Interaksi Obat

(Dra. Retno Gitawati, Apt., MS)

Pendahuluan.
Interaksi obat adalah keadaan dimana efek farmakologik (farmakodinamik dan/atau farmakokinetik) dari suatu obat mengalami perubahan akibat berinteraksi antar obat itu sendiri, ataupun dengan obat lain. Perubahan yang terjadi dapat berupa efek yang memang dikehendaki (Desirable Drug Interaction), misalnya terjadinya efek sinergistik (efek obat meningkat karena adanya obat/senyawa lainnya); ataupun efek yang tidak dikehendaki (Undesirable/Adverse Drug Interactions = ADIs), yang lazimnya menyebabkan efek samping obat dan/atau toksisitas akibat meningkatnya kadar obat di dalam plasma, atau menurunnya kadar obat dalam plasma sehingga hasil terapi menjadi tidak optimal. Obat yang dipengaruhi efeknya disebut object drug atau index drug, sedangkan obat lainnya yang mempengaruhi disebut precipitant drug Contoh index drugs antara lain: antikoagulan (warfarin, kumarin), digoksin, dilantin, obat-obat sitostatika, kontrasptik hormonal. Contoh precipitant drug antara lain: aspirin, fenilbutazon, sulfa Warfarin yang diberikan bersama (concomitant) dengan aspirin menyebabkan efek warfarin meningkat dan terjadi efek samping perdarahan hebat. Selain interaksi antar obat (drug-drug interaction), dapat juga terjadi interaksi antara obat dengan herbal/tanaman obat (drug-plant interactions), maupun antar obat dengan makanan/minuman (drug-food interactions) Contoh: Jika sedang minum obat-obat antidepresan golongan monoamine oxidase inhibitors/MAOI (penghambat monoamin oksidase) tidak boleh makan makanan yang mengandung tiramin (misalnya keju), karena dapat terjadi krisis hipertensi. Jika sedang minum obat antihiperlipidemia golongan statin tidak boleh bersamaan dengan minuman grape fruit juice, karena efek samping statin akan meningkat (terjadi rabdomyelitis).

Drug Interaction- 2012

Pada keadaan tertentu, interaksi dapat terjadi tanpa melibatkan efek apapun dari suatu obat. Misalnya, adanya suatu obat dalam darah dapat mempengaruhi beberapa jenis tertentu analisis laboratorium (analytical interference). Misalnya, vitamin C dosis tinggi mempengaruhi analisis laboratorium untuk glukosa darah, hemoglobin, dan nitrit dalam urin. Interaksi tersebut di atas dapat terjadi karena pengguna-salahan (misuse) akibat ketidaktahuan akan adanya zat aktif tertentu dalam suatu senyawa/tanaman/makanan yang berinteraksi dengan obat yang diminum. Oleh karena itu, adalah sangat penting memahami kemungkinan terjadinya interaksi dalam penggunaan obat guna menghindari timbulnya efek samping yang merugikan serta guna tercapainya hasil terapi yang optimal.

Implikasi klinis interaksi obat.

A. Interaksi obat yang tidak dikehendaki Interaksi obat sering dianggap sebagai sumber terjadinya efek samping obat (adverse drug reactions), yakni jika metabolisme suatu obat terganggu akibat adanya obat lain dan menyebabkan peningkatan kadar plasma obat indeks sehingga terjadi toksisitas. Sebaliknya, interaksi antar obat juga dapat menurunkan kadar plsama obat indeks sehingga efikasi obat tersebut menurun dan efek terapi tidak tercapai. Interaksi obat demikian tergolong sebagai interaksi obat yang tidak dikehendaki atau Adverse Drug Interactions (ADIs). Meskipun demikian, beberapa interaksi obat adakalanya tidak selalu harus dihindari karena tidak selamanya serius untuk mencederai pasien. Banyak faktor berperan dalam terjadinya interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) yang bermakna secara klinik, antara lain faktor usia, faktor penyakit, genetik, dan penggunaan obat-obat preskripsi bersama-sama beberapa obatobat OTC sekaligus. 1. Usia lanjut lebih rentan mengalami interaksi obat. Pada penderita diabetes melitus usia lanjut yang disertai menurunnya fungsi ginjal, pemberian penghambat ACE (misal: kaptopril) bersama diuretik hemat kalium (misal:

Drug Interaction- 2012

spironolakton, amilorid, triamteren) menyebabkan terjadinya hiperkalemia yang mengancam kehidupan. 2. Beberapa penyakit seperti penyakit hati kronik dan kongesti hati menyebabkan penghambatan metabolisme obat-obat tertentu yang dimetabolisme di hati. Pemberian obat yang dimetabolisme di hati bersama dengan obat-obat yang merupakan penghambat enzim pemetabolis hati (misalnya simetidin) pada penderita kelainan fungsi hati menyebabkan metabolisme obat terhambat sehingga toksisitasnya dapat meningkat. Pada penderita disfungsi ginjal, ekskresi aminoglikosida menurun sehingga kadar obat ini dalam plasma meningkat. Pemberian relaksans otot bersama aminoglikosida pada keadaan ini akan berinteraksi dan dapat menyebabkan efek relaksans otot meningkat, kelemahan otot meningkat, dan terjadi depresi pernapasan. 3. Faktor genetik a.l. polimorfisme adalah salah satu faktor genetik yang berperan dalam interaksi obat. Pemberian fenitoin bersama INH pada kelompok polimorfisme asetilator lambat dapat menyebabkan toksisitas fenitoin meningkat. 4. Obat-obat OTC seperti antasida, NSAID dan rokok yang banyak digunakan secara luas dapat berinteraksi dengan banyak sekali obat-obat lain. 5. Bentuk sediaan obat tertentu, misalnya tablet lepaslambat (sustained release tablet) akan berada lebih lama di dalam saluran cerna sehingga memperbesar kemungkinan terjadinya interaksi jika diberikan bersamaan dengan obat lain yang berpotensi berinteraksi. 6. Cara pemberian obat dapat mempengaruhi efektifitas obat tertentu jika diberikan bersama makanan/minuman. Misalnya, tetrasiklin akan menurun efektivitasnya jika diberikan bersama susu. Obat-obat hipnotik/sedatif akan meningkat efeknya jika diminum bersama alkohol. Obat-obat penghambat MAO jika diminum/diberikan bersama kopi, coklat, keju menyebabkan hipertensi berat. 7. Urutan minum obat harus diperhatikan jika menggunakan lebih dari 1 jenis obat yang kemungkinan berinteraksi. Pemebian masing-masing obat harus diberi interval/jarak waktu 1 2 jam. Contoh, pemberian tetrasiklin dengan

Drug Interaction- 2012

antasida, tidak boleh bersamaan. Beri antasida terlebih dahulu, 2 jam kemudian baru tetrasiklin diberikan. Demikian pula, beberapa obat tertentu (misal antibiotika, statin) dapat terhambat absorpsinya jika diberikan secara bersamaan dengan kaolin/pektin (anti diare). 8. Polifarmasi (penggunaan lebih dari satu jenis obat sekaligus/bersamaan) memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. Semakin banyak jumlah jenis obat yang diberikan, semakin besar kemungkinan terjadi interaksi. Kemungkinan banyaknya interaksi dijelaskan dengan rumus berikut: Jumlah interaksi = n (n 1) n = jumlah jenis obat. Interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) mempunyai implikasi klinis jika: 1. obat indeks memiliki batas keamanan sempit (narrow margin of safety), contoh antikoagulan (warfarin), antikonvulsan (fenitoin), digitalis 2. mula kerja (onset of action) obat cepat, terjadi dalam waktu 24 jam; 3. dampak ADIs bersifat serius atau berpotensi fatal dan mengancam kehidupan, misalnya terjadi perdarahan berat karena antikoagulan diberikan bersama dengan antiplatelet; 4. obat indeks dan presipitant lazim digunakan dalam praktek klinik secara bersamaan dalam kombinasi, misalnya obat-obat psikotropik untuk gangguan psikiatrik, . Oleh karena memiliki implikasi klinis, maka dalam penggunaan bersama obat-obat lain harus benar-benar diperhatikan kemungkinan terjadinya interaksi yang merugikan.

