Molekul obat dieliminasi dari dalam tubuh melalui biotransformasi menjadi senyawa inaktif. setelah proses metabolisme selanjutnya akan diekskresi/eliminasi dari tubuh bersama berbagai cairan tubuh melalui beberapa rute.Diketahui ada 3 transporter yang berperan untuk sekresi bilier (biliary secretion) yaitu: P-glikoprotein (P-gp) untuk kation organik (misalnya kuinidin) yang dapat menurunkan biliary excretion digoksin P-gp untuk anion organik (misalnya. Interaksi Obat pada Ginjal (tahap Ekskresi) Proses ekskresi obat dantabolitnya menunjukkan berakhirnya aktivitas serta keberadaan obat dalam tubuh. Organ yang berperan dalam proses ekskresi melalui urin adalah ginjal. sekresi tubular dan re-absorpsi tubular. tergantung apakah obat mengalami absorpsi atau tidak. Obat yang tidak diabsorpsi. dapat menurunkan biliary excretion rifampisin P-gp untuk konjugat (misalnya. parent drug nya di reabsorbsi akan mengganggu siklus enterohepatik (EHC). Sementara itu satu unit nefron terdiri dari: Drug Interaction.2012 29 . ASI. Nefron. Al(OH)3 . kulit. atau organ genitalia. Antibiotika spektrum luas menekan flora usus. Sedangkan obat yang diabsorpsi akan masuk ke sirkulasi sistemik. contohnya norit. saliva. setelah pemberian oral akan dikeluarkan dari tubuh bersama feses. Molekul obat yang masuk ke dalam tubuh dikeluarkan kembali melalui berbagai mekanisme. yaitu melalui urin (ginjal). glukuronid atau glutation konjugat) Gangguan sirkulasi enterohepatik (EHC) Obat terkonjugasi yang dihidrolisis oleh flora usus. adalah unit fungsional dari ginjal yang menentukan eliminasi dan re-absorpsi dari zat/obat (terdapat sekitar 1 juta nefron untuk setiap ginjal). probenecid). Ginjal berperan dalam homeostasis volume dan komposisi cairan extra selular melalui mekanisme filtrasi glomerulus.

5 – 10) misalnya NH4Cl menurunkan pH urin → ionisasi metabolit amfetamin (pseudoefedrin) ditingkatkan → ekskresi pseudoefedrin meningkat Drug Interaction. Adanya kompetisi pada tahap sekresi aktif tubuli ginjal (Competition for active renal tubular secretion). sehingga ionisasi obat seperti fenobarbital/ salisilat meningkat → ekskresi meningkat. amfoterisin B. Adanya gangguan/kerusakan fungsi ginjal akibat obat (due to drug-induced renal impairment). urin dibuat basa dengan NaHCO3 agar ekskresi fenobarbital/salisilat ditingkatkan sehingga intoksikasinya dapat berkurang. flusitosin) jika ada gangguan fungsi ginjal konsentrasinya akan meningkat dan menyebabkan toksisitas meningkat. berfungsi untuk sekresi aktif. - Bagian tubular terdiri dari • • Tubular convoluted proximal (loop Henle). digoksin. Distal convoluted tube. Contoh: pada intoksikasi fenobarbital/salisilat.2012 30 .- Bagian kapiler (kapsul Bowman) dengan glomerulur.5 – 10 atau asam lemah dengan pKa b 3. Basa lemah (pKa 7. berfungsi untuk reabsorpsi pasif dan aktif Setelah keluar dari nefron.5 Contoh: Asam lemah (pKa 3 – 7. 3.0 – 7. sisa zat/obat yang terlarut akan dikumpulkan dalam collecting duct (kandung kemih) dan selanjutnya dieksresikan bersama urin. siklosporin. Obat-obat yang dieliminasi oleh ginjal (aminoglikosida. Obat yg menyebabkan kerusakan ginjal antara lain adalah aminoglikosida.5) misalnya NaHCO3 akan meningkatkan pH urin. Interaksi obat dalam tahap ekskresi ginjal dapat terjadi oleh karena: 1. aferent & eferent arteriol → yang berfungsi untuk filtrasi glomerulus. Adanya perubahan pH urin. 2. Perubahan ini akan menghasilkan klirens ginjal yang berarti secara klinik hanya bila: Fraksi obat yg diekskresi utuh oleh ginjal cukup besar (> 30%) Obat berupa basa lemah dengan pKa 7.

