Tugas Evidence Based Medicine CRITICAL APPRAISAL RCT

Tazobactam/piperacillin for moderate-to-severe pneumonia in patients with risk for aspiration: Comparison with imipenem/cilastatin

Oleh: Sari Prayudeni 91151309

MAGISTER FARMASI KLINIS PASCA SARJANA UNIVERSITAS SURABAYA 2012

CATATAN: beberapa kutipan dari paper asli dalam laporan Anda ini saya hilangkan supaya tidak terlalu panjang.

A. Are the results of the trial valid?

Screening Questions

1. Did the trial address a clearly focused issue? Ya, dalam penelitian ini dijelaskan secara terstruktur mengenai populasi atau pasiennya yang dilibatkan dalam penelitian, intervensi (perlakuan) apa saja yang diberikan,

pembanding/komparatornya jelas, serta hasil yang diukur baik merupakan outcome primer maupun sekunder. An issue can be focused in terms of a) The population studied Populasi dari penelitian ini adalah masyarakat yang tinggal di Jepang, yang kemudian sampel diambil dari populasi yang memenuhi kriteria inklusi dan yang memenuhi syarat kriteria ekslusi dikeluarkan dari penelitian. Adapun kriteria inklusinya adalah sebagai berikut : Pasien berumur diatas 15 tahun dengan risiko terhadap aspirasi pneumonia yang telah dirawat dirumah sakit karena status CAP atau NHAP nya berkembang dari kondisi klinis sedang menjadi berat. Pasien yang telah dinilai tingkat keparahannya oleh PSI, yang masuk kedalam kelas IV dan V aspirasi pneumonia Pasien yang memiliki resiko aspirasi pneumonia, jika memiliki lebih dari satu kondisi berikut : gangguan neurologis seperti penyakit serebrovaskular , penyakit atau gangguan neuromuskuler, dan demensia, hanya bisa terbaring di tempat tidur, gangguan mulut / faring / tenggorokan, gangguan gastroesophageal seperti divertikulum esofagus, achalasia, sistemik sklerosis, kanker esofagus, GERD, pasca-gastrektomi (total atau parsial), dan hiatal hernia, penggunaan obat penenang atau hipnotik, insersi nasogastrik tube, pasien tersedak / disfagia, dan muntah yang terus menerus

Adapun kriteria eksklusinya adalah sebagai berikut : Pasien dengan kondisi HAP Pasien yang dirawat dirumah sakit selama 60 hari karena perburukkan gejala Gangguan aoutoimun or menerima terapi untuk gangguan autoimun Kanker paru aktif Penyakit yang parah atau severe Ibu hamil dan menyusui Pasien yang alergi terhadap antibiotik Dan penyakit lainnya seperti pneumonitis radiasi, drug-induced pneumonia, obstruksi pneumoni, tuberkulosis atau infeksi jamur, and emfisema.

Batasan Operasional dalam penelitian ini pun sudah cukup jelas yang digambarkan melalui cara mendiagnosa pneumonia Pneumonia didiagnosa oleh seorang radiologi yang menemukan progesivitas infiltrate, dan didapatkan lebih dari dua kondisi berikut yaitu : batuk, perubahan sputum atau karakter sputum berubah (meningkatnya volume sputum dan atau purulence), dipsnea, takipnea, suara nafas yang tidak normal, nyeri pleuritik, adanya auskultasi pada paru, suhu aksilar 37.5 C selama 24 jam terakhir, rigors dan atau chills, dan nilai WBC yang kurang dari < 3000/mm3 atau > 10,000/mm3.

b) The intervention given Intervensi yang diberikan pada kelompok uji adalah Tazobactam/piperacillin (TAZ/PIPC) 5 mg dengan perbandingan 1 : 4, yang diberikan secara IV setiap 12 jam selama 7 - 14 hari.

c) The comparator given Intervensi yang diberikan pada kelompok kontrol/komparator (intervensi lama/standar) adalah imipenem/cilastatin (IPM/CS 1:1) 1 g, yang diberikan secara IV setiap 12 jam selama 7 - 14 hari.

d) The outcomes considered Outcome primer diukur melalui respon klinis pada akhir terapi (end of treatment = EOT) pada populasi VPP (validated perprotocol) Outcome sekunder diukur melalui respon klinis selama terapi ( hari ke 4 dan ke 7) dan pada akhir penelitian ( end of study = EOS ) pada populasi VPP dan pada pasien yang survive sampai hari ke 30 pada populasi MITT (modified intention-to-treat)

Bagus. 10.