B. Interaksi obat yang dikehendaki Adakalanya penambahan obat lain (presipitan) justru diperlukan untuk meningkatkan atau mempertahankan/memelihara (maintenance) kadar plasma obat-obat tertentu sehingga diperoleh efek terapetik yang diharapkan. Selain itu, penambahan obat lain diharapkan dapat mengantisipasi atau mengantagonis efek obat (index drug) yang berlebihan. Penambahan obat lain dalam bentuk kombinasi (tetap ataupun tidak tetap) kadang-kadang disebut pharmacoenhancement, juga sengaja dilakukan untuk
Drug Interaction- 2012

mencegah perkembangan resistensi, meningkatkan kepatuhan, dan menurunkan biaya terapi karena mengurangi regimen dosis obat yang harus diberikan. Berikut adalah contoh-contoh interaksi antar obat yang diharapkan menghasilkan efek yang dikehendaki: Kombinasi anti-aritmia yang memiliki waktu paruh singkat (misalnya prokainamid), dengan simetidin dapat mengubah parameter farmakokinetik prokainamid. Simetidin akan memperpanjang waktu paruh prokainamid dan memperlambat eliminasinya. Dengan demikian frekuensi pemberian dosis prokainamid sebagai anti aritmia dapat dikurangi dari setiap 4-6 jam menjadi setiap 8 jam/hari, sehingga kepatuhan pasien dapat ditingkatkan. Dalam regimen pengobatan HIV, diperlukan kombinasi obat-obat penghambat protease untuk terapi HIV dengan tujuan mengubah profil farmakokinetik obat-obat tersebut. Misalnya, penghambat protease lopinavir jika diberikan tunggal menunjukkan bioavailabilitas rendah sehingga tidak dapat mencapai kadar plasma yang memadai sebagai antivirus. Dengan mengombinasikan lopinavir dengan ritonavir dosis rendah, maka bioavailabilitas lopinavir akan meningkat dan obat mampu menunjukkan efikasi sebagai antiviral. Ritonavir dosis rendah tidak memiliki efek antiviral namun cukup adekuat untuk menghambat metabolisme lopinavir di usus dan hati. Kombinasi obat-obat anti malaria dengan mula kerja cepat tetapi waktu paruhnya singkat (misal, artemisinin) dengan obat anti malaria lain yang memiliki waktu paruh lebih panjang (misalnya lumefantrin), akan meningkatkan efktivitas obat anti malaria tersebut dan mengurangi relaps. Kombinasi obat-obat anti tuberkulosis diharapkan akan memperlambat terjadinya resistensi. Kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat untuk mencegah perkembangnya resistensi. Penambahan atau pemberian beberapa obat dalam kombinasi untuk mengurangi dosis obat yang dibutuhkan atau mengurangi efek samping obat indeks. Misalnya, kombinasi beberapa obat antihipertensi mengurangi dosis obat yang harus diberikan sehingga efek samping berkurang; kombinasi levodopa dan karbidopa untuk penyakit Parkinson mengurangi efek samping dari levodopa. Pemberian obat presipitan sebagai antagonis atau antidotum untuk mengkonter efek samping obat indeks adalah contoh lain dari interaksi antar obat yang dikehendaki. Misalnya, pemberian antikolinergik untuk mengatasi efek samping
Drug Interaction- 2012

ekstrapiramidal dari obat-obat anti emetik dan anti psikotik; pemberian nalokson untuk mengatasi overdosis opium; pemberian atropin untuk intoksikasi antikolinesterase, pemberian adrenalin untuk mengatasi syok anafilaktik obat dsb.

Obat Indeks dan Obat Presipitan

Obat Indeks (index drugs) adalah obat yang diubah atau dipengaruhi efek farmakologiknya oleh obat/bahan lain. Ciri-ciri obat indeks sbb.: a. Obat-obat dimana adanya perubahan sedikit saja pada dosis obat akan berakibat terjadinya perubahan besar pada efek klinik obat tsb. Secara farmakologik, obat-obat ini mempunyai kurva dosis respons tajam dimana jika kadar obat berkurang sedikit saja, makan efikasi kliniknya akan menurun cukup signifikan. b. Obat2 yang memiliki low margin of safety / low toxic-therapeutic ratio. Adanya peningkatan sedikit saja dosis/kadar obat tersebut dapat menimbulkan peningkatan efek toksik yang signifikan. Contoh obat indeks: Antikoagulan: warfarin, dikumarol Antikonvulsan: fenitoin Antiaritmia: lidokain, prokainamid Antidiabetik oral: tolbutamid, klorpropamid Antibiotika: aminoglikosida (gentamisin, vankomisin) Glikosida jantung: digoksin Imunosupresan: sikloserin Kontraseptik hormonal Obat-obat SSP: gol. benzodiazepin, litium Sitostatika: 5-fluorourasil, metotreksat Teofilin

Drug Interaction- 2012

Obat Presipitan (precipitant drugs) adalah obat lain yang mempengaruhi/ mengubah efek obat indeks. Ciri-ciri obat presipitan sbb.: a. Obat-obat yang mempunyai ikatan protein (albumin) kuat . Obat-obat ini akan menggusur (displaced) obat lain (obat indeks) yang ikatan proteinnya lebih lemah, sehingga kadar plasma obat yang tergusur akan meningkat. Contoh obat presipitan dengan ciri ini adalah: aspirin, fenilbutazon, sulfa b. Obat-obat dengan kemampuan menghambat (inhibitor) atau merangsang (inducer) enzim-enzim pemetabolisme di hati. enzyme inhibitor menghambat metabolisme obat indeks kadar obat indeks toksisitas contoh: fenilbutazon, simetidin, kloramfenikol, allopurinol enzyme inducer mempercepat eliminasi (metabolisme) obat indeks kadar plasma obat indeks efikasi contoh: rifampisin, karmamazepin, fenitoin, fenobarbital c. Obat-obat yang dapat mempengaruhi /mengubah fungsi ginjal sehingga eliminasi obat-obat lain (obat indeks) akan dimodifikasi. Contoh: probenesid, diuretika Ciri-ciri obat presipitan seperti dijelaskan di atas adalah yang terkait dengan interaksi secara farmakokinetik, terutama pada proses distribusi (ikatan protein), metabolisme, dan ekskresi ginjal.

Mekanisme Interaksi Obat

Mekanisme interaksi obat dapat melalui beberapa cara, yakni 1) interaksi secara farmasetik (inkompatibilitas); 2) interaksi secara farmakokinetik dan 3) interaksi secara farmakodinamik. 1. Interaksi farmasetik: Interaksi farmasetik atau disebut juga inkompatibilitas farmasetik bersifat langsung dan dapat secara fisika atau kimiawi, misalnya terjadinya presipitasi, perubahan warna, tidak terdeteksi (invisible), yang selanjutnya menyebabkan obat menjadi tidak aktif. Sering terjadi pada pada obat-obat yang dicampur dalam cairan secara bersamaan, misal dlm infus atau injeksi

Drug Interaction- 2012

Contoh: interaksi karbenisilin dengan gentamisin terjadi inaktivasi; fenitoin dengan larutan dextrosa 5% terjadi presipitasi; amfoterisin B dengan larutan NaCl fisiologik, terjadi presipitasi. Interaksi farmasetik secara fisika, sangat bergantung pada sifat2 fisik dan bentuk sediaan obat, terjadi saat pencampuran Contoh: a). obat berubah menjadi basah (higroskopis): K/Na bromida Pembebasan air kristal: Mg2SO4.7H2O + Na2CO3.H2O Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol Norit + papaverin, antibiotika adsorpsi bahan berkhasiat obat Kaolin, bolus alba menyerap obat lain Terjadi campuran eutetik: menthol + camphor/thymol

b). Terjadi adsorpsi obat berkhasiat:

Interaksi farmasetik secara kimiawi yaitu jika terjadi reaksi kimia jika 2 atau lebih obat dicampur, atau terbentuk zat baru dg khasiat berbeda dari bahan asal semula. Contoh: a) Terbentuk zat yang lebih toksik Acetosal + quinine quinotoxin Hg2Cl2 (Calomel) + KI Hg2I2 Tetrasiklin + garam kalsium (fosfat, karbonat) terbentuk senyawa chelate yang tidak larut tidak dapat diabsorpsi tetrasiklin tidak aktif 2. Interaksi farmakokinetik: Interaksi dalam proses farmakokinetik, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) yang terjadi di saluran cerna, hati, ginjal, dan dapat meningkatkan ataupun menurunkan kadar plasma obat. Interaksi obat secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak berlaku) untuk obat lainnya meskipun masih dalam satu kelas terapi, disebabkan karena adanya perbedaan sifat fisikokimia, yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda. Contohnya, interaksi farmakokinetik oleh simetidin (H2-bloker) tidak

b) Terbentuk garam komplek yang tidak larut

Drug Interaction- 2012

dimiliki oleh H2-bloker lainnya; interaksi farmakokinetik oleh terfenadin, aztemizole (antihistamin non-sedatif) tidak dimiliki oleh antihistamin non-sedatif lainnya. 3. Interaksi farmakodinamik: Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor, tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek yang aditif, potensiasi, sinergistik, atau antagonistik, tanpa ada perubahan kadar plasma ataupun profil farmakokinetik lainnya. Interaksi farmakodinamik umumnya dapat diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi (class effect), karena klasifikasi obat adalah berdasarkan efek farmakodinamiknya. Selain itu, umumnya kejadian interaksi farmakodinamik dapat diramalkan sehingga dapat dihindari sebelumnya jika diketahui mekanisme kerja obat. Contoh interaksi obat pada reseptor yang bersifat antagonistik misalnya: interaksi antara -bloker dengan agonis-2 pada penderita asma; interaksi antara penghambat reseptor dopamin (haloperidol, metoclopramid) dengan levodopa pada pasien parkinson. Beberapa contoh interaksi obat secara fisiologik serta dampaknya antara lain sebagai berikut: interaksi antara aminoglikosida dengan furosemid akan meningkatkan risiko ototoksik dan nefrotoksik dari aminoglikosida; -bloker dengan verapamil menimbulkan gagal jantung, blok AV, dan bradikardi berat; benzodiazepin dengan etanol meningkatkan depresi susunan saraf pusat (SSP); kombinasi obat-obat trombolitik, antikoagulan dan anti platelet menyebabkan perdarahan. Penggunaan diuretik kuat (misal furosemid) yang menyebabkan perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit seperti hipokalemia, dapat meningkatkan toksisitas digitalis jika diberikan bersama-sama. Pemberian furosemid bersama relaksan otot (misal, d-tubokurarin) menyebabkan paralisis berkepanjangan. Sebaliknya, penggunaan diuretik hemat kalium (spironolakton, amilorid) bersama dengan penghambat ACE (kaptopril) menyebabkan hiperkalemia. Kombinasi antihipertensi dengan obat-obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang menyebabkan retensi garam dan air, terutama pada penggunaan jangka lama, dapat menurunkan efek antihipertensi.

Drug Interaction- 2012

Pasien Berisiko
Kelompok pasien yang berisiko tinggi untuk mengalami interaksi obat adalah sebagai berikut: 1. Pasien geriatrik (usia lanjut > 65 th) 2. Pasien pediatrik (neonatus dan infant) 3. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) 4. Pasien HIV/AIDS 5. Pasien pasif (passive patiens) 6. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) 1. Usia Lanjut: Pada proses penuaan (degeneratif) yang normal atau normal aging, terjadi penurunan fungsi-fungsi fisiologi tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dan dalam penurunan homeostatis. Hal ini parameter farmakokinetik dan

farmakodinamik obat, yang berakibat terjadinya perubahan respons tubuh terhadap obat-obat yang diberikan, dan akan mempermudah terjadinya reaksi efek samping obat (adverse drug reaction) ataupun peningkatan toksisitas. Selain itu, adanya berbagai penyakit yang diderita sekaligus (multiple diseases) pada kelompok usia lanjut menyebabkan penggunaan berbagai macam obat sekaligus (polifarmasi) yang akan memperbesar risiko terjadinya interaksi obat. Beberapa perubahan parameter farmakokinetik akibat perubahan fungsi fisiologis pada usia lanjut adalah sebagai berikut: Absorpsi Oral: perubahan fungsi fisiologis di saluan cerna pada usia lanjut antara lain menurunnya sekresi asam lambung, sehingga pH lambung meningkat (lebih basa); hal ini menyebabkan penurunan disolusi obat-obat a.l. ketokonazol, itrakonazol dan preparat besi, yang berpengaruh pada absorpsinya. Pada usia lanjut, area absorpsi usus mengalami penurunan (20-30%), demikian juga aliran darah (40%) dan motilitas saluran cerna, serta transport aktif. Hal ini berakibat pada menurunnya absorpsi beberapa obat, antara lain vitamin (B1, B12), zat besi dan kalsium.

Drug Interaction- 2012

10

Metabolisme lintas pertama: dipengaruhi oleh perubahan fungsi fisiologis yang antara lain menurunnya aliran darah hepar. Hal ini berpengaruh terhadap metabolisme obat-obat yang memiliki ratio ekstraksi tinggi (> 0.7) (misalnya, propranolol, metoprolol, labetalol, calcium channel blocker, morfin) dimana bioavailabilitas obat-obat tsb. akan meningkat signifikan. Distribusi obat: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya total body water (10-15%), berpengauh pada obat-obat yang larut dalam air (misalnya: simetidin, antipirin, alcohol), dimana volume distribusi obat tsb. (Vd) menurun berakibat pada peningkatan kadar plasma obat. menurunnya Lean body mass (10-15%), berpengaruh terhadap volume distribusi (Vd) digoksin (menurun) sehingga kadar plasma meningkat dibutuhkan pengurangan loading dose. menurunnya Body fat : menurunya lemak tubuh berpengaruh pada obatobat yang larut dalam lemak (tiopental, diazepam, klobazepam, klordiazepoksid), dimana volume distribusi obat tsb.meningkat, dan menyebabkan peningkatan t obat-obat tersebut. Ikatan Protein Plasma: pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya plasma albumin (6-20%), berpengaruh pada obat-obat asam yang terikat kuat dengan albumin (a.l. fenilbutazon, salisilat, naproksen, fenitoin, asam valproat, warfarin). Berkurangnya ikatan protein menyebabkan fraksi obat bebas meningkat risiko ES meningkat. meningkatnya -1-acidglycoprotein plasma, berpengaruh pada obat-obat basa yg terikat kuat dg protein tsb. (a.l. propranolol, lidokain, imipramin), menyebabkan peningkatan ikatan obat-protein sehingga fraksi obat bebas menurun efektivitas obat menurun. Metabolisme Hepar: perubahan metabolisme obat pada usia lanjut disebabkan oleh adanya perubahan fisiologis yaitu: Perubahan enzim pemetabolisme (dari segi jumlah dan aktivitasnya) Penurunan massa hepar sehingga jumlah obat yang dimetabolisme menurun

Drug Interaction- 2012

11

Penurunan aliran darah hepar (35%), menyebabkan menurunnya perfusi hepar (10-15%)

Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat basa yang dimetabolisme oleh enzim hepar, a.l. propranolol, labetalol, calcium channel blocker, kuinidin, teofilin, barbiturat, benzodiazepin, anti depresan trisiklik (ADT). Klirens hepar obat-obat ini menurun sehingga t obat meningkat. Ekskresi Ginjal : pada usia lanjut mengalami perubahan yang disebabkan karena: menurunnya massa ginjal (25-30%) menurunnya renal blood flow (1% per tahun setelah usia 40 th) menurunnya GFR (Glomerular Filtration Rate) (35%)

