CONTRIBUCIN DEL LABORATORIO EN EL DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD DE WILSON

Laura Rincn de Pablo Servicio de Anlisis Clnicos Hospital General de Ciudad Real

INTRODUCCIN
La enfermedad de Wilson (EW) se caracteriza por una alteracin en el metabolismo del cobre que ocasiona su acumulo en diferentes tejidos, principalmente hgado, cerebro y crnea, lo que origina las mltiples manifestaciones clnicas de la enfermedad. Se trasmite por herencia autosmica recesiva y tiene una prevalencia de 10 a 30 por milln de habitantes, con una tasa de portadores de 1/90. El diagnstico y tratamiento precoz son fundamentales ya que, al ser una enfermedad progresiva, se evitaran las importantes secuelas que pueden llegar a ocasionar la muerte antes de los 50 aos.

HISTORIA
En 1912 K. Wilson describe la degeneracin hepatolenticular como trastorno familiar con deterioro neurolgico progresivo + cirrosis heptica. Kayser y Fleisher observan el depsito corneal. En 1947 se establece el papel del cobre.

En 1985 Frydman (cromosoma 13).

En 1993 se identifica el gen responsable (ATP7B).

FISIOPATOLOGA
El Cu es un oligoelemento esencial para el organismo. Participa en:
Generacin energa mitocondrial. Regulacin transporte tisular del Fe. Formacin de melanina. Eliminacin de radicales libres de oxgeno

Maduracin del tejido conectivo.

Se encuentra sobre todo en mariscos, nueces, soja, chocolate, visceras y championes.

FISIOPATOLOGA (2)
La ingestin diaria de Cu es de 1-3 mg y se absorbe solo del 10 al 50%. El Cu se absorbe en el intestino delgado siendo transportado va portal fijado a la albmina. Su eliminacin es mediante su excrecin biliar, pero no experimenta circulacin enteroheptica, por lo que se elimina todo por las heces.

METABOLISMO DEL COBRE

GEN ATP7B

MANIFESTACIONES CLNICAS
La manifestacin clnica de la EW rara vez se produce antes de los 5 aos de edad. Entre esta edad y los 10 aos su expresin es predominantemente heptica (83%). Entre los 10 y los 20 aos la frecuencia de las presentaciones heptica y neurolgica es similar. A partir de los 20 aos predomina la presentacin neuropsiquitrica (74%). En estos casos adems suele haber afectacin renal, sea, oftalmolgica y hemlisis intravascular.

MANIFESTACIONES CLNICAS (2)

1. Manifestaciones hepticas:

Forma asintomticas inicialmente (leve elevacin de las enzimas hepticas). Hepatitis aguda (25%): marcadores virales negativos. Hepatopata crnica: indistinguible de otras causas etiolgicas. Fallo heptico fulminante (raro).

MANIFESTACIONES CLNICAS (3)

2. Manifestaciones neurolgicas:

Originados por lesiones en el cerebelo.

Los sntomas son principalmente extrapiramidales o cerebelosos. motores

Inicialmente pueden consistir en cambios de comportamiento o sntomas neurolgicos aislados (temblor, hipersalivacin, babeo, disartria, corea, distona, atetosis, ataxia, migraa, convulsiones).

MANIFESTACIONES CLNICAS (4)

3. Manifestaciones oftalmolgicas:
En ms del 95% de los pacientes con manifestaciones neurolgicas y en el 50-60% de los que nicamente tenan manifestaciones hepticas se descubre el anillo de Keyser-Fleischer mediante exploracin oftalmolgica con lmpara de hendidura.

Aunque es muy caracterstico de la EW, no se considera pagtonmico, ya que se puede encontrar en enfermedades colestsicas crnicas.
Su ausencia no excluye el diagnstico de EW, aun en los pacientes con manifestaciones neurolgicas.

MANIFESTACIONES CLNICAS (5)

4. Otras manifestaciones:
Renales: Sd de Fanconi, acidosis tubular renal. Hematolgicas: Anemia hemoltica no autoinmune, leucopenia y trombopenia. seas: desmineralizacin sea (osteoporosis, osteomalacia..) como consecuencia de la hipercalciuria e hiperfosfaturia que provoca la disfuncin tubular. Otras: Miocardiopatas y arritmias fatales, cataratas sunflower por depsito del Cu en el cristalino, rabdomiolisis, pancreatitis, intolerancia a los HC

DIAGNSTICO
Se debe sospechar EW en cualquier nio, joven o adulto de edad media con enfermedad heptica inexplicada, siendo esencial un diagnstico temprano para prevenir la progresin de las lesiones. En estos casos se debe determinar la tasa srica de ceruloplasmina, la cupremia, el cobre libre en suero, la cupriuresis de 24 horas y se debe buscar el AK-F. Si cualquiera de estas pruebas es anormal, se refuerza la sospecha de EW; no obstante, para todas ellas existen falsos positivos y falsos negativos.

