Uso de psicofrmacos en el embarazo y la lactancia

APSA Captulo de Psiquiatras en Formacin Noviembre 2012

Laura S. Lorenzo Mdica, especialista en Psiquiatra Captulo de Psicofarmacologa APSA Centro Psinapsys La Plata

Lo que dicen los libros

Poblaciones especiales Limitacin por la falta de datos Farmacocintica en embarazo y lactancia Categora de riesgo teratognico de FDA Evaluar riesgo - beneficio Cmo pensar este tema en la prctica?

Ampliar la perspectiva

Poblaciones especiales
La mayora de los trastornos psiquitricos se producen entre los 18 y los 45 - 50 aos Coincide con la etapa frtil de las mujeres Frecuencia de mujeres en la consulta psiquitrica?
2300 pacientes ambulatorios 60,5% mujeres
Zimmerman M. Psychological Medicine (2008), 38, 199

606 pacientes ambulatorios 61,6% mujeres

Zaratiegui R., Lorenzo L. Comorbilidad depresin ansiedad en el consultorio. En: Comorbilidades en psiquiatra. Ed Polemos 2009

Limitacin por falta de datos

No hay estudios experimentales: significa que no hay estudios? Cambiar el concepto
Evaluacin de frmacos: ensayos randomizados controlados Evaluacin de riesgo: cohortes, casos y controles

Estudios experimentales

Estudios observacionales

Descriptivos

Analticos

hiptesis Evaluacin de Generan frmacos: ensayos randomizados controlados

Intentan probar la Evaluacin de riesgo: cohortes,hiptesis casos y controles

Cohortes Casos y controles

Tipos de estudios con embarazadas Reporte o serie de casos Casos y controles Cohortes retrospectivas Cohortes prospectivas Metanlisis

Origen de los datos

Registros de embarazo y de nacimientos

Servicios de informacin teratolgica

Bases de datos administrativas

Prestaciones Prescripciones

Tipos de estudios con embarazadas Reporte o serie de casos Casos y controles Cohortes retrospectivas Cohortes prospectivas Metanlisis

Origen de los datos

Registros de embarazo y de nacimientos

Servicios de informacin teratolgica

Bases de datos administrativas

Prestaciones Prescripciones

Farmacocintica en el embarazo y lactancia

Madre
Demora en el vaciado gstrico Mayor volumen de distribucin Menor unin a protenas Mayor metabolismo heptico Aumento del filtrado glomerular

Feto
Bajos niveles de unin a protenas Metabolismo heptico inmaduro BHE permeable

Tener en cuenta las modificaciones en los niveles plasmticos

Tener en cuenta la exposicin a niveles plasmticos elevados

Categoras de riesgo teratognico

A Sin riesgo fetal Estudios controlados en embarazadas Estudios humanos sin anomalas y estudios en animales con algn efecto o estudios animales sin efectos Sin estudios en humanos y riesgo en animales o falta de estudios Decisin riesgo - beneficio

Sin evidencia de riesgo en humanos

El riesgo no puede descartarse

Evidencia positiva de riesgo

Contraindicado en embarazo

El riesgo supera el beneficio

Burt VK, Hendrick VC: Womens Mental Heath 2001

Por qu es importante conocer este tema?

La mayora de los trastornos psiquitricos son frecuentes durante la etapa frtil de las mujeres (18 a 45 - 50 aos). Las categoras de riesgo teratognico no proporcionan informacin especfica ya que la mayora de los psicofrmacos se incluyen en las mismas (C D).

La informacin acerca de exposiciones durante el embarazo (enfermedades y frmacos) proviene de estudios observacionales.

Evaluacin riesgo - beneficio

Medicacin eficaz

Severidad de la enfermedad

Datos de estudios sobre los frmacos

Datos de estudios sobre la enfermedad

Qu le hace el embarazo al trastorno psiquitrico?

Embarazo

Trastorno psiquitrico

Qu le hace el trastorno psiquitrico al embarazo?

Qu le hace el embarazo al trastorno psiquitrico?