Obat-obat yang dipengaruhi adalah obat yang dieliminasi via ginjal yaitu: ACE-Inhibitor, HCT, atenolol, sotalol, prokainamid, digoksin, furosemid, simetidin, ranitidin, metformin, aminoglikosida, litium. Klirens ginjal obat-obat ini menurun sehingga t obat meningkat. Contoh-contoh interaksi obat pada usia lanjut dengan adanya penyakit: 1. Ulkus peptik + Antikoagulan atau NSAID meningkatkan terjadinya perdarahan lambung 2. Gangguan/insufisiensi ginjal kronik + NSAID, atau aminoglikosida, atau bahan kontras media dapat terjadi gagal ginjal akut 3. Diabetes mellitus + diuretik, atau kortikosteroid meningkatkan hiperglikemia 4. 5. Hipokalemia + digoksin meningkatkan kejadian aritmia jantung Hipertensi + NSAID, atau phenilpropanol amin (PPA) peningkatan tekanan darah 6. Hipotensi postural + diuretik, atau antidepresan trisiklik (ADT), atau -bloker dapat terjadi sinkop, terjatuh, fraktur Beberapa jenis obat yang merupakan komposisi/komponen obat flu pada obat-obat OTC dapat berinteraksi dan berisiko menimbulkan ESO pada usia lanjut, misalnya:

Drug Interaction- 2012

12

antihistamin (difenhidramin), memiliki ES antikolinergik, pada usia lanjut dapat menyebabkan peningkatan retensi urin, konstipasi, pandangan (mata) kabur, glaukoma, mulut kering, gangguan memori.

nasal dekongestan/ agonis (fenilpropanol amin, fenilefrin, pseudo efedrin), pada usia lanjut dapat meningkatkan tekanan darah.

2. Pasien Pediatrik. Interaksi obat dapat terjadi pada setiap tahap proses farmakokinetik, misalnya pada tahap absorpsi. Pada neonatus dan bayi (infant), belum sempurnanya fungsifungsi fisiologis tubuh menyebabkan terjadinya perubahan dalam parameter farmakokinetik obat. Absorpsi obat: pengaruh masih terbatasnya motilitas usus dan lambatnya pengosongan lambung menyebabkan tercapainya kadar plasma obat berlangsung lebih lambat. Contoh, absorpsi menurun pada obat-obat parasetamol, fenobarbital, fenitoin. Adanya obat/zat lain seperti kalsium, zat besi, mangan, senyawa Al, akan menurukan laju kecepatan dan jumlah (rate & extent) absorpsi obat sefalosporin dan fluorokuinolon. Metabolisme obat: interaksi paling sering terjadi dengan melibatkan enzim-enzim pemetabolisme hati, terutama sistem enzim CYP yang pada pediatrik masih belum mature (immature). Obat-obat inhibitor enzim (e.g. simetidin, omeprazol, eritomisin, siprofloksasin) sering dipreskripsi utk anak dapat menghambat metabolisme obat-obat a.l. teofilin, kodein, kortikosteroid, metronidazol sehingga toksisitas obat-obat ini akan meningkat. Obat-obat induktor enzim (e.g. fenobarbital, rifampisin, fenitoin, karbamazepin) akan meningkatkan metabolisme obat-obat indeks, sehingga kadar plasma dan efek obat akan menurun. Data tentang pengaruh enzim hati pada pediatrik masih terbatas antara lain karena adanya issue etik dimana studi-studi yang melibatkan subyek anak sangat terbatas. Ekskresi ginjal: proses maturasi fungsi ginjal pada pediatrik berlangsung bertahap dan mencapai kematangan dalam waktu 1 sampai 2 tahun. Glomerulus Filtration Rate (GFR) pada neonatus hanya 30 40% GFR orang dewasa. Obat-obat yang dieliminasi via ginjal (e.g. aminoglikosid, penisilin, metotreksat) perlu diperhatikan untuk penyesuaian dosis. Eliminasi obat-obat tersebut terhambat,

Drug Interaction- 2012

13

dapat menyebabkan intoksikasi. Contoh: Metotreksat + salisilat sekresi tubular metotreksat dihambat menyebabkan toksisitas metotraksat meningkat. 3. Pasien sakit berat/kritis (critically ill patients) Terjadi perubahan fisiologi pada satu atau beberapa sistem organ tubuh akibat penyakit berat yang dideritanya, misalnya pada pasien dengan penyakit ginjal, hepar, paru, jantung, dementia-alzheimer, miastenia gravis yang memerlukan beberapa jenis obat. Digunakannya beberapa jenis obat menyebabkan interaksi obat meningkat, selain itu karena penyakitnya indeks terapi obat menyempit. Adanya perubahan efek obat yang relatif kecil akan bermakna klinik dan menimbulkan adverse drug reaction (ADR), toksisitas, serta menurunnya efikasi. 4. Pasien HIV/AIDS: Pada pasien ini risiko gagal fungsi organ meningkat akibat berbagai infeksi oportunis. Pasien akan sering menerima obat-baru baru (yang masih minim informasi) dalam jumlah banyak sehingga akan meningkatkan risiko interaksi obat, dan meningkatkan efek toksik. 5. Pasien pasif (passive patiens) : Pasien pasif adalah pasien yang tidak memahami alasan pengobatan yang diberikan padanya, misalnya pasien psikiatri, ketidak-rasionalan dan interaksi antara pasien usia lanjut yang tanpa lain karena masalah-masalah pendampingan. Penggunaan obat pada pasien ini berisiko untuk terjadinya compliance/adherence (ketidak-patuhan). Pada prinsipnya, dokter dan farmasis harus bertanggung jawab dalam menangani passive patient, meminimalkan dosis dan jumlah pengobatan untuk mengurangi risiko yang tidak dikehendaki. 6. Penyalah-guna Obat (Drug abusers) : Penyalahguna obat seringkali juga mengkonsumsi rokok, alkohol, obat-obat psikotropik/narkotik dan OTC dalam jumlah besar. Oleh karena itu risiko terjadinya interaksi obat meningkat, dengan konsekuensi adverse events juga meningkat.

Drug Interaction- 2012

14

Interaksi Obat dalam Saluran Cerna

Interaksi obat yang terjadi pada saat absorpsi di saluran cerna berlangsung melalui beberapa mekanisme atau akibat beberapa hal antara lain: 1. Interaksi yang langsung terjadi sebelum obat diabsorpsi 2. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna 3. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna 4. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna 5. Adanya perubahan flora normal usus 6. Adanya pengaruh makanan 1. Interaksi Langsung Merupakan interaksi secara fisik atau kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum obat diabsorpsi. Interaksi terjadi pada obat-obat yang diberikan per oral yang absorpsinya lewat membran mukosa. Interaksi ini dapat dihindarkan atau sangat berkurang jika obat yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktu minimal 2 jam. Interaksi obat yang terjadi langsung akan menyebabkan penurunan laju/kecepatan dan jumlah (rate and extent) absorpsi obat Untuk obat yang diberikan single dose (misalnya, hipnotik, analgetik) dimana diharapkan kadar plasma obat yang tinggi harus cepat dicapai, maka jika kecepatan (rate) absorpsi menurun jumlah (extent) obat yang diabsorpsi juga menurun sehingga kadar plasma yang adekuat tidak tercapai terjadi kegagalan terapi Untuk obat yang diberikan secara kronik / regimen multiple dose (misalnya, antikoagulan) dimana kecepatan (rate) absorpsi tidak penting, maka jumlah total obat yg diabsorpsi (extent) tidak terlalu dipengaruhi Berikut adalah tabel contoh interaksi obat secara langsung:

Drug Interaction- 2012

15

Tabel 1. Beberapa Contoh Interaksi Obat secara Langsung

OBAT INDEKS Tetrasiklin OBAT PRESIPITAN EFEK INTERAKSI

kation multivalen Ca+2, Mg2+, Terbentuk kelat yang tidak Al3+ (dalam antasid), Ca2+ diabsorpsi jumlah obat dalam susu, Fe2+ indeks yang diabsorpsi Kolestiramin Terbentuk kompleks dengan kolestiramin absorpsi obat indeks