DIAGNSTICO

DATOS ANALTICOS
Ceruloplasmina:
Es una 2 glucoprotena srica que contiene ms del 95% del cobre presente en la sangre. Esta involucrada en el transporte de Cu, en el metabolismo del Fe (ferroxidasa) y funciones antioxidantes.
Apoceruloplasmina + Cu =Ceruloplasmina

En la EW, aunque la mayora tienen un dficit de ceruloplasmina, un 5-15% de pacientes pueden presentar concentraciones sricas normales.

LIMITACIONES DE LA CERULOPLASMINA
FALSOS POSITIVOS FALSOS NEGATIVOS Inflamacin (Reactante de Fase Aguda) Anticonceptivos orales Hiperestrogenia (embarazo) Sobreestimacin por el ensayo

Aceruloplasminemia
Enf. de menkes (ATP7A) Recin nacidos Perdida protica renal o digestiva Hepatitis fulminante Dficit de Cu

DATOS ANALTICOS
Cu total en suero :
Cu total=Cu libre + Cu Cp.

Mtodo: Espectrofotometra de absorcin atmica-camara de grafito. La concentracin de Cu srico total (normal, 60-120 g/dl, y en la EW menor de 60 g/dl) tiene poco valor diagnstico, pues los valores reducidos de la ceruloplasmina srica contribuyen a determinar unas concentraciones de cobre total srico bajas.

DATOS ANALTICOS
Cu libre en suero :
Cu libre(suero)= Cu total (suero)- Cu Cp
CP(mg/L) X 3.15 (la cantidad de Cu en Ug/mg de cp)

Este Cu libre estara elevada en EW sintomtica y es una determinacin potencialmente til.

CU LIBRE EN SUERO
Su valor diagnstico disminuye por el hecho de que tambin puede estar elevado (FP) en :
Casos de insuficiencia heptica grave de distinta etiologa que la EW.
Colestasis crnica.

Intoxicacin por cobre.

DATOS ANALTICOS
Cupriuresis :
En la EW, se eleva los valores del cobre srico libre (no ligado a la ceruloplasmina), lo que facilita su incorporacin a los tejidos y su eliminacin urinaria. La excrecin urinaria normal de cobre es inferior a 40 g/24 horas. En la EW supera los 100 g/24 horas, pero esto tambin puede ocurrir en otras circunstancias. El 15-25% de los pacientes con EW excretan por orina menos de 100 g/24 horas. A veces, resultados controvertidos: la medicin del cobre urinario tras la administracin de la D-penicilamina (500 mg/12 h).

DATOS ANALTICOS
Cobre heptico :
Es la mejor evidencia bioqumica para el diagnstico de la EW. En la EW, la concentracin heptica de Cu supera los 250 ug/g de peso seco. Si ste es < de 100 g/g de tejido seco y el paciente no ha sido tratado con quelantes de cobre, se puede descartar la EW. Ocasionalmente, el contenido heptico de cobre puede ser normal o borderline debido a un error de la muestra cuando se obtiene insuficiente tejido, o cuando la cirrosis ya est avanzada o en la hepatitis fulminante.

DATOS ANALTICOS
Estudio gentico : El anlisis gentico es de gran utilidad, ya que permite detectar los pacientes heterocigotos, heterocigotos dobles y los normales y se puede realizar en fase prenatal. El problema radica en el gran nmero de mutaciones identificadas (mas de 200), en la dificultad para analizarlas todas y en que con mucha frecuencia hay pacientes con dobles mutaciones. Es por esto que estos estudios se realizan para identificar los portadores de mutaciones en familias o comunidades con mutaciones dominantes conocidas (H1069Q en europeos). La enfermedad es de penetrancia casi completa.