Embarazo

Trastorno psiquitrico

No lo mejora ni lo previene Puede alterar su curso al modificar el tratamiento

Episodios en el posparto

Depresin
Prevalencia embarazo = 6 a 12%
Gavin N y cols. Obstet Gynecol 2005; 106:1071

Trastorno bipolar
Datos contradictorios
Sharma V. Can J Clin Pharmacol 2009

Prevalencia similar a no embarazadas

Vesna-Lopez O y cols. Arch Gen Psychiatry 2008;65(7):805

Trastornos de ansiedad
Frecuencia similar durante embarazo
Ross & McLean. J Clin Psychiatry 2006

Esquizofrenia
No parece empeorar el curso
Grigoridis & Seeman. Can J Psychiatry 2002

Prevalencia similar a no embarazadas para trastornos afectivos y de ansiedad

Vesga-Lopez O y cols. Arch Gen Psychiatry 2008;65(7):805

En depresin(1) y trastorno bipolar(2) las embarazadas que abandonaron el tratamiento tuvieron ms recadas que aquellas que lo mantuvieron.
(1) Cohen L y cols. JAMA. 2006;295(5):499 (2) Viguera A y cols. Am J Psychiatry 2007;164: 1817

Mayor riesgo de readmisin psiquitrica en el posparto(1) Mayor riesgo de depresin posparto (2)
(1) Munk-Olsen T y cols. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(2):189 (2) Vesga-Lopez O y cols. Arch Gen Psychiatry 2008;65(7):805

Enfermedad temprana Enfermedad temprana Episodios de posparto Episodio durante el embarazo previos

Episodios en el embarazo

Episodios en el posparto

Bipolares

23%

52%

2252 embarazos 1162 mujeres

Unipolares

4,6%

30%

Tipo de episodio = depresivo Episodio perinatal fue 1er episodio en 7,6% de los casos
Viguera A. y cols. Am J Psychiatry 2011; 168:11791185

Bajo peso, retardo crecimiento y parto prematuro asociados con depresin y psicosis
Gold & Marcus. Expert Rev of Obstet Gynecol. 2008

La ansiedad durante el embarazo se asocia a un mayor riesgo de alteraciones emocionales y conductuales en nios
OConnor Br J Psychiatry 2002

La depresin durante el embarazo se asocia a un mayor riesgo de parto prematuro y bajo peso
Grote Arch Gen Psychiatry 2010

La ansiedad durante el embarazo es un factor de riesgo para la depresin posparto

Heron J Affect Dis 2004

Dificultades para el cuidado

Embarazo

Newport et al., 2011 Qu le hace el trastorno psiquitrico al embarazo?

La depresin antenatal no tratada ha psiquitrico sido asociada con disminucin del uso de vitaminas antenatales y aumento del uso de hipnticos y tabaco

Trastorno

Qu le hace el embarazo al trastorno psiquitrico?

Embarazo

NO ES NEUTRAL

Trastorno psiquitrico

Qu le hace el trastorno psiquitrico al embarazo?

Evaluacin riesgo - beneficio

Medicacin eficaz

Severidad de la enfermedad

Datos de estudios sobre los frmacos

Datos de estudios sobre la enfermedad

Qu le hace el embarazo a la medicacin?

Gestacional Perinatal Neurodesarrollo

Embarazo

Psicofrmacos

Qu le hace la medicacin al embarazo?

Cul es el riesgo?
1 trimestre 2 trimestre 3 trimestre Parto Desarrollo

Perodo Gestacional

Perodo Perinatal

Perodo de Neurodesarrollo

Malformaciones Aborto Crecimiento (Pretrmino Bajo peso)

Problemas de adaptacin neonatal

Alteraciones en el neurodesarrollo

Algunos conceptos antes de hablar de antidepresivos

La certeza de teratognesis depende de la especificidad del agente y de la malformacin La mayora de los estudios evalan a los frmacos en grupos y a las malformaciones en conjunto Por ser observacionales deben controlar los potenciales confundidores Riesgo
Enfermedad psiquitrica

Relativo: cuntas veces ms Absoluto: cuntos casos por exposicin

Tener en cuenta la frecuencia en poblacin general

Antidepresivos: riesgo gestacional

Como grupo no estn asociados en forma concluyente a un aumento de riesgo de malformaciones Algunos estudios han sugerido cierta asociacin entre paroxetina y clomipramina con defectos septales cardacos, mientras que otros no han encontrado lo mismo. Recordar que las malformaciones cardacas, y en especial los defectos septales) son muy frecuentes en poblacin general Pequeo aumento del riesgo de aborto espontneo (OR 1,61) y parto prematuro (1 semana)
Einarson y cols. Depress Anx 2009 Nakhai-Pour y cols. CMAJ 2010 Lorenzo y cols. EODS 2011 Udechuku y cols. Aust N Z J Psychiatry 2010 Reis & Kllen. Psychol Med 2010 Einarson y cols. J Obstet Gynecol Can 2009

IRSS malformaciones
No parecen tener riesgo teratognico por encima del riesgo en poblacin general
3,8% malformaciones en general 0,9% cardiovasculares

La mayora de los estudios prospectivos no muestran aumento del riesgo Aumento pequeo para malformaciones CV y paroxetina

Diav-Citrin et al., Obstet Gynecol Int 2012

Antidepresivos: malformaciones
Positivos
Metanlisis = 1 (PXT) (2621) Cohorte prospectiva = 2 (952) Cohorte retrospectiva (14803)
Registros = 2 Base datos = 3

Negativos
Metanlisis = 3 (100.214) Cohorte prospectiva = 13 (5711) Cohorte retrospectiva (5657)
Registros = 3 Otros = 3

Casos y controles = 4

Casos y controles = 1

Asociaciones PXT y tricclicos con malformaciones cardiovasculares

Sin asociaciones significativas IRSS y otros

Udechuku y cols. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2010; 44:978 996

Antidepresivos: riesgo neonatal y en el neurodesarrollo

Sndrome de mala adaptacin neonatal 10% 30%
dificultades respiratorias, de alimentacin y sntomas neurolgicos. Autolimitados, requieren observacin. Podran ser sndromes distintos (toxicidad o abstinencia).

Hipertensin pulmonar persistente OR 2.1; 0,3% Neurodesarrollo

Pocos datos, pero no parecen asociarse a riesgos en esta etapa
Udechuku y cols. Aust N Z J Psychiatry 2010 Reis & Kllen. Psychol Med 2010 Robinson G. FOCUS 2012

IRSS e hipertensin pulmonar neonatal

Riesgo en poblacin general 1 a 2 / 1000 = 0,1 a 0,2%
OR 6
0,6 a 1,2%
Chambers y cols. 2006

Sin asociacin
Andrade S y cols. 2009

RR 4
0,4 a 0,8%
Kallen B & Otterblad 2008 Kieler y cols 2011

RR 3,5

OR 2,1
0,3%

0,35 a 0,75%
Reis & Kallen 2010

Riesgo absoluto vs. severidad de la enfermedad

Estabilizadores: riesgo gestacional

Litio: anomala de Ebstein
Riesgo: 0,1% (Cohen LS y cols. JAMA 1994)

Valproato: espina bfida, defectos del tabique auricular, paladar hendido, hipospadias, polidactilia y craniosinostosis (Jentink y cols. NEJM 2010)
Riesgo malformaciones en general 6% - 20% (Nguyen y cols. Adv Ther 2009)

Carbamazepina: espina bfida (Jentink y cols. BMJ 2010)

Riesgo malformaciones en general: 2% - 8% (Nguyen y cols. Adv Ther 2009)

Lamotrigina: no parece asociarse a defectos orofaciales (Dolk y cols. Neurology 2008) ni a malformaciones en general (Vajda y cols. Seizure
2010)

Litio
Teratognico en humanos Asociado con anomala de Ebstein

Riesgo gestacional: Reevaluacin epidemiolgica

Poblacin 1 en 20.000 (0,005%) Riesgo anterior 400 en 20.000 (2%) (Lithium Babies Registry) Riesgo 1 en 1000 (20 en 20.000) (0,1%)

Cohen LS y cols. JAMA. 1994;271:146-150

Estabilizadores: riesgo perinatal y en el neurodesarrollo

Litio:
toxicidad perinatal: requiere monitoreo cercano Sin alteraciones en el neurodesarrollo

Valproato:
Retraso en el neurodesarrollo en 25% - 70% de expuestos

Carbamazepina:
Retraso en el neurodesarrollo en 14% - 20% de expuestos

Lamotrigina:
Sin datos positivos

Nguyen y cols. Adv Ther 2009 Galbally y cols. Aust N Z J Psychiatry 2010

Antipsicticos
Pocos datos por la menor frecuencia de uso
Efecto de la enfermedad de base?
Esquizofrenia: riesgo de bajo peso y SGA igual para expuestos y no expuestos a APS (Schizophrenia Research 116 (2010) 5560)

En las revisiones no parecen asociados a mayor riesgo de malformaciones Posibles efectos neonatales con APS tpicos, sin datos para atpicos Sin reportes de alteraciones del neurodesarrollo
Gentile S. Schiz Bull 2010 Einarson A. Curr Women Health Rev 2010

APS gestacional
Registro sueco: riesgo moderado OR 1,52 (1,05 - 2,19)
Reis M, Klln B. J Clin Psychopharmacol 2008;28:27988

Revisin sistemtica: todos los trabajos con datos primarios de resultados de embarazos expuestos a APS
Metodologa distinta, mltiples medicaciones

En general los APS estn asociados a:

Aumento del riesgo de malformaciones, sin diferencias de clases
Rol de la patologa subyacente o confundidores

Aumento del riesgo de problemas perinatales

Gentile S. Schizophrenia Bulletin 2008 doi:10.1093/schbul/sbn107

APS y aspectos neonatales

Datos prospectivos del Registro de Informacin Teratolgica Reino Unido Comparacin de edad gestacional y peso al nacer en expuestos a APS tpicos (45) vs. atpicos (25) vs. controles (38)
Atpicos: mayor tamao para edad gestacional y mayor peso al nacer Ms marcado para subanlisis OZP y CZP
Newham JJ y cols. Br J Psychiatry 2008;192, 333337.

Para usar APS en el embarazo

Los datos no son consistentes en cuanto a teratognesis

Cuidar los aspectos neonatales

Advertencia FDA feb 2011: signos de extrapiramidalismo y abstinencia en bebs expuestos

La suspensin del tratamiento tiene efectos

Abstinencia Recada

Cuidar a la madre
Aumento de peso, diabetes, hipertensin

Recordar la enfermedad que se est tratando

Einarson A & Boscovik R. J Psychiatric Practice Vol. 15, No. X, 2009.

Benzodiazepinas e hipnticos
Inicialmente asociadas a un aumento del riesgo de defectos orofaciales, que no ha sido comprobado fuera de un metanlisis de casos y controles
Dolovich BMJ 1998

No asociadas a malformaciones cardacas y congnitas en general, en una actualizacin de ese metanlisis

Enato y cols. JOGC 2011

Hipnticos no benzodiazepnicos tampoco asociados a malformaciones (zolpidem, zopiclona, zaleplon)

Wikner y cols. J Clin Psychopharmacology 2011

Benzodiazepinas e hipnticos
Posible aumento de riesgo de parto prematuro y bajo peso, sin defectos orofaciales Problemas respiratorios y bajo APGAR por exposicin tarda
Wikner y cols. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007

Sin datos sobre neurodesarrollo

Gestacional Antidepresivos No asociados a malformaciones como grupo Algunos datos para PXT y CMP Parto prematuro 1 semana Aborto OR 1,61 CV 0,1% General 6%-20% General 2%-6% ??? Pocos datos, poco consistentes No parecen aumentar el riesgo

Perinatal

Neurodesarrollo

Sndrome mala Sin evidencia clara adaptacin 10%30% PPHN OR 2 (0,3%)

Estabilizadores Litio Valproato Carbamazepina Lamotrigina

Antipsicticos Benzodiazepinas

Toxicidad No No No Toxicidad Toxicidad o abstinencia

No Retraso 25%-70% Retraso 14%-20% No Sin datos Sin datos

Le voy a cambiar la medicacin con la que est estabilizada para ponerle otra que no s si va a funcionar?

