P. 1
1.2.Pertimbangan Biofarmasetika Dalam Desain Sediaan Obat

1.2.Pertimbangan Biofarmasetika Dalam Desain Sediaan Obat

|Views: 441|Likes:
Dipublikasikan oleh Mammy Nya Allya

More info:

Published by: Mammy Nya Allya on Apr 01, 2013
Hak Cipta:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PPT, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

12/17/2013

pdf

text

original

Sections

  • Kontrak Belajar:
  • Sistem Penilaian
  • Pustaka
  • Biofarmasetika:
  • Biofarmasetika
  • Tujuan Biofarmasetika
  • Pertimbangan biofarmasetika dalam desain sediaan obat
  • Obat topikal
  • Obat Topikal
  • Ketersediaan hayati obat topikal
  • Pemberian Sistemik
  • Bioavailabilitas
  • Disolusi
  • Kelarutan
  • Ukuran partikel padatan
  • Porositas partikel padatan
  • Volume medium disolusi
  • Ketebalan lapisan stagnan
  • Laju Disolusi Intrinsik
  • Strategi Formulasi
  • Uji Disolusi
  • Kegunaan Uji Disolusi
  • Kegunaan Uji disolusi
  • Alat disolusi
  • Media disolusi
  • Penyajian data disolusi
  • Persyaratan USP
  • Angka lulus Q

1

BIOFARMASETIKA DAN
FARMAKOKINETIKA TERAPAN
Semester Gasal 2009
Pengampu:
Neera anggraeni
(2 SKS)
Kontrak Belajar:

Jumlah pertemuan dalam 1
semester: 14 kali pertemuan
(minimal 12 kali)

Syarat mengikuti ujian akhir:
kehadiran minimal 75% dari jumlah
pertemuan

Komponen penilaian:
UTS
UAS
Tugas/kuis (mungkin)
2
Sistem Penilaian

Penilaian Acuan Patokan
A: >= 75
B: 60 – 74,99
C: 45 – 59,99
D: 25 – 44,99
E: < 25
3
4
Course Outline:
Upaya
peningkatan
absorbsi
Biofarmasetika
Ketersediaan hayati
obat
Kecepatan
pembatas absorbsi
Pasien anak
Pengaturan Dosis
Kondisi
patofisiologi
tertentu
faktor
Bioavailabilitas/
Bioekivalensi
Dapat dilakukan
pada
Pertimbangan
untuk
mempengaru
hi
mempengaruhi
parameter
Pasien geriatri
5
Tujuan Pembelajaran:
1.
mampu memahami definisi dan ruang lingkup biofarmasetika serta kedudukan ilmu ini
terhadap ilmu lain yang mendukung.
2.
mampu memperhitungkan beberapa faktor yang mempengaruhi biofarmasetika sediaan
obat
3.
mampu memahami parameter pembatas kecepatan absorbsi dan perhitungannya.
4.
mampu memahami upaya peningkatan absorbsi dan perhitungannya
5.
dapat menghitung disolusi intrinsic dan parameter-parameternya.
6.
dapat mengkorelasikan percobaan in vitro ke in vivo dan implikasi korelasinya pada
penggunaan ke manusia
7 mampu memahami bioavailabilitas dan bioekivalensi obat dan parameter-parameternya
8
mampu menentukan strategi penentuan rute pemberian dan bentuk sediaan obat.
9. mampu menghitung dosis pada pasien geriatri, pediatri dengan parameter tertentu.
10.
mampu menghitung dosis pada pasien tertentu dengan menggunakan grafik dan
nomogram pengaturan dosis
Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa diharapkan:
6
Time Line:
Pertemuan
ke
Materi Pengampu
1 Definisi & ruang lingkup dan arti penting biofarmasetika
Gunawan S
2 Absorpsi Obat
3 Kecepatan Pembatas absorbsi dan Upaya peningkatan absorbsi
4 Disolusi intrinsik
5 Korelasi Invitro-invivo
6 Sediaan lepas lambat
7 Sediaan lepas lambat
8 Sediaan Lepas lambat
UTS
9 Bioavailabilitas & Bioekivalensi
Arifah SW
10 Fase farmakokinetik pada pemberian obat
11 Dosage regimen di klinik : pasien Anak
12 Dosage regimen di klinik : pasien Lanjut usia
13 Dosage regimen pd penyakit ginjal
14 Dosage regimen pd penyakit hati
UAS
Pustaka

Shargel, L., Yu, Andrew,
B.C., 2005, Applied
Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics, 5th
Ed., McGraw Hill, New
York.