2. Was the assignment of the patients to treatments randomized? Ya, sebelum pasien mendapatkan terapi, pasien di acak terlebih dahulu. Random allocation yang dilakukan oleh peneliti digambarkan dengan mengacak sampel dan membagi sampel secara random menjadi kelompok intervensi dan kelompok kontrol/komparator. Dengan prosedur random maka hanya faktor peluang (chance) yang menentukan subjek penelitian akan terpilih ke dalam kelompok intervensi atau kelompok kontrol/komparator, bukan kemauan subjektif peneliti, sehingga karena dapat mengurangi selection bias. Randomisasi dapat menyebarkan faktor-faktor perancu yang diketahui maupun yang tidak diketahui oleh peneliti secara ekuivalen ke dalam kelompok-kelompok studi. Dengan demikian randomisasi dapat mengeliminasi atau mengurangi pengaruh faktor perancu. Uraian ini tidak perlu. Jawaban Anda jadi terlalu panjang (meskipun tetap benar). Namun cara randomisasi sampel untuk dimasukkan dalam kedua kelompok tidak dijelaskan. Selain itu dalam penulisan jumlah sampel tidak disertakan power-nya, sehingga tidak tahu seberapa besar kekuatan sampelnya atau seberapa baik validitas eksternalnya.

Bagus. 10. 3. Were all the people who entered the trial properly accounted for its conclusion Ya, semua dilaporkan bagaimana nasibnya pada hasil penelitian bagian pasien (poin 3.1 pada paragraph pertama)

a. Was follow up complete? Ya, semua pasien yang telah dirandomisasi dan dimasukkan kedalam

kedua kelompok penelitian dievaluasi sampai akhir penelitian (populasi MITT), namun ada 8 pasien yang di eksklusikan sehingga didapatkan populasi VPP (validated perprotocol)

b. Were patients analysed in the groups to which they were randomized? Kelompok yang dianalisis sudah dirandomisasi sebelumnya namun tidak ditunjukkan bagaimana cara mengacaknya. Bukan ini yang ditanyakan, melainkan apakah analisis dilakukan secara ITT atau tidak. 5.

Detailed Questions

4. Were patients, health workers and study personnel blind to treatment? Tidak, Karena penelitian ini bersifat open label sehingga peneliti, pasien, atau pemberi perlakuan mengetahui terapi atau obat apa yang diberikan/digunakan, hal ini tentu saja akan menimbulkan bias observer, dimana kemungkinan peneliti akan lebih condong kepada salah satu kelompok percobaan karena telah dipengaruhi oleh pola pikir atau hipotesis peneliti bahwa obat A lebih baik dari obat B, atau seharusnya obat A sama dengan obat B sehingga data seperti pengukuran suhu tidak diambil pada jam tertentu (misalnya jam 6 pagi), namun agar datanya sama pada obat A data suhu badan diambil pada jam 6 pagi sedangkan obat B data suhu badan diambil pada jam tertentu setelah antibiotik diberikan kepada pasien. Catatan : dimisalkan obat A = (TAZ/PIPC) dan obat B = (IPM/CS)

a) Were the patients b) Were the health workers c) Were the study personnel Dalam penelitian tidak dijelaskan apakah ketiga subyek diatas (pasien, pemberi perlakuan dan peneliti) tidak di blind atau hanya dua dari tiga subyek diatas yang tidak di blind. Dalam penelitian ini hanya dijelaskan, bahwa penelitian ini bersifat open label, bedasarkan definisi literatur yang dimaksud dengan open label yaitu pasien dan penelitinya mengetahui intervensi atau terapi apa yang diberikan dan digunakan oleh pasien.

Bagus. 10. Catatan: apa benar pengukuran suhu tubuh sesudah pemberian antibiotik bisa memberikan hasil yang keliru?