Digoksin, tiroksin, asam valproat, siklosporin Penisilamin, anti infeksi gololongan kuinolon (siprofloksasin) Digoksin, linkomisin

Antasid mengandung Al, Mg; Terbentuk komplek kelat sukar makanan, preparat besi larut absorpsi obat indeks Kaolin, pektin Obat indeks di adsorpsi juml obat indeks yang diabsorpsi

2. Adanya perubahan pH cairan saluran cerna Obat melintasi membran mukosa secara difusi pasif, absorpsinya ditentukan oleh jumlah obat yang tidak terion dan kelarutan dalam lemak. Absorpsi dipengaruhi akan oleh pKa obat, kelarutannya dalam lemak, pH cairan saluran cerna dan formulasi obat. Pemberian obat yang dapat mengubah pH cairan saluran cerna akan mempengaruhi absorpsi. Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan pH cairan saluran cerna. Tabel 2. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi perubahan pH
OBAT (A) Aspirin Eritromisin Tablet Besi Tablet Besi Tetrasiklin Glibenklamid, glipizid, tolbutamid Ketokonazol, itrakonazol (basa lemah) Seruroksim asetil, Sefrodoksim proksetil (butuh deesterifikasi pd suasana asam sebelum diabsorpsi) OBAT (B) Antasida, NaHCO3 Antasida Antasida Vitamin C NaHCO3 EFEK INTERAKSI Disolusi (A) kecepatan abs (A) pH lambung absorpsi obat (A) pH lambung absorpsi obat (A) pH lambung absorpsi obat (A)

Kelarutan (A) absorpsi obat (A) Antasida, H2-blocker, pH lambung absorpsi obat (A) proton pump inhibitor Antasida, H2-blocker, pH lambung absorpsi obat (A) proton pump inhibitor Obat-obat yg meningkatkan pH cairan saluran cerna pH lambung absorpsi obat (A)

Note: H2 blocker, misalnya simetidin, ranitidin; proton pump inhibitor misalnya, omeprazol

3. Adanya perubahan dalam pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna

Drug Interaction- 2012

16

Perubahan motilitas saluran cerna berakibat pada perubahan kecepatan/laju pengosongan lambung. Interaksi obat yang terkait dengan perubahan motilitas saliran cerna bergantung pada karakteristik disolusi, kelarutan obat, dan kecepatan pelepasan obat dari bahan pembawanya. Interaksi demikian akan berpengaruh terhadap laju/kecepatan (rate) dan jumlah (extent) absorpsi obat, yakni dapat meningkat atau menurun. Obat yang mempercepat/memperpendek waktu pengosongan lambung (misalnya, metoklopramid) akan mempercepat absorpsi obat lain Obat yang memperlambat/memperpanjang waktu pengosongan lambung (misalnya, antihistamin, antikolinergik, analgetik narkotik, antidepresan trisiklik) akan memperlambat absorpsi obat lain Usus halus (intestin) adalah tempat absorpsi utama dari semua obat. Absorpsi di intestin berlangsung jauh lebih cepat daripada absorpsi di lambung, semakin cepat obat sampai di intestin, maka laju absorpsi makin cepat demikian juga jumlah obat yang diabsorpsi makin meningkat. Dari lambung, obat akan masuk ke intestin dan transit di sana untuk waktu tertentu. Waktu transit intestinal adalah lama waktu yang dibutuhkan oleh obat/zat untuk berada (singgah) di intestin, yang biasanya tidak mempengaruhi absorpsi obat di intestin, kecuali untuk: Obat-obat yang sukar larut dalam saluran cerna: digoksin, kortikosteroid Obat yang sukar diabsopsi: dikumarol Obat yang diabsorpsi secara aktif hanya di satu segmen intestine saja: missal Fe dan riboflavin (di segmen intestin bagian atas); vitamin B12 (di ileum) Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus.

Tabel 3. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan lambung dan transit usus

Drug Interaction- 2012

17

OBAT (A) Antikolinergik, antidepresan trisiklik Al(OH)3 Litium Antikolinergik Antidepresan trisiklik Metoklopramid

OBAT (B) levodopa

EFEK INTERAKSI Obat (A) memperpanjang waktu pengosongan lambung bioavailabilitas obat (B) idem idem Obat (A) memperpanjang waktu transit usus bioavailabilitas obat (B) idem Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung mempercepat absorpsi obat (B) Obat (A) mempercepat waktu pengosongan lambung bioavailabilitas obat (B) Obat (A) memperpendek waktu transit usus bioavailabilitas obat (B) idem

INH, klorpromazin klorpromazin digoksin dikumarol parasetamol, diazepam, propranolol levodopa

Metoklopramid

Metoklopramid Mg(OH)2

digoksin digoksin, prednison, dikumarol

4. Adanya hambatan transpor aktif saluran cerna Transporter di saluran cerna protein yang berperan dalam transpor aktif (up-take dan efflux) zat/obat dari saluran cerna melalui membran mukosa saluran cerna Protein Uptake transporter di saluran cerna, antara lain adalah: OATP (Organic Anionic Transporting Polypeptide): untuk anion organik OCT (Organic Cationic Transporter): untuk kation organik P-glikoprotein (P-gp)

Protein Efflux transporter (terdapat di usus, hati, ginjal, sel endotel) adalah:

Adanya hambatan pada transporter OATP, OCT oleh suatu zat/obat berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut, contoh: jus buah grapefruit adalah inhibitor OATP; obat-obat betabloker, fexofenadin (= substrat OATP) jika diberikan bersama jus grapefruit, maka kadar plasma/bioavailitas obat-obat tersebut akan menurun. Siklosporin (inhibitor OATP) jika diberikan bersama atorvastatin (substrat OATP) makan bioavailabilitas atorvastatin meningkat.

Drug Interaction- 2012

18

Adanya penghambatan pada transporter P-glikoprotein (P-gp) oleh suatu zat/obat berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang merupakan substrat transporter tersebut, contoh: Ketokonazol, kuinidin, amiodaron (= inhibitor P-gp) jika diberikan bersama digoksin (= substrat P-gp) maka akan terjadi peningkatan absorpsi dan kadar plasma digoksin, terjadi penurunan ekskresi empedu dan penurunan sekresi tubular proximal digoksin terjadi gagal jantung. 5. Adanya perubahan flora normal usus Flora normal usus berperan dalam: Sintesis vit.K, metabolisme obat, hidrolisis glukuronid, konversi obat menjadi komponen aktif Perubahan flora usus (terjadi supresi) dapat terjadi misalnya akibat penggunaan antibiotika broad spectrum (tetrasiklin, kloramfenikol, ampisilin). Contoh interaksi akibat perubahan flora usus: Koagulan oral (Vit. K) diberikan bersama antibiotika broad spectrum kadar plasma vitamin K menurun efektivitas terjadi perdarahan Efektivitas sulfasalazin menurun karena tidak terjadi konversi obat tersebut menjadi komponen aktif akibat adanya perubahan flora usus (karena pemberian antibiotika broad spectrum) 6. Adanya pengaruh makanan Adanya makanan yang diberikan bersama obat berpengaruh terhadap kinetik dari beberapa obat berikut, yaitu akan: meningkatkan absorpsi: HCT, nitrofurantoin, fenitoin, halofantrin, menurunkan absorpsi obat: parasetamol, aspirin, INH, rifampisin, menurunkan metabolisme lintas pertama: propranolol, metoprolol, mebendazol tetrasiklin hidralazin sehingga bioavailabilitas obat-obat tersebut meningkat Makanan berlemak akan meningkatkan sekresi asam empedu: bioavailabilitas griseofulvin, danazol, spironolakton bioavailabilitas neomisin, kanamisin (insoluble). vit. K menurun, dan

