PENATALAKSANAAN PADA DIABETIC PERIPHERAL NEUROPATHIC PAIN (DPNP)

Herni Suprapti Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

Abstrak Penyebab diabetic peripheral neuropathic pain (DPNP) masih belum diketahui, dan nyeri yang dirasakan dapat sangat hebat sehingga mengganggu aktivitas. DPNP tidak dapat disembuhkan, tetapi untuk memperbaiki kualitas hidup, perlu diberikan terapi untuk mengontrol nyeri, yaitu dengan memberikan obat topikal, obat oral, serta tindakan non-farmakologi lain (akupunktur dan transcutaneous nerve stimulation). Diabetic peripheral neuropathic pain (DPNP) mengenai sekitar 10% sampai 20% dari 20 juta penduduk Amerika yang menderita diabetes mellitus (DM) (1,2).

MANAGEMENT ON DIABETIC PERIPHERAL NEUROPATHIC PAIN (DPNP) Herni Suprapti Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya
Abstract The cause of diabetic peripheral neuropathic pain (DPNP) is still unknown, and the pain can be so intense that it interferes with the activity. DPNP can not be cured, but to improve the quality of life, should be given therapy to control pain, by providing topical medications, oral medications, as well as nonpharmacological action of other (acupuncture and transcutaneous nerve stimulation). Diabetic peripheral neuropathic pain (DPNP) of about 10% to 20% of the 20 million Americans who suffer from diabetes mellitus (DM) (1.2).

Etiologi Seperti berbagai jenis nyeri neuropatik lainnya, penyebab DPNP tidak diketahui. Walaupun DPNP berhubungan dengan perubahan patologis saraf perifer, masih belum jelas mengapa hanya pada pasienpasien tertentu terjadi peripheral neuropathy sedangkan pasien lain tidak. Perbedaan ini menimbulkan perhatian lebih banyak terhadap peran otak dan seluruh sistem saraf pusat (SSP) pada timbulnya rasa nyeri (3). Perbaikan kontrol glukosa dapat menurunkan risiko terjadinya diabetic peripheral neuropathy, tetapi masih belum jelas apakah juga menurunkan insidens DPNP (4). Diagnosis Gejala DPNP pada umumnya berupa rasa terbakar atau electric shock sensation dan

biasanya lokasinya pada kaki atau tungkai bawah, walaupun tangan juga bisa terkena (5). Pasien juga mengalami allodynia, yaitu stimulus yang dalam keadaan normal tidak menyebabkan nyeri tetapi pada pasien ini dapat menimbulkan rasa nyeri, atau hyperalgesia, yaitu peningkatan respons terhadap stimulus nyeri. Walaupun pasien merasa nyeri, mereka juga merasa kebas pada daerah-daerah tersebut. Pasien dengan nyeri tungkai bawah terasa nyeri saat berjalan, tetapi DPNP juga sering timbul dan memburuk pada malam hari. Hal ini dapat menyebabkan gangguan tidur. Insomnia berhubungan dengan hasil glucose-tolerance-test yang abnormal dan mencetuskan DM (6). Evaluasi DPNP adalah diagnosis terbanyak pada pasien dengan DM yang kaki atau tungkainya terasa nyeri. Lakukan

pemeriksaan 2 JPP pada pasien yang merasa nyeri seperti ini, tetapi belum pernah diperiksa untuk DM (7). Penyebab lain nyeri perifer adalah nyeri karena defisiensi vitamin B12, claudication dan osteoarthritis. Penyakit-penyakit ini dapat dibedakan dengan DPNP dengan beberapa pemeriksaan (8). Pada penelitian neurologis, seperti nerve conduction velocity dan quantitative sensory test, biasanya menunjukkan penurunan fungsi saraf perifer pada pasien DPNP. Tetapi didapatkan hubungan yang minimal antara hasil uji-uji ini dengan timbulnya dan keparahan DPNP; jadi, mereka hanya terbatas pada membantu membuat diagnosis. Uji ini tidak dilakukan rutin pada pasien yang telah didiagnosis DPNP. Terapi Ada beberapa pedoman terapi nyeri neuropatik secara umum atau spesifik pada DPNP (5, 9-11). Pedoman ini menunjukkan terapi mana yang paling efektif. Terapi yang direkomendasi berdasarkan pedoman pada Tabel 1. Hanya ada 2 obat yang telah mendapat persetujuan US Food and Drug Administration (FDA) untuk terapi DPNP, yaitu: pregabalin dan duloxetine. Walaupun sejumlah obat yang disebutkan disini adalah merupakan antidepresan atau antikonvulsan karena mereka tidak mempunyai efek analgesik, berkurangnya rasa nyeri terbukti tidak berhubungan dengan efek-efek ini. Pertimbangkan juga pemberian analgesik primer yang setara dengan opioid. Analgesik Topikal Bila nyeri relatif ter-lokalisasi, terapi mulai dengan lidocaine patch 5%. Walaupun indikasi menurut FDA hanya untuk terapi post-herpetic neuralgia, tetapi obat ini juga efektif untuk DPNP (12). Jelaskan pada pasien, bahwa obat ini berupa obat topikal yang efeknya lokal dan, sangat jarang menyebabkan efek samping sistemik atau berinteraksi dengan obat lainnya. Hal ini

baik sekali untuk pasien-pasien diabetes, dengan kondisi co-morbid. Lidocaine patch direkomendasi untuk nyeri ter-lokalisasi karena hanya 3 buah patch untuk sekali pakai. Patch dapat digunakan selama 12 jam lalu dilepas. Efek analgesia berlangsung terus selama 12 jam setelah dilepas; biasanya pasien memakai pada sore hari lalu paginya dilepas. Patch ini juga merupakan barrier fisik antara lingkungan luar dengan daerah nyeri. Hal ini baik untuk pasien DPNP dengan allodynia atau hyperalgesia, dimana adanya stimulus eksternal dapat mengeksaserbasi nyeri. Jelaskan pada pasien bahwa lidocaine patch hanya ditempelkan di kulit yang intak; jangan ditempelkan pada ulkus yang nyeri, yang sering terjadi pada pasien diabetes. Analgesik topikal lainnya yang sering digunakan untuk DPNP adalah capsaicin. Yang sering digunakan sebelum ada lidocaine patch, tetapi lidocaine patch lebih efektif. Banyak juga pasien DPNP yang tidak men-toleransi rasa panas akibat capsaicin (yang terbuat dari chili pepper), terutama bila ada allodynia (13).

Tabel 1. Penatalaksanaan DPNP 1. Bila nyeri ter-lokalisasi, berikan lidocaine patch 5%. 2. Bila nyeri menyebar atau bila pemberian lidocaine patch 5% tidak mempan, beri TCA bila tidak ada kontraindikasi. 3. Bila penggunaan TCA merupakan kontraindikasi atau bila disertai dengan efek samping yang tidak dapat ditoleransi, berikan SNRI (duloxetine atau venlafaxine) atau antikonvulsan (pregabalin atau gabapentin). Bila pasien mempunyai comorbid depresi, beri SNRI.

Bila efek analgesik TCA tidak cukup, beri antikonvulsan. Bila salah satu obat tersebut tidak efektif, coba obat lainnya.

antihistaminik yang lebih ringan. Beberapa pasien yang minum TCA merasa sangat mengantuk karena efek antihistaminiknya, tetapi efek ini menguntungkan karena membantu mereka tidur pada malam hari, dimana saat tersebut keluhan DPNP bisa sangat parah. SNRI yang lain Setelah TCA, obat yang efektif untuk DPNP adalah antikonvulsan pregabalin dan gabapentin, dan antidepresan serotonin norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) duloxetine dan venlafaxine. Beberapa studi meneliti perbandingan obat-obat ini, hasilnya tidak ada perbedaan efektivitas pada tiap pasien.