Cul es la severidad de la enfermedad en esta paciente? Est controlada al momento de embarazarse? Planea amamantar?

Algunos psicofrmacos pueden afectar el embarazo Usar la medicacin que tenga mejores datos

Riesgo de episodios de posparto Cmo afecta esta enfermedad al embarazo? Cmo afectar al recin nacido?

Lactancia

Efecto de los psicofrmacos sobre el beb

Consecuencias de la enfermedad de la madre sobre el beb

Evaluacin riesgo - beneficio en la lactancia

Beneficios de la lactancia para la madre y el beb
Menor riesgo de infecciones Favorece la relacin madre - hijo

Riesgos de no tratar la enfermedad materna

Asociados a conductas maternas: infanticidio, suicidio, problemas en el cuidado, dificultades en la relacin madre - hijo

Riesgos de exposicin del beb a la medicacin

Interrumpir la lactancia y mantener la medicacin Interrumpir el tratamiento mientras est amamantando

Mantener la lactancia y el tratamiento farmacolgico

Moretti M. Can J Clin Pharmacol 2009

Farmacocintica en la lactancia
Una droga segura durante el embarazo puede no serlo en la lactancia Concentraciones ms altas en el recin nacido
inmadurez de las enzimas hepticas inmadurez renal baja unin a protenas bajo volumen de distribucin

Elevada liposolubilidad de la mayora de los psicofmacos Concentracin de lpidos en la leche materna

Seeman MV: Am J Psychiatry 2004;161:1324-1333

Antidepresivos y lactancia
En general parecen aceptables para usar durante la lactancia IRSS
STL y PXT son preferibles a FXT y CIT (menor concentracin en la leche)

VFX, duloxetina y tricclicos

Sin reportes de efectos adversos

BPR
Pocos datos, un reporte de convulsiones

MTZ
Pocos datos, vigilar sedacin
Meltzer-Brody S y cols. Current Psychiatry 2008 Gentile S. Drug Safety 2007 Lanza Di Scalea & Wisner. Clin Obst Gynecol 2009 Ellfolk & Malm. Reprod Toxicol 2010

Estabilizadores y lactancia
Litio
Riesgo de toxicidad por inmadurez renal Contraindicado por American Academy of Pediatrics (AAP)

Valproato
Compatible con la lactancia (AAP) Pocos datos y de pacientes epilpticas

Carbamazepina
Compatible con la lactancia (AAP) Controlar hepatotoxicidad y toxicidad hematolgica

Lamotrigina
No parece distinto a otros antiepilpticos Marcada variacin en las concentraciones Monitoreo cercano Stowe Z. J Clin Psychiatry 2007
Newport y cols. Pediatrics 2008

Antipsicticos y lactancia
Hay muy pocos datos sobre su uso en lactancia Es frecuente que se suspenda la lactancia debido a la severidad de la patologa Algunos reportes de letargia o efectos extrapiramidales, donde tambin hubo exposicin gestacional No es posible sacar conclusiones con los datos disponibles Monitoreo cercano
Gentile S. J Clin Psychiatry 2008;69:666 Einarson A. Curr Women Health Rev 2010

Benzodiazepinas y lactancia
Algunos reportes de letargia, sedacin y dificultad respiratoria (difcil distinguir de exposicin prenatal) Es preferible usar la de vida media ms corta y evitar las de vida media larga En forma espordica se pueden manejar
Eberhard-Gran y cols. CNS Drugs 2006; 20 (3): 187 Menon S. Arch Gynecol Obstet 2008

Consideraciones generales sobre lactancia y psicofrmacos

Recordar la severidad de la enfermedad de la madre La lactancia es una opcin razonable si:
Enfermedad estable Rgimen farmacolgico sencillo Beb a trmino y sano Adherencia materna al monitoreo neonatal Pediatra de acuerdo

Consideraciones generales sobre lactancia y psicofrmacos

Elegir la droga ms segura
Caractersticas farmacocinticas, monoterapia La que se us en el embarazo