Interaksi Obat terkait proses Distribusi Obat

Drug Interaction- 2012

19

Distribusi obat adalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan / atau ke sel-sel jaringan. Interaksi obat yang tejadi dalam proses distribusi berlangsung sewaktu terjadi transportasi obat dalam darah. Distribusi obat berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh, ada 2 fase yaitu : Distribusi obat ke dalam organ yang perfusinya sangat baik, misal: jantung, paruparu, ginjal, hati dan otak Distribusi ke jaringan yg perfusinya kurang baik, misal: jaringan lemak, tulang, otot, kulit dan jaringan ikat. Parameter yang berperan dalam proses distribusi dan transportasi obat dalam darah antara lain adalah : volume distribusi (Vd), aliran darah, permeabilitas kapiler, derajat ikatan protein plasma. Volume distribusi (Vd): adalah volume (hipotetik) dimana obat terlarut dan terdistribusi dalam tubuh. Vd berguna untuk memperkirakan kadar plasma obat jika jumlah obat dalam tubuh diketahui. Besar volume distribusi dihitung dengan rumus: Vd = D/C, dimana C = kadar obat dalam plasma dan D = jumlah/banyaknya obat dalam tubuh. Vd berguna untuk memperkirakan dosis yang dibutuhkan untuk mencapai kadar plasma obat tertentu. Vd menunjukkan luasnya distribusi dan pengikatan dari obat Jika obat diakumulasi di jaringan maka obat yang beredar di plasma berkurang Vd besar Protein plasma Plasma darah mengandung 93% air dan 7% bahan-bahan terlarut terutama protein. Fraksi protein terpenting adalah albumin (5% dari plasma) yang akan berikatan dengan obat. Protein terdapat dalam plasma dan jaringan. Jenis protein penting yang dapat berikatan dengan obat adalah: 1. Albumin: mengikat obat bersifat asam, obat netral dan zat endogen 2. 1-acid glycoprotein (AGP): mengikat obat-obat bersifat basa (misal, propranolol) dan hormon Obat yang terikat kuat protein plasma memiliki Vd kecil

Drug Interaction- 2012

20

3. Corticosteroid Binding Globulin (CBG): mengikat kortikosteroid 4. Sex Steroid Binding Globulin (SSBG): proteinn yang khusus mengikat hormon sex, terutama testoteron dan estradiol. Tempat (site) protein albumin berikatan dengan obat dikenal ada beberapa, yaitu: Warfarin site: mengikat warfarin, fenilbutazon, fenitoin, asam valproat, tolbutamid, sulfonamid, bilirubin Diazepam site: mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya, asam2 kaboksilat (terutama NSAID), penisilin & derivatnya Asam-asam lemak mempunyai tempat ikatan yang khusus pada albumin

Protein plama (pp) berfungsi untuk pengikatan dan transport obat dan zat-zat endogen. Obat yang terikat protein plasma (obat-pp) berada dalam keseimbangan dengan fraksi obat bebas (tidak terikat pp); fraksi obat bebas ini bersifat aktif secara farmakologis. Pengikatan obat oleh protein plasma mempengaruhi nasib obat di dalam tubuh, yakni mempengaruhi lama dan intensitas kerja obat tsb. Adanya fraksi obat bebas dalam sirkulasi darah mempengaruhi kecepatan eliminasi. Konsekuensi dari adanya ikatan obat dengan protein plasma (obat-pp) berpengaruh terhadap hal-hal sebagai berikut: 1. Aktifitas farmakologi: hanya obat bebas yang dapat berdifusi melalui barrier membran menuju ke organ target dan berinteraksi dengan reseptor, sehingga menghasilkan efek farmakologi (baik berupa efikasi/efektifitas ataupun toksisitas) 2. Distribusi obat: ikatan obat-pp yang kuat akan membantu distribusi obat untuk sampai ke organ target yang jauh dari tempat pemberian 3. Biotransformasi obat: ikatan obat-pp membatasi obat yang dibiotransformasi dengan lambat (misalnya, warfarin, fenilbutazon) 4. Ekskresi ginjal: ikatan obat-pp membatasi kecepatan filtrasi melalui glomerulus.

Faktor-faktor yang mempengaruhi ikatan obat- protein plasma:

Drug Interaction- 2012

21

Umur: pada neonatus dan usia lanjut, ikatan protein umumnya tidak kuat sehingga lebih banyak fraksi obat bebas. Adanya variasi individu dalam pengikatan obat basa-protein plasma, disebabkan oleh faktor genetik Pengaruh penyakit Adanya obat lain, berisiko terjadinya interaksi

Kepentingan Klinik Ikatan Obat- PP 1. Interaksi Obat Karena jumlah protein plasma terbatas, maka dapat terjadi kompetisi antara obat bersifat asam dan obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama Tergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein plasma, maka suatu obat dapat digusur (displaced) dari ikatannya dengan protein oleh obat lain sehingga kadar fraksi obat bebas yang tergusur meningkat dan efek farmakologinya juga meningkat. Obat dengan ikatan protein kuat akan menggusur obat lain yang ikatan proteinnya lebih lemah. 2. Dampak klinik akibat interaksi ini penting jika: obat yang tergusur mempunyai margin of safety sempit sehingga peningkatan kadar fraksi obat bebas menyebabkan efek toksik meningkat Obat yang tergusur mempunyai ikatan obat-pp cukup kuat ( 85%), dengan Vd kecil, dan terutama obat yang bersifat asam sedikit saja obat ini dibebaskan, maka akan meningkatkan kadar fraksi bebasnya hingga 2 3 kali lipat 3. Adanya kelainan/penyakit yang diderita: Hipoalbuminemia: kondisi ini menyebabkan ikatan obat-albumin berkurang, sehingga fraksi obat bebas akan meningkat dan efek farmakologinya meningkat. Penyakit ginjal (gagal ginjal akut, kronik, nefrosis) pada kondisi ini terjadi hipoalbuminemia dan uremia, sehingga dapat terjadi akumulasi metabolit yang akan berkompetisi dengan obat dalam berikatan dengan albumin. Hal ini menyebabkan ikatan obat-pp berkurang, sehingga fraksi obat bebas meningkat dan efek farmakologi meningkat.

Drug Interaction- 2012

22

Sirosis

hati:

pada

kondisi

ini

terjadi

hipoalbuminemia

dan

hiperbilirubinemia. Bilirubin berkompetisi dengan obat untuk berikatan dengan albumin menyebabkan ikatan obat-pp berkurang, sehingga kadar fraksi obat bebas meningkat dengan konsekuensi efek farmakologi juga meningkat. Tabel 4. Interaksi Obat terkait Ikatan Protein
OBAT A (DISPLACED DRUG) Warfarin dan other highly albumin bound OBAT B (DISPLACING) Fenilbutazon, Oksifenbutazon Asam Mefenamat, Salisilat Sufafenazon Asam etakrinat Asam nalidiksat Klofibrat Tolbutamid, klorpropamid Metotreksat (Mtx) idem Salisilat Sufonamid Pansitopenia (ES Mtx) Hipoglikemia EFEK INTERAKSI Perdarahan , Hiperprotrombinemia

Implikasi adanya ikatan obat-protein pada terapi obat Jika ikatan obat-albumin subnormal, maka dosis obat pada pemberian single dose harus kecil Obat yang memiliki afinitas tinggi terhadap albumin dan memiliki Vd kecil maka dosis obat pada pemberian kronik harus disesuaikan