4. Bila diperlukan efek analgesik yang cukup, beri analgesik opioid (oxycodone atau tramadol). 5. Acupuncture dan TENS dapat digunakan bila obat-obat tersebut di atas tidak cukup meredakan nyeri atau tidak dapat diberikan karena pasien intoleransi. TCA = tricyclic antidepressant; SNRI = serotonin norepinephrine reuptake inhibitor; TENS = transcutaneous electrical nerve stimulation Dikutip dari Boulton AJ, et al. Diabetes Care 2005; Finnerup NB, et al. Pain 2005; Argoff CE, et al. Mayo Clin Proc 200610; Dworkin RH, et al. Arch Neural 2003. (11)

Bila pemberian TCA tidak menghasilkan efek analgesia dan antidepresan yang diharapkan, maka gantilah dengan antikonvulsan karena obat ini mempunyai efek analgesia yang berbeda dengan SNRI, dan mempunyai efek yang mirip dengan TCA, tetapi dengan efek samping yang lebih ringan. Karena kedua antidepressan, duloxetine dan venlafaxine harus diberikan sebelum pemberian antikonvulsan jika pasien mempunyai co-morbid depresi. Depresi sering terjadi pada pasien DM, dan dapat mencetuskan dan mengeksaserbasi penyakit ini (14,15). Seperti TCA, duloxetine dan venlafaxine mempunyai efek anti-depresan yang baik. Jenis antidepresan yang lain, seperti selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), efektif untuk depresi, tetapi hanya sedikit dapat menurunkan nyeri. Duloxetine indikasinya DPNP; banyak dokter yang lebih suka meresepkannya daripada venlafaxine. Duloxetine dapat menyebabkan interaksi obat karena efek inhibitory kuat pada sistem enzim hepatic cytochrome P-450 2D6, yang terlibat pada metabolisme berbagai obat (16).

Tricyclic Antidepressant Dari semua obat yang diresepkan untuk DPNP, penggunaan tricyclic anti-depresant (TCA) paling banyak didukung riset. TCA diberikan sebagai obat oral pilihan pertama bila toleransi pasien baik dan tidak ada kontraindikasi terhadap TCA. Beberapa pasien, terutama lanjut usia, sensitif terhadap efek antikolinergik dan antihistaminik obat ini. TCA kontraindikasi pada pasien pre-existing cardiac conduction defect. Dengan alasan ini maka sebaiknya pada pasien DPNP berusia lebih dari 50 tahun, jangan diberikan TCA, walaupun tidak ada kontraindikasinya. Salah satu mitos yang masih ada bahwa amitriptyline mempunyai efek analgesik yang paling poten daripada TCA lainnya. Kenyataannya, semua TCA mempunyai efek analgesik yang sama. Jadi berikan desipramine dan nortiptyline, yang mempunyai efek antikolinergik dan

Mulailah dengan memberikan duloxetine 30 mg/hari selama 1 minggu, kemudian dosis ditingkatkan sampai 60 mg/hari. Bila mulai dengan dosis kecil, maka efek nausea dapat dihindari. Dosis 60 mg/hari cukup untuk pasien pada umumnya, tapi ada pula pasien tertentu yang memerlukan dosis 90 mg/hari, atau bahkan 120 mg/hari, supaya efektif (17). Bila menggunakan venlafaxine, disarankan sediaan extended-release. Dosisnya sekali sehari dan efek nausea-nya lebih kecil daripada sediaan immediaterelease. Mulailah dengam dosis 75 mg/hari (37.5 mg/hari untuk pasien lanjut usia) kemudian tingkatkan dengan interval 3-4 hari sampai dosis 150 mg/hari. Pertahankan dosis tersebut selama 2-3 minggu. Bila responsnya kurang baik, tingkatkan dosis sebesar 37.5 mg setiap minggu. Dosis paling tinggi adalah 450 mg/hari; beberapa dokter memberikan dosis lebih tinggi lagi, tetapi tidak ada bukti yang mendukung bahwa dosis lebih tinggi dapat meredakan nyeri lebih baik. Tidak seperti TCA, duloxetine dan venlafaxine efek antihistaminiknya kecil, dan tidak terlalu sedatif. Untuk pasien yang sukar tidur, berilah non-benzodiazepine sedative-hypnotic, seperti zolpidem, zaleplon, eszopiclone atau ramelteon, sebagai tambahan antidepresan (18).

memberi duloxetine, karena merupakan indikasi untuk DPNP.