5. Were the groups similar at the start of the trial? Ya, sama karena terlihat dari baseline clinical character In the terms of other factors that might effect the outcome such as age, sex, social class

Berikut adalah hasil randomisasi yand dituangkan dalam tabel baseline clinical character

Berdasarkan tabel diatas setelah di randomisasi menjadi kelompok intervensi (TAZ/PIPC) dan kelompok komparator (IPM/CS), pada semua baseline character didapatkan nilai p yang lebih besar dari 0,05, artinya randomisasi telah berhasil pada kedua kelompok dan tidak ada perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok, sehingga kemungkinan memberikan hasil outcome klinisnya pun akan sama dan mengurangi counfounding. Bagus. 10. 6. Aside from the experimental intervention, were the groups treated equally? Ya.Kedua kelompok mendapatkan terapi yang sama diluar intervensi eksperimen yang dapat dilihat pada bab 2 yaitu materials and methods dengan sub-bab 2.2. setting and design yaitu pemberian antibiotik eritromisin IV 500 mg tiap 12 jam pada pasien dengan kriteria PSI kelas V. Sebenarnya perlakuan yang sama itu bukan hanya soal eritromisin, melainkan sudah dimulai dari kalimat If recurrence of fever, dan diteruskan di sub-judul 2.3. 5.

B. What are the results?

7. How large was the treatment effect? Efek terapi dari kedua kelompok hampir sama, hal ini dapat dilihat pada outcome primernya yang ditunjukkan dalam gambar 2 dalam jurnal asli, dimana efektivitas rata-rata TAZ/PIPC (kelompok intervensi) dan IPM/CS (kelompok komparator) pada populasi VPP adalah sebesar 83% dan 82% dengan p = 0,92

Sehingga diantara kedua kelompok eksperimen tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan, jika dilihat dari nilai p nya yang lebih besar dari 0,05. Selain tu, dalam hasil ini tidak dicantumkan juga CI (confidence interval) untuk melihat presisi atau tidaknya hasil atau mengetahui lebarnya rentang hasil penelitian. Ini jawaban untuk pertanyaan nomor berikutnya. Selain efikasi secara keseluruhan dari kedua kelompok eksperimen diatas juga disajikan outcome primer dan sekunder dalam tabel dibawah ini.

Outcome primer diukur melalui respon klinis pada akhir terapi (end of treatment = EOT) pada populasi VPP (validated perprotocol) dengan nilai p-value 0,92, nilai p yang lebih besar dari 0,05 yang berarti tidak terdapat perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok eksperimen. Outcome sekunder diukur melalui respon klinis selama terapi ( hari ke 4 dan ke 7) dan pada akhir penelitian ( end of study = EOS ) pada populasi VPP dan pada pasien yang survive sampai hari ke 30 pada populasi MITT (modified intention-to-treat), efektifitas dari semua

outcome sekunder yang diukur juga menunjukkan nilai p yang lebih besar dari 0,05 yang berarti tidak terdapat perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok eksperimen

Was outcomes are measured? Outcome terapi diukur dengan analisis mikrobiologi berupa hasil kultur, suhu badan aksilar pasien, nilai WBC, nilai CRP serum. Berikut adalah grafik hasil pengukuran outcome.

Anda tidak memperhatikan bahwa di sub-judul 3.2, kolom kanan bagian atas, dinyatakan bahwa ada perbedaan bermakna dalam penurunan suhu dan WBC, yang berarti pasien TAZ/PIPC lebih cepat kesembuhannya. Hal ini diulangi lagi di paragraf pertama dalam Discussion. 8.

8. How precise was the estimate of the treatment effect? Presisi efek terapi hanya digambarkan dari nilai meanSD dalam hasil analisis lamanya terapi pada populasi MITT TAZ/PIPC 10,6 4,2 dan pada kelompok IPM/ICS 11,1 4,6 , berdasarkan nilai tersebut maka dapat disimpulkan bahwa lebarnya atau rentang lamanya terapi menggambarkan presisi yang besar, Jawaban yang bagus. kelompok

semakin

besar

presisinya

maka

perlu

dipertimbangkan

bagaimana

sampel

dapat

digeneralisasikan atas populasinya, karena kemungkinan sampel yang digunakan belum cukup mewakili populasinya. Istilah yang tepat adalah kurang bagus presisinya. Istilah mewakili populasi biasanya lebih berhubungan dengan selection bias, bukan dengan besar sampel (meskipun ada sedikit hubungannya juga).