 El diagnstico de EW se basa en la combinacin de rasgos clnicos, pruebas de laboratorio y anlisis mutacional. Un panel de expertos elabor un sistema de puntuacin que tiene inters cuando las pruebas diagnsticas habituales no son concluyentes.

DATOS ANALTICOS
Se puede concluir que las pruebas diagnsticas convencionales que evaluan el metabolismo del Cu no son adecuados en pacientes con una hepatitis grave o fulminante debida a una EW. En estos casos se recomienda que dicho diagnstico se establezca en base a pruebas mas sencillas: niveles sricos de FAL, BT, AST y ALT. El uso de estos citerios analticos simples basados en datos clnicos caractersticos de la enfermedad (importante hiperbilirrubinemia, niveles bajos de FAL y discreta hipertransaminasemia), permiten establecer con mayor rapidez el diagnstico de sospecha de esta enfermedad.

TRATAMIENTO
El propsito es desaparecer los sntomas si existen, y prevenir la progresin de la enfermedad. Debe instaurarse lo antes posible y mantenerlo de por vida, incluso durante los embarazos. Los portadores heterocigotos no requieren ningn tratamiento. El momento adecuado para empezar el tratamiento en casos asintomticos detectados durante un cribado familiar es controvertido.

TRATAMIENTO (2)
Medidas dietticas : Se evitarn los alimentos ricos en cobre. Debe analizarse el agua por si contuviera un exceso de cobre y sustituirla por otra si fuera necesario. No obstante, la terapia diettica per se no es suficiente. Quelantes : D-penicilamina, trientina y sales de Zinc.

TRATAMIENTO (3)
Transplante heptico :
El trasplante heptico est indicado en los pacientes con cirrosis heptica terminal que no responden al tratamiento con quelantes y en caso de insuficiencia heptica fulminante.

La supervivencia los 5 aos del trasplante oscila entre el 70 y el 90%.

TRATAMIENTO (4)
Para ayudar a establecer la indicacin de trasplante heptico en la insuficiencia heptica fulminante, Nazer et al propusieron un ndice basado en las tasas de bilirrubina y GOT y en la prolongacin del tiempo de protrombina. Cuando el ndice es de 7 o ms puntos, de un mximo de 12 puntos, est indicado el trasplante, ya que el pronstico del paciente es fatal. Cuando este ndice es de 6 o menos puntos, se puede proseguir con el tratamiento mdico.

CONCLUSIONES
La causa de la EW es un trastorno en el metabolismo del Cu, por mutacin en el transportador ATP7B, de herencia recesiva. La EW rara vez se manifiesta clnicamente antes de los 5 aos de edad; entre esta edad y los 10 aos, su expresin es predominantemente heptica; entre los 10 y los 20 aos, la frecuencia de las presentaciones heptica y neurolgica es similar, y a partir de los 20 aos predomina la presentacin neuropsiquitrica. En ausencia de sndrome neurolgico, el anillo de KeyserFleischer falta en el 50% de los casos. Si hay sndrome neuropsiquitrico, rara vez falta este anillo. La ausencia de este anillo no excluye la enfermedad de Wilson.

CONCLUSIONES (2)
Aunque la mayora de los pacientes tienen un dficit de ceruloplasmina, un 5-15% de pacientes pueden presentar concentraciones sricas normales.
No hay ninguna prueba aislada de laboratorio con la adecuada sensibilidad y especifidad para establecer el diagnstico de EW en todos los casos.

BIBLIOGRAFA
L.Mao Martn y col. Otras enfermedades metablicas. Enfermedad de Wilson. Enfermedades de los lisosomas. Medicine. 2008;10(19):1263-71. Jara P, Hierro L. La enfermedad de Wilson: formas de presentacin en la infancia. Gastroenterol Hepatol. 2006;29 (9):560-7. M.Bruguera. Tratamiento de enfermedades poco comunes: Enfermedad de Wilson. Gastroenterol Hepatol. 2006;29 (1): 29-33. Solis J.A. Enfermedad de Wilson. GH Continuada. 2004, Vol 3, n5. 193199. F.Prez-Aguilar. Enfermedad de Wilson: Consideraciones fisiopatlogicas, clnicas y teraputicas. Gastroenterol Hepatol 2003;26(1):42-51. F.Perez-Aguilar. Ceruloplasmina y metabolismo del hierro:sus implicaciones en la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson y la aceruloplasmina. Rev Clin Esp 2002;202(12):649-51.

MUCHAS GRACIAS