H. van de Waterbeemd, H.
Lennerna¨s and P.
Artursson (Eds.), Drug
Bioavailability
Estimation of
Solubility,
Permeability,
Absorption and
Bioavailability
Pengertian dan Ruang Lingkup
Ilmu Biofarmasetika

Obat umumnya tdk diberikan kepd
pasien dlm btk zat kimia murni,
melainkan dlm btk sediaan, spt:

Tablet

Kapsul

Salep, dll

Sediaan obat:

Zat aktif

Zat tambahan/eksipien

Sediaan obat didesain u/
menghantarkan obat:

Lokal

Sistemik

 Perlu pemahaman tentang prinsip-
prinsip biofarmasetika penghantaran
obat (drug delivery)
11
Biofarmasetika:
Ilmu yang mempelajari hubungan:

Sifat fiskokimia obat

Bentuk sediaan

Rute pemberian obat,
Dengan jumlah dan kecepatan obat
yang dapat diabsorpsi
12
Biofarmasetika

= dampak dari sifat fisikokimia obat
dan sediaan obat thd penghantaran
obat dlm tubuh pada kondisi normal
maupun patologis.

Perhatian utama dlm biofarmasetika
adalah BIOAVAILABILITAS
(KETERSEDIAAN HAYATI)
14
15
Obat
[D]
[D] + [P] [D - P]
Target
Kompartemen
Jaringan
Metabolit
Urine,
Paru, dll
Absorpsi
Urine
E
k
s
r
e
s
i
E
k
s
r
e
s
i
B
i
o
t
r
a
n
s
f
o
r
m
a
s
i
Biofarmasetika
Faktor-faktor yang terlibat dalam
biofarmasetika:

Stabilitas obat dalam sediaan

Pelepasan obat dari sediaan

Kecepatan pelepasan obat dari tempat
absorpsi

Absorpsi sistemik obat
16
Fase Biofarmasetika:

Liberasi

Disolusi

Absorps
i
17
Obat
Dispersi padatan
Zat aktif
Dispersi Molekular
zat aktif
Darah
Pelepasan
(Liberasi)
Pelarutan
(Disolusi)
Penyerapan
(Absorpsi)
Tujuan Biofarmasetika

Mengatur penghantaran obat dari
bentuk sediaan sedemikian rupa shg
didapatkan aktivitas terapetik
(efficacy) dan keamanan (safety)
yang optimal bagi pasien.
Pertimbangan
biofarmasetika dalam
desain sediaan obat
20
Studi biofarmasetika memungkinkan
desain rasional sediaan obat
berdasarkan:
1. Sifat fisikokimia obat
2. Rute pemakaian:

Sifat anatomis dan fisiologis tempat
pemakaian (misal: oral, topikal, suntikan,
implan, transdermal dll.)
1. Efek farmakologis yg diinginkan (segera,
lambat/tertunda, target organ/sel ttt.)
2. Sifat toksikologis obat
3. Keamanan eksipien
4. Efek eksipien dan sediaan terhadap
penghantaran obat
Evaluasi biofarmasetika dalam suatu
bentuk sediaan obat meliputi:

Sifat fisikokimia bahan obat (zat
aktif)

Anatomi dan fisiologi tempat
absorpsi

Sifat produk obat (formulasi)
22
PENTING, DALAM MERANCANG BENTUK SEDIAAN
OBAT!!!
Obat topikal

Obat yg dikehendaki bekerja pd tempat
pemberian (site of administration)

Misal: kulit, hidung, mata, membran
mukosa, rongga bukal, tenggorokan,
rektum

Intravaginal, pd saluran uretra, intranasal,
di dlm mata, pd mata atau oral

Antiinfeksi, antijamur, anestetik lokal,
antasid, astringen, vasokonstriktor,
antihistamin, kortikoseteroid

Aksi farmakodinamik langsung pd lokasi
tanpa mempengaruhi bagian tubuh yg lain

Absorpsi sistemik tidak dikehendaki
Obat Topikal

Tablet vaginal

Ingredien cocok dg anatomi dan fisiologi
vagina

Obat mata

pH, isotonisitas, sterilitas, iritasi kornea,
air mata, kemungkinan absorpsi
sistemik

Dosis biasanya dinyatakan dlm
besaran konsentrasi (misal: salep
hidrokortison 0,5%)
Ketersediaan hayati obat
topikal

Obat tidak dikehendaki tersedia
sistemik, melainkan lokal

Liberasi dan disolusi (tanpa absorpsi)
Pemberian Sistemik

Ketersediaan hayati
(bioavailabilitas): laju (rate) dan
jumlah (extent) obat/zat aktif utuh
yang mencapai sirkulasi sistemik
27
Depend on:
1. Physical chemistry of Drug substance
2. Anatomy and physiology of absorption site
3. Nature of drug dosage form (formulation)
Kenapa obat tidak dapat diabsorpsi
secara sempurna dalam tubuh?