Opioid Oxycodone dan tramadol adalah dua opioid yang digunakan untuk terapi DPNP, dan paling banyak disuport oleh literatur. Karena nyeri DPNP biasanya konsisten, dan terus menerus, maka berilah sediaan extended-release obat-obat ini setelah dosis optimal yang dapat ditentukan dengan penggunaan sediaan dose immediaterelease terlebih dahulu. Oxycodone dan tramadol lebih efektif untuk DPNP daripada opioid lainnya masih dipertanyakan; kelebihannya berhubungan dengan kenyataan bahwa obat tersebut diteliti lebih banyak untuk terapi DPNP daripada opioid lainnya. Berbagai opioid lain juga efektif untuk terapi nyeri neuropatik secara umum (19), dan penelitian terbaru mengindikasikan bahwa fentanyl transdermal baik untuk DPNP (20). Oxymorphone, merupakan sediaan which oral short-acting dan extendedrelease, adalah metabolit oxycodone dan, mempunyai efek analgesia yang mirip. Tramadol adalah obat kombinasi yang mengandung opioid lemah dan SNRI lemah. Studi opioid antagonis menunjukkan bahwa analgesia yang paling kuat adalah tramadol karena sifat SNRI-nya (21). Tramadol merupakan suatu opioid, mempunyai risiko penyalahgunaan dan ketergantungan psikis. Sebaiknya menggunakan obat yang lebih mempunyai efek SNRI, seperti TCAs, duloxetine atau venlafaxine. Kombinasi Terapi Analgesik Pasien DPNP biasanya diberikan kombinasi 2 obat atau lebih. Masih belum banyak penelitian mengenai efikasi kombinasi terapi atau kombinasi mana yang lebih efektif (22). Bila memberikan terapi kombinasi, pilihlah obat yang berbeda

Antikonvulsan Pregabalin dan gabapentin efek analgesiknya mirip, tapi sebaiknya gunakan yang pertama lebih dahulu. Gabapentin efektif juga, tetapi sulit mencapai dosis terapetik karena terlalu sedatif. Bagi kebanyakan pasien, dibutuhkan paling dosis 1,600 mg/hari, atau lebih. Walaupun obat tersebut diberikan malam hari, beberapa pasien masih mengeluh ngantuk pada siang hari bila minum obat ini. Walapun pregabalin efeknya juga sedasi, tapi kurang menyebabkan ngantuk siang hari. Beberapa klinisi lebih suka

kelasnya, seperti antidepresan dengan antikonvulsan atau opioid selain tramadol.

dapat digunakan sepanjang hari sambil beraktivitas.

Obat-obat yang digunakan: Amitriptyline Capsaicin Desipramine Duloxetine Eszopiclone Fentanyl, transdermal Gabapentin Lidocaine patch 5% Nortriptyline Oxycodone Oxymorphone Pregabalin Ramelteon Venlafaxine Tramadol Zaleplon Zolpidem