Semakin besar sampel maka semakin kecil presisinya. Benar.

Namun sampel yang terlalu besar dalam sebuah penelitian juga menghasilkan analisis yang kurang bisa digeneralisasi hasilnya. Ini kurang tepat. Sampel yang terlalu besar memang bermasalah, tapi masalahnya BUKAN kurang generalisasi. Coba baca kembali materi workshopnya, dan diskusikan dengan teman-teman. Kalau masih belum paham, bisa tanya

kepada saya.

What are its confidence limits? Dalam penelitian ini tidak ditunjukkan hasil confidence interval dari suatu outcome klinis.

9.

C. Will the results help locally?

9. Can the results be applied to the local population? Hasil penelitian ini bisa dipakai pada populasi lokal sebenarnya di jepang hanya saja harus disesuaikan dengan kondisi klinis yang dibutuhkan, karena tidak adanya perbedaan yang signifikan dari efektifitas kedua penggunaan obat ini yaitu TAZ/PIPC dan IPM/ICS, sebagai contoh terapi TAZ/PIPC dapat digunakan sebagai terapi pengganti pada pasien yang sudah resistensi terhadap penggunaan IPM/ICS dengan kondisi klinis yang hampir sama atau disesuaikan dengan karakter baseline pasien dalam penelitian ini. Diniliai dari sisi jumlah sampel yang cukup baik (sampel tidak sedikit dan lebih dari 30 pasien) Batasan n>30 lebih banyak berhubungan dengan distribusi data yang diasumsikan mendekati distribusi normal, BUKAN dengan generalisasi hasilnya., penelitian ini dapat diaplikasikan kedalam populasi lokal, namun tidak dicantumkan power of sampelnya berapa, sehingga tidak bisa mengetahui apakah jumlah sampelnya sudah ideal atau belum dalam penelitian ini. Sampel yang ideal adalah sampel yang tidak terlalu sedikit dan terlalu banyak sehingga dapat mengurangi random error, dan akan menghasilkan presisi CI yang kecil. Sebenarnya yang ditanyakan di sini adalah penerapannya pada populasi local yang Anda hadapi seharihari. Do you think that the patients covered by the trial are similar enough to your population? Populasi dalam penelitian ini, jika dilihat dari baseline karakter sampelnya hampir sama dengan kondisi di Indonesia, namun yang kemungkinan sedikit berbeda adalah rata-rata umur lansia orang Jepang dan Indonesia. Apakah hanya faktor umur yang membedakan kedua negara ?

Misalnya, bagaimana dengan perbedaan pola kepekaan kuman? 6.

10. Were all clinically important outcomes considered? Ya, penelitian ini mencakup outcome klinis yang penting dalam menilai efektifitas terapi aspirasi pneumoni seperti nilai WBC, suhu badan aksilar, serum CRP. If not, does this effect the decision?

Bagus. 10.

11. Are the benefits worth the harm and costs? Ya This unlikely to addressed by the trial. But what do you think? Kedua kelompok terapi dalam penelitian ini memberikan keuntungan efektifitas terapi yang hampir sama, yang dapat dilihat pada gambar 2 dan tabel 2 (bab 4, Diskusi), dan dari segi efek samping yang sering terjadi dari kedua obat pun sama hasilnya yaitu diare ( 21 pasien pada kelompok TAZ/PIPC dan 25 pasien kelompok IPM/CS). Jika dibandingkan dari sisi harga, kedua obat ini memiliki harga yang hampir sama, kombinasi TAZ/PIPC dengan harga 264.000 per vial dan kombinasi IPM/CS dengan harga 262.000 per vial. Sehingga keuntungan dari segi efektifitas dan harga kedua obat ini sama dalam terapi aspirasi pneumonia sedang sampai berat Bagus. 10.

NILAI MENTAH TOTAL = 85 Catatan: nilai ini masih belum termasuk ongkos menulis yang akan ditambahkan belakangan.