KEAMANAN PENGGUNAAN PENGHAMBAT CETP

Irene Herdianto 0810710060

LATAR BELAKANG
Terapi statin menunjukkan efektivitas yang tinggi masih ada anggapan tentang resiko terhadap penyakit kardiovaskuler dibutuhkan agen farmakologis untuk mencegah penyakit kardiovaskuler.

Target yang menjanjikan yaitu HDL Cara untuk meningkatkan HDL adalah menghambat CETP

EFEK MEMBAHAYAKAN DARI TORCETRAPIB

Torcetrapib menurunkan kolesterol LDL 13-25% dan trigliserida 8-14%, dimana kadar HDL meningkat 54-72%. Penelitian ILLUSTRATE : Intravascular Ultrasound (IVUS) arteri coronaria pada 1188 pasien dengan penyakit arteri koroner. Secara acak, partisipan dari penelitian diberikan atorvastatin dan placebo atau torcetrapib 60 mg dan atorvastatin selama 24 bulan Analisis post-hoc menunjukkan perubahan kadar kolesterol HDL berbanding lurus dengan penurunan persentase volume atheroma pada kelompok yang menggunakan torcetrapib.

 Penelitian RADIANCE I dan RADIANCE 2 : mengidentifikasi efek torcetrapib 60 mg pada progresifitas ketebalan tunika intima dan tunika media dari arteri carotis (Carotid Intima-Media Thickness / CIMT). Penelitian RADIANCE I melibatkan 850 pasien dengan hiperkolesterolemia dan penelitian RADIANCE II melibatkan 752 pasien dengan mix- dyslipidemia. Secara acak, partisipan diberikan atorvastatin dan placebo serta torcetrapib 60 mg dan atorvastatin selama 24 bulan

 Pada analisis post hoc, tidak ditemukan hubungan antara perubahan kadar kolesterol HDL dan progresifitas CIMT pada kelompok torcetrapib dan atorvastatin. Namun, progresifitas CIMT secara signifikan berhubungan dengan peningkatan kolesterol LDL dan tekanan sistolik.

 Penelitian ILLUMINATE : mengidentifikasi efek torcetrapib pada kejadian kardiovaskuler dan mortalitas. 15.067 pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskuler atau dengan diabetes tipe 2 tanpa penyakit kardiovaskuler menjadi partisipan Partisipan secara acak mendapat placebo atau 60 mg torcetrapib Torcetrapib meningkatkan kolesterol HDL sebesar 72.1% dan menurunkan kolesterol LDL 29.4% Pada Desember 2006 penelitian ini dihentikan lebih awal karena peningkatan resiko kematian 93 kematian pada kelompok yang diterapi dengan torcetrapid dibandingkan 59 kematian pada kelompok kontrol. Kejadian kardiovaskuler 464 pada kelompok torcetrapid dibandingkan 373 pada kelompok kontrol.

 Analisis post hoc pada penelitian ILLUMINATE, RADIANCE 1,2, dan ILLUSTRATE menemukan pertunjuk potensial tentang mekanisme bagaimana torcetrapib memberikan efek yang berbahaya Torcetrapib meningkatkan tekanan darah, dimana tekanan darah sistolik meningkat antara 4.1 sampai 6.6 mmHg. Selanjutnya, penurunan kalium serta peningkatan natrium, bikarbonat dan aldosteron ditemukan pada pasien yang diterapi dengan torcetrapib.

 Forrest et al Pemberian torcetrapib berkaitan dengan dihasilkannya aldosteron dan kortikosteron pada sel adrenocortical secara in vivo dan in vitro Simic et al Torcetrapib menginduksi disfungsi endotel, menurunkan nitric oxide synthase mRNA dan protein serta dihasilkannya nitric oxide dan peningkatan pembentukan ROS serta endothelin-1 pada jaringan vaskuler

PENGHAMBATAN CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN DENGAN DALCETRAPID MENUNJUKKAN TOLERANSI YANG BAIK Okamoto et al melakukan observasi dosis penghambatan aktivitas CETP, peningkatan kolesterol HDL, dan penurunan kolesterol LDL serta VLDL. Niesor et al dalcetrapib meningkatkan eliminasi feses secara signifikan baik pada (3H)neutral sterols dan (3H)bile acids, serta meningkatkan kolesterol HDL plasma dalcetrapid menstimulasi reverse cholesterol transport.

 Dalcetrapib memiliki efek yang kuat terhadap kolesterol LDL, menurunkan trigliserida 2.6 7.3%, serta meningkatkan koleterol HDL 31% dibandingkan dengan nilai baseline Perbedaan dengan torcetrapib : Dalcetrapib menginduksi perubahan konfirmasional pada CETP, dimana torcetrapib membentuk kompleks CETP-HDL afinitas tinggi yang non produktif. Dalcetrapib tidak mempunyai efek pada tekanan darah atau sistem renin-angiotensin-aldosteron terkait mRNA. (Stroes et al).

 Studi imaging untuk menginvertigasi keamanan penggunaan dalcetrapib : dal VESSEL dan dal PLAQUE. Dal-VESSEL : secara spesifik pada hubungan antara fungsi endotel dan tekanan darah dalcetrapib memiliki sedikit efek bahkan tidak memberikan efek pada kadar LDL dan trigliserida, sedangkan HDL meningkat sebesar 31%. FMD tidak berubah selama 36 jam terapi, yang menunjukkan bahwa dalcetrapib tidak memiliki efek yang membahayakan pada fungsi endotel.

 Dal-PLAQUE : mengivestigasi efek dalcetrapib pada progresifitas plak atherosclerosis dan inflamasi pada dinding vaskuler Progresifitas plak atheroskelerosis diukur dengan menggunakan MRI. MRI dilakukan saat kondisi baseline serta pada 6,12, dan 24 bulan Target utama MRI adalah perubahan pada plak atherosklerotik di arteri carotis Total area pembuluh darah meluas 5.72 mm (9%) pada kelompok plasebo, dibandingkan dengan 5.72 mm (3%) pada kelompok yang menggunakan dalcetrapib (p=0.004). Daerah dinding pembuluh darah meningkat 2.69 mm2 pada kelompok plasebo dibandingkan 0.49 mm2 pada kelompok dalcetrapib.

EVACETRAPIB DAN ANACETRAPIB : HARAPAN TERAKHIR UNTUK PENGHAMBAT CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN
Evacetrapib adalah penghambat CETP yang poten yang telah masuk investigasi studi fase II Pada semua dosis evacetrapib menunjukkan penurunan bermakna dari LDL dan peningkatan HDL Tidak ada perubahan pada tekanan darah, kadar aldosteron atau kadar natrium dan kalium dalam serum yang ditemukan.

 Anacetrapib adalah penghambat CETP terakhir yang telah memasuki fase III dari uji klinis. Penelitian DEFINE : Anacetrapib meningkatkan HDL 149% dan menurunkan LDL 40% serta trigliserida 5%. Tidak ada efek pada tekanan darah, aldosteron, kadar natrium atau kalium yang ditemukan lebih banyak efek terhadap lipid yang lebih potent dibandingkan dalcetrapib Penelitian REVEAL sedang berjalan pada fase III randomized controlled trial yang menilai efek anacetrapib pada penyakit kardiovaskuler Pasien secara acak mendapat anacetrapib 100 mg per hari atau plasebo dengan prediksi follow up selama 5 tahun. Penelitian ini merupakan tes ultimate untuk membuktikan apakah penghambat CETP efektif dalam menurunkan kejadian kardiovaskuler.

KESIMPULAN
Farmakologi dari penghambat CETP yaitu meningkatkan HDL dan juga menurunkan LDL . dengan

Selain efek menguntungkan pada kadar lipid, torcetrapib meningkatkan fatalitas dan kejadian kerdiovaskuler.

Dalcetrapib, evacetrapib dan anacetrapib tidak menunjukkan efek berbahaya pada tekanan darah atau kadar aldosteron.
Dalcetrapib tidak mempunyai efek berbahaya ataupun menguntungkan pada fungsi endotel, progresifitas aterosklerosis atau inflamasi pada dinding pembuluh darah. Dalcetrapib juga memiliki sedikit keuntungan pada tujuan klinis.

 Meskipun ditoleransi dengan baik, penghambatan CETP sejauh ini terbukti belum berhasil. Penelitian klinis yang sedang berjalan yaitu menggunakan anacetrapib adalah tes ultimate untuk membuktikan hipotesis penghambatan CETP. Peningkatan HDL 149% dan penurunan LDL 40% sebagai efek dari anacetrapib memberikan perspektif yang menjanjikan di masa depan.

 Thank you