Interaksi Obat pada tahap Metabolisme

Drug Interaction- 2012

23

Metabolisme obat adalah perubahan struktur kimia obat yg terjadi dlm tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Proses metabolisme mengubah molekul obat menjadi lebih polar sehingga lebih mudah di ekskresikan oleh ginjal, dan proses ini sangat penting dalam mengakhiri kerja obat, mengubah obat menjadi metabolitnya yang inaktif. Adanya variabilitas yang besar pada metabolisme obat untuk setiap individu yang antara lain karena pengaruh faktor genetik, lingkungan, dan status penyakit, menyebabkan pemberian obat dengan dosis yang sama akan menghasilkan respons yang bebeda pada tiap individu. Reaksi biokimia yang terjadi pada metabolisme terdiri atas 2 fase reaksi yaitu: Reaksi fase I: meliputi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Fase ini mengubah obat menjadi metabolit polar yang inaktif, kurang aktif atau lebih aktif dari senyawa induknya Reaksi fase II: adalah reaksi konjugasi obat atau hasil metabolit obat dengan substrat endogen. Reaksi konjugasi menghasilkan senyawa yang jauh lebih polar dan akan jauh lebih mudah dieliminasi/ekskresikan. Diagram Metabolisme Obat

Konsekuensi proses metabolisme obat akan menghasilkan: Senyawa / metabolit inaktif Metabolit aktif Senyawa mirip dengan senyawa induk (parent drug) Senyawa yang lebih aktif dibandingkan parent drug Senyawa lain dengan efek baru

Drug Interaction- 2012

24

Metabolit yang toksik

Proses metabolisme berlangsung di mikrosom hati dan sitosol. Proses oksidasi di mikrosom hati diperantarai olehsistem enzim sitokrom P450 (CYP). Aktivitas CYP dapat dirangsang (induksi) atau dihambat (inhibisi) oleh zat kimia (obat) tertentu. Sietem enzim sitokrom P450 (CYP) mempunyai beberapa isoform/isozim, antara lain yang terpenting dalam proses metabolisme obat adalah: CYP3A; CYP2D6; CYP1A2 ; CYP2C9 ; dan CYP2C19. Penulisan (nomenklatur) sitokrom P450 berdasarkan genetik, dan tidak mempunyai implikasi fungsional. Contoh, CYP2D6 CYP = sitokrom P450 2 = genetic family D = genetic sub-family 6 = gen spesifik Sistem CYP terutama mempengaruhi (memetabolisme) substrat enzim mikrosomal tdi hati. CYP3A adalah isozim yang memetabolisme sebagian besar ( 60%) obat pada manusia, selain di mikrosom hati juga ditemukan di intestinal dan ginjal. CYP2D6: adalah CYP yang pertama kali dikenal, juga dinamakan debrisokuin hidroksilase. Obat-obat yang merupakan substrat CYP3A a.l. Ca-channel blocker (sebagian besar) Benzodiazepin (sebagian besar) HIV protease inhibitor (sebagian besar) Statin (HMG-Co-A reductase inhibitor) Non-sedating antihistamins (sebagian besar) Cisapride Steroid (estradiol) kodein beta blocker (banyak) Antidepresan trisiklik (banyak)

Obat-obat yang merupakan substrat CYP2D6 a.l.

Obat-obat yang merupakan substrat CYP2C9 a.l. Kebanyakan NSAID, termasuk Cox-2

Drug Interaction- 2012

25

Fenitoin S-warfarin (bentuk aktif warfarin) diazepam fenitoin omeprazol teofilin imipramin propranolol klozapin

Obat-obat yang juga dimetabolisme (merupakan substrat) CYP2C19 a.l.

Obat-obat yang dimetabolisme (merupakan substrat) CYP1A2:

Interaksi obat dalam proses metabolisme terutama terjadi karena adanya: Hambatan proses metabolisme Induksi proses metabolisme Adanya perubahan aliran darah hati Gangguan dalam ekskresi bilier (empedu) dan siklus enterohepatik

Hambatan proses metabolisme Tergantung jenis obatnya (substrat), hambatan terhadap enzim pemetabolisme obat dapat menyebabkan: efek terapetik menurun, atau efek toksik senyawa yang tidak dimetabolisme meningkat Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP3A a.l.: Ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, simetidin, klaritromisin, eritromisin, troleandromisin, (grape fruit juice) Obat-obat yang merupakan inhibitor CYP lainnya adalah,: flukonazol (CYP2C9); omeprazol, INH, ketokenazol (CYP2C19); antibiotik fluorokuinolon (ofloxacin), simetidin, flufoksamin (CYP1A2).

Tabel 5. Interaksi Obat terkait Hambatan Metabolisme

Drug Interaction- 2012

26

SUBSTRAT CYP3A Terfenadin, Astemizol, Norastemizol, Loratadin, Cisaprid Felodipin, Siklosporin Statin Benzodiazepin SUBSTRAT CYP2D6 Antipsikotik, Antidepresan trisiklik

INHIBITOR CYP3A

EFEK INTERAKSI

Konsentrasi substrat QT interval Ketokonazol, memanjang aritmia ventrikular itrakonazol, eritromisin, (torsades de pointes) fatal klaritromisin, simetidin, grape fruit juice idem idem idem INHIBITOR CYP2D6 Kuinidin, Haloperidol, Fluoksetin, Paroksetin Simetidin, Ritonavir idem idem bioavailabilitas substrat Konsentrasi substrat ES (miopati, rhabdomyelitis) ES Drowsiness EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat efek sedasi

Betabloker, Sildenafil Kodein

Konsentrasi substrat hipotensi Kodein tidak dapat diubah menjadi bentuk metabolit aktif efek

SUBSTRAT CYP2D6 NSAID, COX-2 inhibitor (celecoxib, rofecoxib Fenitoin Warfarin

INHIBITOR CYP2D6 Flukonazol Flukonazol Flukonazol

EFEK INTERAKSI Konsentrasi substrat ES Konsentrasi substrat ES Konsentrasi substrat ES terjadi perdarahan

Induksi proses metabolisme

Drug Interaction- 2012

27

Zat penginduksi (induktor) dapat menginduksi enzim tanpa perlu menjadi substratnya. Jika pajanan induktor dihentikan, maka efek induksi akan hilang secara bertahap. Beberapa obat ada yang bersifat auto induktor, yang dapat merangsang metabolismenya sendiri sehingga timbul toleransi. Obat-obat yang merupakan induktor CYP450 antara lain adalah: rifampisin, deksametazon, fenitoin etanol Asap rokok/hidrokarbon polisiklik aromatik St.John Wort (Hypericum perforatum, herba antidepresan) Tabel 6. Interaksi Obat terkait Induksi Metabolisme
SUSTRAT CYP Kontraseptik oral Siklosporin Parasetamol Kortikosteroid INDUKTOR CYP rifampisin Fenitoin, Karbamazepin, St. John Wort Alkohol (kronik) Fenitoin, Rifampisin EFEK INTERAKSI Kadar estrogen kegagalan terapi Kadar siklosporin penolakan organ transplan (transplant rejection) hepatotoksisitas pada dosis kecil Metabolisme kortikosteroid terapi gagal

Perubahan aliran darah hepar. Perubahan aliran darah hepar berpengaruh pada obat-obat dengan ratio ekstraksi hepar tinggi, contohnya lidokain, propranolol (obat indeks). Jika obat-obat ini (sebagai obat indeks) diberikan bersama obat-obat yang menurunkan aliran darah hepar (contoh, betabloker lainnya), maka klirens obat indeks akan menurun. Jika obat-obat tsb. diberikan bersama obat-obat yang dapat meningkatkan alir darah hepar (contoh, isoproterenol, nifedipin), maka klirens obat indeks akan meningkat.

Gangguan ekskresi empedu / bilier

Drug Interaction- 2012

28

Diketahui ada 3 transporter yang berperan untuk sekresi bilier (biliary secretion) yaitu: P-glikoprotein (P-gp) untuk kation organik (misalnya kuinidin) yang dapat menurunkan biliary excretion digoksin P-gp untuk anion organik (misalnya, probenecid), dapat menurunkan biliary excretion rifampisin P-gp untuk konjugat (misalnya, glukuronid atau glutation konjugat)

Gangguan sirkulasi enterohepatik (EHC) Obat terkonjugasi yang dihidrolisis oleh flora usus, parent drug nya di reabsorbsi akan mengganggu siklus enterohepatik (EHC). Antibiotika spektrum luas menekan flora usus, mengganggu EHC dapat menyebabkan kegagalan kontrasepsi.

Interaksi Obat pada Ginjal (tahap Ekskresi)

Proses ekskresi obat dantabolitnya menunjukkan berakhirnya aktivitas serta keberadaan obat dalam tubuh. Molekul obat yang masuk ke dalam tubuh dikeluarkan kembali melalui berbagai mekanisme, tergantung apakah obat mengalami absorpsi atau tidak. Obat yang tidak diabsorpsi, setelah pemberian oral akan dikeluarkan dari tubuh bersama feses, contohnya norit, sulfaguanidin (SG), Al(OH)3 . Sedangkan obat yang diabsorpsi akan masuk ke sirkulasi sistemik, setelah proses metabolisme selanjutnya akan diekskresi/eliminasi dari tubuh bersama berbagai cairan tubuh melalui beberapa rute, yaitu melalui urin (ginjal), ASI, saliva, kulit, atau organ genitalia. Molekul obat dieliminasi dari dalam tubuh melalui biotransformasi menjadi senyawa inaktif. Organ yang berperan dalam proses ekskresi melalui urin adalah ginjal. Ginjal berperan dalam homeostasis volume dan komposisi cairan extra selular melalui mekanisme filtrasi glomerulus, sekresi tubular dan re-absorpsi tubular. Nefron, adalah unit fungsional dari ginjal yang menentukan eliminasi dan re-absorpsi dari zat/obat (terdapat sekitar 1 juta nefron untuk setiap ginjal). Sementara itu satu unit nefron terdiri dari:

Drug Interaction- 2012

29

Bagian kapiler (kapsul Bowman) dengan glomerulur, aferent & eferent arteriol yang berfungsi untuk filtrasi glomerulus.

Bagian tubular terdiri dari Tubular convoluted proximal (loop Henle), berfungsi untuk sekresi aktif; Distal convoluted tube, berfungsi untuk reabsorpsi pasif dan aktif

Setelah keluar dari nefron, sisa zat/obat yang terlarut akan dikumpulkan dalam collecting duct (kandung kemih) dan selanjutnya dieksresikan bersama urin. Interaksi obat dalam tahap ekskresi ginjal dapat terjadi oleh karena: 1. Adanya gangguan/kerusakan fungsi ginjal akibat obat (due to drug-induced renal impairment). Obat yg menyebabkan kerusakan ginjal antara lain adalah aminoglikosida, siklosporin, amfoterisin B. Obat-obat yang dieliminasi oleh ginjal (aminoglikosida, digoksin, flusitosin) jika ada gangguan fungsi ginjal konsentrasinya akan meningkat dan menyebabkan toksisitas meningkat. 2. Adanya kompetisi pada tahap sekresi aktif tubuli ginjal (Competition for active renal tubular secretion). 3. Adanya perubahan pH urin. Perubahan ini akan menghasilkan klirens ginjal yang berarti secara klinik hanya bila: Fraksi obat yg diekskresi utuh oleh ginjal cukup besar (> 30%) Obat berupa basa lemah dengan pKa 7,5 10 atau asam lemah dengan pKa b 3,0 7,5 Contoh: Asam lemah (pKa 3 7,5) misalnya NaHCO3 akan meningkatkan pH urin, sehingga ionisasi obat seperti fenobarbital/ salisilat meningkat ekskresi meningkat. Contoh: pada intoksikasi fenobarbital/salisilat, urin dibuat basa dengan NaHCO3 agar ekskresi fenobarbital/salisilat ditingkatkan sehingga intoksikasinya dapat berkurang. Basa lemah (pKa 7,5 10) misalnya NH4Cl menurunkan pH urin ionisasi metabolit amfetamin (pseudoefedrin) ditingkatkan ekskresi pseudoefedrin meningkat

Drug Interaction- 2012

30

4. Adanya perubahan aliran darah ginjal Aliran darah di ginjal terutama dipengaruhi oleh produksi prostaglandin di ginjal. Jika sintesis prostaglandin dihambat (misal oleh pemberian NSAID) maka akan menurunkan ekskresi beberapa obat, misalnya litium (obat psikiatrik untuk gejala manic depression), diekskresi terutama via ginjal sehingga jika ekskresinya dihambat kadar serum litium meningkat dan terjadi intoksikasi. Tabel 7. Interaksi Obat terkait perubahan Ekskresi Ginjal
OBAT INDEKS Sefalosporin, Dapson, Indometasin, Penisilin. Metotreksat (Mtx) Asetoheksamid Glibenklamid Tolbutamid O.PRESIPITAN Probenesid EFEK INTERAKSI Kadar plasma obat indeks kemungkinan tokisitas Kadar plasma Mtx toksisitas Mtx Efek hipoglikemik dan lebih lama akibat ekskresi ginjal

Salisilat, beberapa NSAID lain Fenilbutazon

Beberapa Contoh Interaksi obat dengan Diuretik. 1. Diuretik hemat Kalium (spironolakton, amilorid, triamteren) dengan suplemen Kalium dan garam Kalium: Memberikan efek aditif Diuretik hemat K + suplemen K menyebabkan hiperkalemia, dengan tanda-tanda antara lain terjadi kelemahan otot, fatigue, paraestesia (kesemutan), bradikardi, syok, dan EKG abnormal Hindarkan pemberian suplemen K pada pasien yang sedang mendapat terapi diuretik hemat K kecuali jika pasien mengalami hipokalemia (kadar K rendah) 2. Diuretik dengan trimetoprim (TMP)/kotrimoksazol: Pemberian secara bersamaan menghasilkan efek aditif. Tiazid + TMP / koktimoksazol terjadi penurunan kadar plasma Na (hiponatremia) dengan tanda-tanda a.l.: nausea, anoreksia 3. Furosemid dengan Kloralhidrat (obat hipnotik-sedatif)
Drug Interaction- 2012

31

Mekanisme belum diketahui secara pasti. Diduga: furosemid menggeser asam trikloroasetat (metabolit kloralhidrat) dari ikatan protein plasma dan akan menggeser hormon tiroksin terjadi perubahan pH plasma sehingga terjadi peningkatan kadar tiroksin bebas

Furosemid injeksi (bukan per oral) diberikan bersama Kloralhidrat menyebabkan berkeringat, hotflush, takikardi, gelisah. Reaksi ini cepat terjadi ( 15 menit). Hindarkan pemberian furosemid IV pada pasien setelah mendapatkan kloralhidrat

4. Furosemid dengan Kolestiramin/kolestipol Kolestiramin /kolestipol adalah resin penukar anion yang akan mengikat furosemid di usus sehingga absorpsi dan efek furosemid menurun. Absorpsi furosemid relatif cepat, sehingga jika akan diberikan bersamaan, harus diberikan 2-3 jam sebelum pemberian kolestiramin/ kolestipol. 5. Furosemid diberikan bersama Klofibrat pada pasien nefrotik sindrom akan meningkatkan diuresis dan gejala muskular. Mekanisme: peningkatan diuresis terjadi akibat kompetisi dan pergeseran furosemid oleh klofibrat dari ikatan protein plasma. Klofibrat menyebabkan gejala muskular, yang dapat diperparah pada kondisi hilangnya Na & K via urin (akibat diuresis) dan akan meningkatkan t klofibrat (16 jam menjadi 36 jam). 6. Furosemid diberikan bersama makanan, akan menurunkan bioavailabilitas dan efek furosemid . Mekanisme interaksi ini belum jelas. Penanganannya adalah dengan menghindari pemberian furosemid bersama makanan, yaitu dengan memberikan jarak waktu pemberian 2 3 jam. 7. Furosemid, bumetanid diberikan bersama Indometasin/ NSAID lain. Efek diuretik furosemid akan menurun dengan mekanisme sebagai berikut: Diuretik menyebabkan ekskresi Na. Adanya gangguan sintesis prostaglandin di ginjal oleh pemberian NSAID menyebabkan penurunan diuresis dan aliran darah ginjal. Jika penggunan bersama tidak bisa dihindarkan, berikan interval waktu pemberian obat.-

Drug Interaction- 2012

32