dan EKG abnormal Hindarkan pemberian suplemen K pada pasien yang sedang mendapat terapi diuretik hemat K kecuali jika pasien mengalami hipokalemia (kadar K rendah) 2. fatigue. misalnya litium (obat psikiatrik untuk gejala ‘manic depression’).PRESIPITAN Probenesid EFEK INTERAKSI Kadar plasma obat indeks → kemungkinan tokisitas Kadar plasma Mtx → toksisitas Mtx Efek hipoglikemik dan lebih lama akibat ekskresi ginjal ↓ Salisilat. Adanya perubahan aliran darah ginjal Aliran darah di ginjal terutama dipengaruhi oleh produksi prostaglandin di ginjal.l. Dapson. amilorid. Diuretik dengan trimetoprim (TMP)/kotrimoksazol: Pemberian secara bersamaan menghasilkan efek aditif.: nausea. triamteren) dengan suplemen Kalium dan garam Kalium: Memberikan efek aditif Diuretik hemat K + suplemen K → menyebabkan hiperkalemia. anoreksia 3. 1.4. diekskresi terutama via ginjal sehingga jika ekskresinya dihambat → kadar serum litium meningkat dan terjadi intoksikasi. Furosemid dengan Kloralhidrat (obat hipnotik-sedatif) Drug Interaction. Tabel 7. Jika sintesis prostaglandin dihambat (misal oleh pemberian NSAID) maka → akan menurunkan ekskresi beberapa obat. Indometasin. Interaksi Obat terkait perubahan Ekskresi Ginjal OBAT INDEKS Sefalosporin. dengan tanda-tanda antara lain terjadi kelemahan otot. paraestesia (kesemutan). Diuretik hemat Kalium (spironolakton.2012 31 . Penisilin. Metotreksat (Mtx) Asetoheksamid Glibenklamid Tolbutamid O. beberapa NSAID lain Fenilbutazon Beberapa Contoh Interaksi obat dengan Diuretik. Tiazid + TMP / koktimoksazol → terjadi penurunan kadar plasma Na (hiponatremia) dengan tanda-tanda a. syok. bradikardi.

berikan interval waktu pemberian obat.- Drug Interaction. Efek diuretik furosemid akan menurun dengan mekanisme sebagai berikut: Diuretik menyebabkan ekskresi Na. yang dapat diperparah pada kondisi hilangnya Na & K via urin (akibat diuresis) dan akan meningkatkan t ½ klofibrat (16 jam menjadi 36 jam). harus diberikan 2-3 jam sebelum pemberian kolestiramin/ kolestipol. Mekanisme: peningkatan diuresis terjadi akibat kompetisi dan pergeseran furosemid oleh klofibrat dari ikatan protein plasma. hotflush. Hindarkan pemberian furosemid IV pada pasien setelah mendapatkan kloralhidrat 4.2012 32 .- Mekanisme belum diketahui secara pasti. bumetanid diberikan bersama Indometasin/ NSAID lain. Furosemid diberikan bersama Klofibrat pada pasien nefrotik sindrom akan meningkatkan diuresis dan gejala muskular. 7. takikardi. Reaksi ini cepat terjadi (± 15 menit). Mekanisme interaksi ini belum jelas. gelisah. sehingga jika akan diberikan bersamaan. Klofibrat menyebabkan gejala muskular. Penanganannya adalah dengan menghindari pemberian furosemid bersama makanan. Diduga:  furosemid menggeser asam trikloroasetat (metabolit kloralhidrat) dari ikatan protein plasma dan akan menggeser hormon tiroksin  terjadi perubahan pH plasma sehingga terjadi peningkatan kadar tiroksin bebas - Furosemid injeksi (bukan per oral) diberikan bersama Kloralhidrat menyebabkan → berkeringat. Furosemid dengan Kolestiramin/kolestipol Kolestiramin /kolestipol adalah resin penukar anion yang akan mengikat furosemid di usus sehingga absorpsi dan efek furosemid menurun. 5. akan menurunkan bioavailabilitas dan efek furosemid . yaitu dengan memberikan jarak waktu pemberian 2 – 3 jam. Jika penggunan bersama tidak bisa dihindarkan. Adanya gangguan sintesis prostaglandin di ginjal oleh pemberian NSAID → menyebabkan penurunan diuresis dan aliran darah ginjal. Furosemid. Absorpsi furosemid relatif cepat. Furosemid diberikan bersama makanan. 6.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful