TUGAS BIOFARMASI

Perilaku disolusi ketoprofen tersalut gel kitosan-karboksimetilselulosa (CMC)

DOSEN PEMBIMBING Andhi Fahrurroji M.Sc,Apt DISUSUN OLEH KELOMPOK 8 Maria Veronika Novadyanti I 21111016 I 21111035

PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS TANJUNGPURA PONTIANAK 2013

BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Ketoprofen merupakan komponen aktif yang banyak digunakan sebagai antiradang,analgesik (penghilang rasa nyeri) dan antipiretik (penurun panas) yang menghambat sintesis prostaglandin. waktu paruh eliminaasinya sekitar 1-3 jam sehingga obat harus dikonsumsi 3-4 kali sehari. Penggunaan ketoprofen pada dosis tinggi dapat menyebabkan iritasi pada lambung dan usus oleh karena itu diperlukan sistem penghantaran obat yang khusus agar kekurangan tersebut dapat diminimumkan,salah satunya dengan menyalut obat dalam bentuk mikrokapsul. Bentuk sediaan obat tersebut disukai karena dapat menghasilkan efek terapetik (penyembuhan) dalam jangka panjang, memper-kecil efek samping akibat fluktuasi kadar obat dalam plasma darah, dan mengurangi frekuensi pemberian obat (Sutriyo et al, 2005). Kitosan merupakan salah satu biopolimer yang telah digunakan dalam mikroenkapsulasi ketoprofen. Kitosan pernah digunakan dalam penyalut obat antihipertensi propanolol hidroklorida (Sutriyo et al, 2004),namun kekuatan mekanik gel nya rendah sehingga mudah rapuh dan perlu dimodifikasi. Modifikasi yang pernah dilakukan ialah dengan menambahkan senyawa penaut silang (Wang et a., 2004), glutaraldehida dan bahan saling tembus (interpenetrating agent) polivinilalkohol(PVA). Bahan saling tembus lainnya yang pernah digunakan adalah gom guar,alginat dan karboksimetil selulosa yang menghasilkan sifat reologi kitosan yang lebih kuat. Kitosan termodifikasi telah diujikan untuk menyalut ketoprofen

perilakunya diamati melalui uji difusi dan disolusi secara in vitro. Difusi ketoprofen melalui membran diawali dengan proses pembengkakan ( swelling) yang diikuti oleh pembukaan pori-pori membran sehingga obat lepas dari matriks (Nata et al, 2007) . Uji disolusi mikrokapsul dengan penyalut kitosan gom guar pada media buatan untuk lambung (larutan KCl-HCl ph 1,2 ) menunjukan setelah menit ke-30 mikrokapsul ketoprofen terurai dan hancur sehingga pelepasan

menjadi tidak terkendali. Sementara,kitosan termodifikasi cmc,gom guar tersalut rangkap alginat-ion dan kitosanalginat menunjukan hal sebaliknya

(pelepasannya lebih rendah/terkendali). Hasil disolusi kitosan alginat memiliki persen pelepasan yang lebih tinggi yaitu 99,58% pada menit ke-75 dengan efisiensi sebesar 44,37% (Sugita et al,2010a),sehingga modifikasi ini paling baik dalam penyalutan ketoprofen. Sementara dengan modifikasi gom guar dimedium buatan usus (larutan buffer phosfat ph 7,4) sampai menit ke-90,ketoprofen lepas terkendali dan mikrokapsul masih menyalut kadar ketoprofen sekitar 31,5 %,tetapi waktu pelepasannya terlalu cepat yaitu sekitar 15 menit. Oleh karena itu, perlu perbaikan sistem penyalutan ketoprofen supaya pelepasaannya dimedium lambung terkendali dan waktu pelepasannya dimedium usus tidak terlalu cepat. Penelitian ini bertujuan membuat mikrokapsul ketoprofen dengan meragamkan konsentrasi cmc dan glutaraldehida sedangkan konsentraasi larutan kitosan dibuat tetap 1% dengan menggunakan metode pengeringan semprot. Uji disolusi dilakukan selama 2 jam dalam medium buatan lambung dan usus dengan pengambilan alikuot setiap 20 menit. Berdasarkan penelusuran,mikrokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-cmc dengan penaut silang glutaraldehida dan perilaku disolusinya belum pernah dilakukan sehingga hasil yang diperoleh dari penelitian ini dibandingkan terhadap modifikasi mikrokapsul ketoprofen dengan salut kitosan gom guar . Pengaruh waktu terhadap pelepasan ketoprofen dikaji dengan metode regresi linear,dan diperoleh nilai orde reaksi,konstanta laju (k) dan waktu paruh pelepasannya. Sementara morfologinya diamati dengan alat SEM. 1.2 Tujuan Tujuan dari penelitian ini adalah untuk 1. Mengamati perilaku disolusi mikrokapsul ketoprofen secara in vitro 2. Melakukan uji modifikasi terhadap mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-cmc yang belum pernah dilakukan 3. Mengetahui konsentrasi salut kitosan cmc yang paling baik untuk penyalutan obat ketoprofen sebagai matriks sediaan lepas lamba

BAB II KASUS
2.1 Perilaku disolusi ketoprofen tersalut gel kitosan-karboksimetilselulosa (CMC) Studi disolusi terhadap ketoprofen melalui perilaku optimum kitosanCMC mikrokapsul telah dilakukan. Sebanyak 228,6 ml larutan kitosan 1,0% (b / v) dilarutkan dalam asam asetat 1% (v / v) dan 38,1 ml larutan CMC ditambahkan dengan konsentrasi yang bervariasi yaitu 0,075;0,0875 dan 0,10% (b / v). Setelah itu, 7,62 mL glutaraldehida ditambahkan perlahan-lahan sambil diaduk, dengan konsentrasi bervariasi: 3, 4,5, dan 6% (v / v). Semua campuran tersebut diaduk selama 20 menit untuk homogenisasi. Ke dalam masing-masing campuran mikrokapsul ditambahkan larutan ketoprofen (larutan 2 g ketoprofen dalam 250 mL etanol 96%). Setiap campuran kemudian ditambahkan dengan 5 ml Tween-80 konsentrasi 2% dan diaduk dengan pengaduk magnetik selama satu jam pada suhu kamar. Konversi suspensi menjadi serbuk halus / butiran (mikrokapsul) dilakukan dengan menggunakan spray dryer. Perilaku pelepasan mikrokapsul ketoprofen optimal diselidiki dalam medium lambung dan usus (medium buatan untuk lambung berupa campuran larutan KCl-HCl ph 1,2 sedangkan medium usus berupa larutan buffer phospat ph 7,4 suhu 370,5 C). Morfologi mikrokapsul sebelum dan sesudah pelepasan serta mikrokapsul kosong diamati dengan SEM. Optimasi dengan menggunakan piranti lunak Minitab Release 14 menunjukkan bahwa di antara komposisi mikrokapsul yang diteliti, konsentrasi dari CMC dan glutaraldehida masing-masing 0,0925% (b / v) dan 3,01% (v / v) dan larutan kitosan 1,0% (W / v) merupakan komposisi optimal untuk salut ketoprofen yang pelepasannya terkendali. Hasil SEM dan morfologi dari profil disolusi secara in vitro menunjukkan bahwa mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-CMC relatif baik dibandingkan tersalut kitosan-gom guar. Secara kinetika disolusi ketoprofen dari mikrokapsul dalam kondisi ph usus adalah urutan pertama dengan laju pelepasan konstan (k) 7,285 x dan waktu paruh berkisar 15 jam. per menit

2.2.sintesis mikrokapsul dibuat larutan suspensi kitosan-cmc-ketoprofen dengan mencampurkan 228,6 ml larutan kitosan 1% dan 38,1 ml larutan cmc yang kemudian ditambahkan dengan 7,6 ml glutaraldehida setetes demi setetes sambil diaduk selama 20 menit. Campuran tersebut kemudian dimasukkan kedalam larutan ketoprofen dan ditambahkan 5 ml tween serta diaduk dengan kecepatan 600 rpm selama 1 jam suspensi diubah menjadi mikrokapsul dengan alat pengering semprot yang berdiameter lubang 1,5 mm,tekanan semprot skala 2 bar,laju alir pompa 600 rpm serta suhu inlet dan outlet masing-masing 170-185 C dan 65-95C. Dibuat juga mikrokapsul tanpa ketoprofen. 2.3 optimalisasi mikrokapsul optimalisasi mikrokapsul dilakukan dengan cara mengukur konsentrasi ketoprofen yang terekstraksi dengan menggunakan spektro-uv dengan panjang gelombang 254,6 nm. Ektrak dihasilkan dari proses ektraksi 500 mg mikrokapsul menggunakan pelarut etanol 96% ( 75 ml) sebanyak 3 kali selama 3 jam dengan diganti pelarut setiap jam. Proses tersebut lebih dikenal dengan istilah maserasi. Data selanjutnya dioptimalisasi dengan menggunakan metode RSM dalam piranti lunak Minitab Realeasi 14. 2.4 Uji disolusi secara in vitro Uji disolusi menggunakan alat disolusi tipe 2 (metode dayung) sebanyak 500 mg mikrokapsul pada kondisi optimum dimasukkan kedalam 500 ml larutan medium lambung dan usus pada camber alat disolusi dengan kecepatan pengadukan 150 rpm. Alikuot dari mikrokapsul diambil setiap 20 menit sekali sebanyak 10 ml. Setelah pengambilan alikuot dimasukkan larutan medium ke dalam camber untuk mengantikan alikuot sesuai volume alikuot yang terambil setiap waktu pengambilan. Konsentrasi ketoprofen dalam larutan alikuot diukur dengan spektro uv-vis dengan panjang gelombang 258 nm untuk medium lambung dan 260 nm untuk medium usus untuk selanjutnya dikaji kinetikanya dengan regresi linear.

BAB III PEMBAHASAN

Kondisi optimum suatu mikrokapsul ditentukan berdasarkan bobot ketoprofen terbesar yang diperoleh dari hasil ektraksi berdasarkan peranti lunak minitap release 14 menunjukan bahwa semakin tinggi konsentrasi cmc maka kandungan ketoprofen yang tersalut cenderung naik dikarenakan cmc diduga melemahkan taut silang diantara kitosan sehingga kekuatan gel cenderung lemah (Sugita et al., 2007a) akibatnya jumlah ketoprofen tersalut semakin banyak sedangkan konsentrasi glutaraldehida yang meningkat cenderung menurunkan kandungan ketoprofen yang tersalut karena meningkatnya konsentrasi

glutaraldehida mengakibatkan taut silang kitosan semakin rapat sehingga ketoprofen sulit masuk ke dalam matriks (Sugita et al., 2007a). Hasil analisis RSM menunjukkan bahwa dengan konsentrasi larutan kitosan 1% (b/v) diperoleh konsentrasi CMC-glutaraldehida optimum berturut-turut sebesar 0,0925% (b/v) dan 3,01% (v/v) dengan kadar ketoprofen tersalut sekitar 137,50 gram. Uji disolusi berguna untuk melihat laju pelepasan ketoprofen yang tersalut matriks gel kitosan cmc. Pelepasan ketoprofen dari matriks gel kitosan-CMC dikontrol oleh proses difusi obat melalui matriks. (Sugita et al., 2007a) menyatakan bahwa jika lapisan terhidrasi dapat dipertahankan selama waktu tertentu, maka kecepatan pelepasan obat dikontrol oleh difusi dan pola pelepasannya akan linear dengan akar waktu.Sebaliknya, jika lapisan terhidrasi tidak dapat dipertahankan maka kecepatan pelepasan obat dikontrol oleh proses erosi matriks dan pola pelepasannya linear terhadap waktu. Gambar 3 memperlihatkan kurva pengaruh waktu terhadap pelepasan ketoprofen rerata pada medium buatan untuk lambung dan usus. Pada 20 menit pertama, jumlah ketoprofen yang terlepas dari matriks pada medium lambung dan usus berturutturut sebesar 11,4%, dan 38,8%. Selanjutnya, laju lepasan ketoprofen setelah menit ke 20 terlepas sedikit demi sedikit, perlahan dan terkendali bila dibandingkan dengan ketoprofen tersalut gel kitosan gom guar jumlah lepasan ketoprofen pada menit ke 15 dari medium lambung dan uus beturut-turur sebesar 55 % dan 51,4 % dan pada medium lambung setelah 30 menit mikrokapsul hancur

sehingga lepasnya ketoprofen tidak terkendali, sementara pada medium usus ketoprofen lepas sedikit demi sedikit, perlahan dan terkendali (Sugita et al, 2007c) seperti halnya ketoprofen tersalut kitosan-CMC. Hal ini menunjukkan bahwa matriks gel kitosan-CMC mampu mengendalikan laju lepasan ketoprofen baik pada medium lambung maupun usus. Terkendali lepasnya ketoprofen tersalut gel kitosan-CMC diharapkan dapat menurunkan efek iritasi padasaluran pencernaan. Awalludin (2004) melaporkan bahwa CMC tidak larut dalam asam lambung, tetapi larut dalam cairan basa di usus.lamanya waktu proses disolusi 2 jam dengan jumlah lepasan ketoprofen rerata tersalut kitosan-CMC 41,9%, sedangkan jumlah lepasan ketoprofen rerata tersalut kitosan-gom guar setelah 90 menit disolusi sebesar 67.5% (Sugita et al,2007a). Nilai pembengkakan kitosan-CMC sebesar 5.3 g, sedangkan pada kitosan-gom guar sebesar 4.1 g (Sugita et al, 2006a). Hal ini menyatakan bahwa semakin tebal lapisan gel yang harus dilewati, semakin besar penghalang yang harus dilewati ketoprofen untuk berdifusi keluar. Kondisi ini menguatkan bahwa gel kitosan-CMC lebih baik dibandingkan gel kitosan gom guar sebagai matriks sediaan lepas lambat (Sutriyo et al, 2005). Kinetika pelepasan ketoprofen menggunakan data hasil uji disolusi mikrokapsul optimum. Penentuan orde reaksi dilakukan dengan menggunakan metode grafis, yaitu dengan melihat nilai koefisien determinasi, R2 yang diperoleh dari kurva hubungan antara konsentrasi ketoprofen dan waktu (Atkins, 1990). Hasil analisisnya menunjukkan bahwa lepasnya ketoprofen dari matriks gel kitosan-CMC mengikuti orde reaksi ke-1, karena nilai R2 pada orde tersebut lebih besar dibandingkan untuk orde 0, 2, dan 3 yaitu 0,9931 (99,31%). Persamaan garis % ketoprofen =4,1451 7,28510-4t,dari persamaan tersebut diperoleh nilai k dan t1/2 berturut-turut sebesar 7,285 10-4/menit dan 15 jam.Ketorofen tersalut kitosan-cmc menunjukkan perilaku disolusi lebih baik dibandingkan ketoprofen tersalut kitosan-gom guar (Sugita et al,2007c). lepasnya ketoprofen tersalut gel kitosan-gom guar mengikuti reaksi orde ke-3 dengan nilai k dan t berturut-turut sebesar 1x dan 15 menit. Waktu paruh ketoprofen tersalut

kitosan-CMC jauh lebih lama dibandingkan dengan yang tersalut kitosan-gom guar, artinya matriks kitosan- CMC mampu bekerja sebagai matriks sediaan lepas lambat.