Permeabilitas obat yang rendah

Kelarutan obat yang kecil

Kerusakan obat akibat enzym atau
non enzym
28
Regulatori :
Komponen Persyaratan Obat
Innovator
Multisource Generic

Chemistry

Manufacturing

Controls

Labeling

Testing

Preclinical/Clinical
Studies

Bioavailability

GMP/Other

Chemistry

Manufacturing

Controls

Labeling

Testing

Bioequivalence

GMP/Other
Bioavailabilitas

= ukuran yg menunjukkan kecepatan
(rate) dan intensitas/jumlah (extent)
zat aktif yang mencapai tempat
aksinya.

= ukuran yang menunjukkan
kecepatan (rate) dan
intensitas/jumlah (extent) zat aktif
yang mencapai sirkulasi sistemik.
Changes in bioavailability affect changes in
the pharmacodynamics and toxicity of the drug
Desain dan komposisi btk sediaan obat
berpengaruh pd efek obat:

Efek disengaja

Perubahan laju absorpsi pd sediaan
modified-release

Meningkatnya bioavailabilitas obat pd
sediaan yg menggunakan teknik yg
meningkatkan absorpsi

Efek tak dikehendaki

Turunnya jml obat yg m’capai sirkulasi
sistemik krn desain sediaan yg jelek
 So, bioavailabilitas jg mencerminkan
kualitas produk dan kinerja in vivo-nya
Faktor-faktor yg mempengaruhi
absorpsi obat (bioavailabilitas)
1. Sifat fisikokimia obat (zat aktif): pKa,
kelarutan, permeabilitas, bentuk kristal,
laju disolusi
2. Faktor biofarmasetika sediaan obat:
eksipien, tekanan kompresi pd tablet,
penyalut, matriks
3. Faktor patofisiologis: GI transit, pH
lingkungan, metabolisme atau efflux
presistemik, mekanisme transport,
“absorption window”, penyakit,
demografi meliputi: gender, usia,
etnisitas, dll.
4. Faktor lain: interaksi dg makanan,
interaksi dg obat lain
Sediaan
Obat
Obat/API*
Formulasi
Ketersediaan
Hayati
(Bioavailabilita
s)
*API=Active pharmaceutical
ingredient
Faktor-faktor farmasetik yg
mempengaruhi ketersediaan
hayati

Tipe produk obat/sediaan obat
(misal, larutan, suspensi,
suppositoria)

Sifat eksipien dalam sediaan obat

Sifat fisikokimia molekul obat

Rute pemberian
Tablet
atau
kapsul
Partikel
halus
Obat dlm
darah,
cairan atau
jaringan
lain
Granul atau
agregat
Obat dlm
larutan/in
vitro atau
in vivo
Disintegrasi
Deagregasi
Disolusi
Disolusi
Absorpsi
Disolusi
Ketersediaan
hayati
(Bioavailabilita
s)
Fase Biofarmasetika:

Liberasi

Disolusi

Absorps
i
37
Liberasi
- Disintegrasi
- Deagregasi
Disintegrasi

FI IV: “sediaan dinyatakan hancur
sempurna bila sisa sediaan yg
tertinggal pd kasa alat uji merupakan
massa lunak yg tdk mpy inti yg jelas,
kecuali bagian penyalut atau
cangkang kapsul yg tdk larut”.

Proses disintegrasi tdk menunjukkan
pelarutan sempurna tablet/obat.
Disintegrasi

Data uji disintegrasi bisa digunakan
tanpa data uji disolusi untuk obat
yang

sangat mudah larut dan

permeabilitasnya tinggi
menurut sistem klasifikasi
biofarmasetika (Biopharmaceutical
Classification System, BSC)
Sediaan obat padat yg tdk
memerlukan uji disintegrasi

Troches

Tablet kunyah

Sediaan sustained-release atau
prolonged- atau repeat-action
Disolusi
Only compound that is in solution is
available to permeate across the
gastrointestinal membrane.
Disolusi

Proses zat padat masuk ke dalam
pelarut menghasilkan suatu larutan

Proses zat padat melarut

Kecepatan suatu zat melarut

Pelarutan (bedakan dengan
kelarutan)

Dinamis

Kinetika
Kelarutan

Jumlah zat yang dapat terlarut

Konsentrasi solut dalam suatu
larutan jenuh pada temperatur
tertentu

Merupakan besaran konsentrasi

Statis

Termodinamika
Kelarutan (solubilitas) ≠ Pelarutan
(disolusi)
Tapi, high solubility ~ high dissolution
rate

Disolusi obat dari bentuk sediaan
seringkali menentukan absorpsi
sistemik obat tsb

Shg, disolusi bisa digunakan untuk
memprediksi bioavailabilitas dan
meneliti faktor-faktor formulasi untuk
mempengaruhi bioavailabilitas obat.
Rate limiting step ketersediaan
hayati