References 1. Vinik Al, Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am 2004;88:947-999,xi. 2. Boulton AJ. Management of diabetic peripheral neuropathy. Clin Diabetes 2005;23:9-15. 3. Woolf C. Central sensitization: uncovering the relation between pain and plasticity. Anesthesiology 2007;106:864-867. 4. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med 1995;122:561-568. 5. Boulton AJ, Vinik Al, Arezzo 1C, et al; American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28:956-962. 6. Gottlieb DJ, Punjabi NM, Newman AB, et al. Association of sleep time with diabetes mellitus and impaired glucose tolerance. Arch Intern Med 2005;165:863-867. 7. Hoffman-Snyder C, Smith BE, Ross MA, et al. Value of the oral glucose tolerance test in the evaluation of chronic idiopathic axonal polyneuropathy. Arch Neurol 2006:63:1075-1079. 8. Horowitz SH. The diagnostic workup of patients with neuropathic pain. Med Clin North Am 2007;91:21-30. 9. Finnerup NB, Otto M, McQuay Hi, et al. Algorithm for neuropathic

Terapi non-farmakologi Literatur untuk terapi Non-farmakologi DPNP masih terbatas. Untuk terapi jenis ini, yang paling didukung riset adalah akupunktur (23,24). Satu-satunya faktor risiko adalah timbulnya infeksi, dan hal ini bisa dihindari dengan memakai jarum dispossible. Seperti juga pemberian lidocaine patch, tidak ada jaminan bahwa penggunaan akupunktur pasti berhasil, tapi akupunktur tidak meng-eksaserbasi kelainan co-morbid atau mempengaruhi obat yang diminum. Kadang-kadang akupunktur dapat menurunkan penggunaan analgesik oral, dan hal ini baik bagi pasien. Terapi non-farmakologi lainnya yang menguntungkan untuk DPNP adalah transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) (25). TENS adalah stimulasi elektrik ringan dengan menempatkan elektroda di daerah yang terasa nyeri. Hatihati penggunaan TENS pada pasien dengan pacemaker. Karena elektroda dan kawatnya dipasang di bawah baju, TENS

pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305. 10. Argoff CE, Backonja MM, Belgrade Ml, et al. Consensus guidelines: treatment planning and options. Diabetic peripheral neuropathic pain. Mayo Clin Proc 2006;81(suppl 4):S12-S25. 11. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol 2003:60:1524-1534. 12. Barbano RL, Herrmann DN, HartGouleau S, et al. Effectiveness, tolerability, and impact on quality of life of the 5% lidocaine patch in diabetic polyneuropathy. Arch Neurol 2004;61:914-918. 13. McCleane G. Topical analgesics. Med Clin North Am 2007;91:125139. 14. Anderson R1, Freedland KE, Clouse RE, Lustman Pl. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a metaanalysis. Diabetes Care 2001;24:1069-1078. 15. Carnethon MR, Biggs ML, Barzilay 11, et al. Longitudinal association between depressive symptoms and incident type 2 diabetes mellitus in older adults: the cardiovascular health study. Arch Intern Med 2007;167:802807. 16. Preskorn SH, Greenblatt Dl, Flockhart D, et al. Comparison of duloxetine, escitalopram, and sertraline effects on cytochrome P450 2D6 function in healthy volunteers. J Clin Psychopharmacol 2007;27:28-34. 17. Armstrong DG, Chappell AS, Le TK, et al. Duloxetine for the

management of diabetic peripheral neuropathic pain: evaluation of functional outcomes [published correction appears in Pain Med 2007;8:690]. Pain Med 2007;8:410418. 18. National Institutes of Health Stateof-the-Science Conference Statement. Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Bethesda, Maryland; August 18, 2005:1-18. 19. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. LAMA. 2005:293:30433052. 20. Agarwal S, Polydefkis M, Block B, et al. Transdermal fentanyl reduces pain and improves functional activity in neuropathic pain states. Pain Med 2007;8:554-562. 21. Hair PI, Curran MP, Keam S1. Tramadol extended-release tablets in moderate to moderately severe chronic pain in adults: profile report. CNS Drugs 2007;21:259263. *** makalah

Tidak seperti TCA, duloxetine dan venlafaxine efek antihistaminiknya kecil, dan tidak terlalu sedatif. Untuk pasien yang sukar tidur, berilah non-benzodiazepine sedative-hypnotic, seperti zolpidem, zaleplon, eszopiclone atau ramelteon, sebagai tambahan antidepresan. (18)