Hasil analisis morfologi mikrokapsul dengan SEM menunjukkan bahwa ukuran mikrokapsul dengan penambahan keto-profen (3-12 m) lebih besar dibandingkan mikrokap-sul tanpa penambahan ketoprofen (2-5 m) (dapat dilihat pada gambar 4). Hal ini menunjukkan bahwa telah terjadi proses enkapsulasi ketoprofen oleh matriks gel kitosan-CMC. Hasil SEM mikrokapsul setelah disolusi menit ke 120 pada media lambung dan usus membuktikan proses pembengkakan matriks pada media usus lebih besar daripada dalama media lambung sehingga matriks mampu menahan lepasnya ketoprofen yang berlebihan dalam medium lambung.

BAB IV PENUTUP
4.1 Kesimpulan Kondisi optimum penyalutan ketoprofen dicapai pada saat konsentrasi CMC dan glutaraldehida berturut-turut 0,0925% (b/v) dan 3,01% (v/v) dalam konsentrasi kitosan tetap 1% (b/v). Laju pelepasan ketoprofen dari matriks pada medium usus (pH 7,4) mengikuti reaksi pada orde ke-1 dengan nilai k dan t berturut-turut sebesar 7,28510-4menit-1 dan 15 jam. Hasil analisis dengan SEM menunjukkan bahwa pembengkakkan matriks pada medium usus lebih besar dibandingkan medium lambung setelah disolusi pada menit ke 120. Matriks gel kitosan-CMC memiliki kemampuan sebagai sediaan lepas lambat lebih baik dibandingkan matriks kitosan-gum guar.

Daftar Pustaka
Atkins, P.W. 1990. Kimia Fisika. Physical chemistry. Ed ke-5.Jakarta: Erlangga. Awalludin, A. 2004. Karboksimetilasi selulosa bakteri skripsi.Fakultas

Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Bogor:Institut Pertanian Bogor. Nata, F., Sugita, P. & Syahriza, A. 2007. Diffusion behavior of ketoprofen through chitosan-gum guar membranes.Prosiding International Conference and Workshop onBasic and Applied Science 2007, Surabaya-Indonesia 6-7 Agustus 2007. Sugita, P., Sjachriza, A. & Lestari SI. 2006a. Sintesis dan Optimalisasi Gel Kitosan-Gom guar. J Nature 9: 32-36. Sugita, P., Sjachriza, A. & Rachmanita. 2007a. Sintesis dan Optimalisasi Gel Kitosan-Karboksimetil Selulosa. J. Alchemy 6(1): 57-62. Sugita, P., Srijanto, B., Amelia, F. & Arifin, B. 2007c. Perilaku disolusi ketoprofen Tersalut Kitosan-Gom Guar. JSChem ITB-UKM 2007, Bandung 12-13 Desember 2007. Sugita P,Achmadi S,Yundana Y.2010a.Perilaku Disolusi Tersalut Gel KitosanKarboksimetilselulosa (CMC).J Natur 13:21-26 Sutriyo, Djajadisastra, J. & Novitasari, A. 2004.Mikroenkapsulasi propa-nolol hidroklorida dengan penyalut etil selulosa menggunakan metode penguapan pelarut.Majalah Ilmu Kefarmasian 1: 193-200. Sutriyo, Djajadisastra, J. & Indah R. 2005. Perbandingan pelepasan pro-panolol hidroklorida dari matriks kitosan,etil selulosa, dan hidroksipropil metil selulosa. Majalah Ilmu Kefarmasian 2:145-153. Wang T, Turhan, M., & Gunasekaram, S. 2004. Selected properties of pHsensitive, biodegradable chi-tosan- poly(vinyl alkohol) hydrogel. Polym Int 53: 911-918.

LAMPIRAN

Gambar 3. Pengaruh waktu terhadap % ketoprofen rerata yangter-lepas dari matriks pada medium lambung () dan usus ()

Gambar 4.

SEM permukaan mikrokapsul (a) tanpa ketoprofen, (b) berisi ketoprofen (c) hasil disolusi dalam medium lambung, (d) hasildisolusi dalam medium usus. pada perbesaran 2000