Consultar con el pediatra Alertar a la madre sobre posibles efectos en el beb Tomar la medicacin despus de amamantar o antes del perodo ms largo de sueo del beb Extraccin de leche 8 - 9 hs luego de la medicacin Combinar con bibern para minimizar el riesgo y mantener la lactancia

LA LACTANCIA NO EVITA EL EMBARAZO

Pensar la posibilidad desde la Fsicas primera consulta Edad Se puede preguntar Estado hormonal Si tiene planes de embarazo Sociales Si usa mtodos Pareja o no anticonceptivos Estable o no Qu querra hacer en caso de Psicolgicas embarazo imprevisto Capacidad de maternidad Posibilidad real Tiene gineclogo? de embarazarse Comorbilidades
Psiquitricas Clnicas

Planes de embarazo

Severidad de la enfermedad

Estado fsico Factores de riesgo para un embarazo

Curso Estado actual Estado psicopatolgico

Qu pasa si deja la medicacin? Riesgos de la enfermedad Trastorno en el embarazo Embarazo psiquitrico

Qu pasa si la sigue Embarazo Psicofrmacos tomando? Riesgos de la medicacin en el embarazo

Cambio a una medicacin ms segura antes de embarazarse?

Tratamiento no farmacolgico?

Qu quiere hacer la paciente?

Suspensin de medicacin mientras intenta concebir?

Riesgo de recada con esta maniobra?

Minimizar el riesgo en cada caso

No hay decisin libre de riesgo

Decisiones informadas y documentadas

Conclusiones para llevar

A todos nos va a tocar alguna paciente embarazada
NO APURARSE A DECIDIR!!!!!! A veces puede ser peor el remedio que la enfermedad (casos leves) A veces puede ser peor la enfermedad que el remedio (casos severos) Informarse para informar y documentar No hay ninguna decisin libre de riesgo

Pautas para el manejo de los psicofrmacos en el embarazo

Frente a la posibilidad de embarazo de una paciente en tratamiento psiquitrico: Primer paso: no entrar en pnico Segundo paso: evaluar los riesgos
De la enfermedad De la medicacin

Tercer paso: decidir

Lorenzo & Levin: Controversias en el uso de psicofrmacos en el embarazo. En: Controversias en Tratamientos Psicofarmacolgicos. Ed Polemos, 2011 en prensa

Primer paso: no entrar en pnico

El retiro de la medicacin frente a un embarazo imprevisto aumenta el riesgo de recada La suspensin del tratamiento en la planificacin expone a la recada antes de la concepcin y a la posibilidad de cursar la enfermedad en el primer trimestre del embarazo

El embarazo no protege de la enfermedad psiquitrica

Lorenzo & Levin: Controversias en el uso de psicofrmacos en el embarazo. En: Controversias en Tratamientos Psicofarmacolgicos. Ed Polemos, 2011 en prensa

Segundo paso: evaluar los riesgos

De la enfermedad:
Cul es la severidad de le enfermedad de mi paciente? Ha tenido episodios frecuentes y severos? Es de larga evolucin? Se encuentra estable al momento de concebir?

Cules son los riesgos de recada en el posparto?

Lorenzo & Levin: Controversias en el uso de psicofrmacos en el embarazo. En: Controversias en Tratamientos Psicofarmacolgicos. Ed Polemos, 2011 en prensa

Segundo paso: evaluar los riesgos

De la medicacin:
Cules son los datos de seguridad que tiene la medicacin que recibe? Cules son los riesgos si se decide cambiar la medicacin? Recordar que el cambio de medicacin durante el embarazo expone al feto a un nuevo frmaco y a la posibilidad de recada de la enfermedad por falta de eficacia

Lorenzo & Levin: Controversias en el uso de psicofrmacos en el embarazo. En: Controversias en Tratamientos Psicofarmacolgicos. Ed Polemos, 2011 en prensa

Tercer paso: la decisin

Decidir y DOCUMENTAR la decisin
Datos sobre los medicamentos Historia personal de la enfermedad

Preferencia de la paciente
Lorenzo & Levin: Controversias en el uso de psicofrmacos en el embarazo. En: Controversias en Tratamientos Psicofarmacolgicos. Ed Polemos, 2011 en prensa