Untuk obat dengan kelarutan
rendah dalam sediaan padat,
penentu kecepatan (rate
limiting/rate controlling/rate
determining step) bioabsorpsi
biasanya adalah tahap disolusi
karena tahap ini adalah tahap
yang paling lambat ketimbang
tahap-tahap lainnya.
Tablet
atau
kapsul
Partikel
halus
Obat dlm
darah,
cairan atau
jaringan
lain
Granul atau
agregat
Obat dlm
larutan/in
vitro atau
in vivo
Disintegrasi
Deagregasi
Disolusi
Disolusi
Absorpsi
Disolusi
Ketersediaan
hayati
(Bioavailabilitas
)
Rate limiting step menurut Kaplan
(1973)

Laju disolusi intrinsik (intrinsic
dissolution rate/IDR)

Dengan metode rotating disk alat
disolusi yg dirancangnya dg
menggunakan 500 ml medium
disolusi pH 1-8, suhu 37
o
C, kecepatan
putar 50 putaran permenit, maka:
…..
Rate limiting rate menurut Kaplan
(1973)

Bila kec disolusi intrinsik < 0,1 mg
menit
-1
cm
-2
, absorpsi obat dibatasi
oleh kecepatan disolusi

Bila kec disolusi intrinsik antara 0,1 –
1, 0 mg menit
-1
cm
-2
, absorpsi obat
berada dalam batas  more
information is needed before making
any prediction

Bila kec disolusi intrinsik obat >1,0
mg menit
-1
cm
-2
, tidak ada masalah
tentang kec disolusi terhadap
absorpsi obat
Rate limiting step menurut Kaplan
(1973)

Obat-obat dg kelarutan <1% pada
suhu 37
o
C dan pH 1 – 7 sering
muncul masalah absorpsi obat
tersebut

Obat-obat yg kelarutannya >= 1%
maka kecepatan disolusi bukan
sebagai langkah penentu pd proses
absorpsinya
Cs
C
Partikel padat
Stagnant
layer (h)
Larutan
bulk
Tahapan Disolusi
1.Lepasnya molekul dr
permukaan padatan
membentuk molekul
terhidrasi pd
antarmuka padatan-
cairan.
2.Transport massa dari
antarmuka ke larutan
bulk
Kebanyakan proses
disolusi dikendalikan
oleh proses kedua,
yg merupakan proses
yg dikendalikan oleh
difusi.
Transport difusional
dipengaruhi oleh:

Tingkat pengadukan

Viskositas medium

Suhu medium

Ukuran partikel obat
Cs
C
Partikel padat
Stagnant
layer (h)
Larutan
bulk
Persamaan Disolusi
(Noyes-Whitney)
dC
----- = K.S(Cs – C)
dt
dC
----- : Kecepatan disolusi bahan obat
dt
K : Tetapan kecepatan disolusi
D : Koefisien difusi
h : Tebal lapisan stagnan
S : Luas permukaan bahan obat yang terdisolusi
Cs : Kelarutan bahan obat (jenuh)
C : Kadar bahan obat yang terlarut dalam cairan medium
dC D.S(Cs – C)
----- = --------------
dt h
Cs
C
Partikel padat
Stagnant layer
(h)
Larutan bulk
Faktor2 yg mempengaruhi kec
disolusi in vitro
1. S, luas permukaan padatan
2. Cs, kelarutan padatan dalam
medium disolusi
3. C, konsentrasi solut dalam larutan
pada waktu t
4. K, konstanta kecepatan disolusi
Faktor2 yg mempengaruhi kec
disolusi in vitro
1. S, luas permukaan padatan

dipengaruhi oleh
-ukuran partikel padatan
-dispersibilitas serbuk padatan
dalam
medium
-Porositas partikel padatan
Ukuran partikel padatan

S ~ 1/ukuran partikel

Ukuran partikel berubah selama
proses disolusi.

Massa kompak biasanya
terdisintegrasi menjadi partikel yg
lebih kecil.

Particle size was practically irrelevant
for drugs at a solubility of 1 mg/ml.
The greatest effect of particle size
was for low-solubility low dose drugs.

So, there was little effect of particle
size on a low-solubility drug at high
dose or on high-solubility drug at low
dose.
Wetting

It is the effective surface area that is
important (i.e. the surface area
available to the dissolution fluid)
rather than the actual particle size.

Consequently, if the drug is
hydrophobic and if the dissolution
medium has poor wetting properties,
a decrease in particle size may
retard dissolution rate.
Dispersibilitas serbuk padatan
dalam medium disolusi

Jika partikel membentuk massa
koheren (agregasi) maka luas
permukaan yang tersedia untuk
proses pelarutan menjadi berkurang
Porositas partikel padatan

Pori2 harus cukup besar untuk
memberi akses kepada medium
disolusi dan memberi jalan difusi
molekul solut keluar dari padatan
Faktor2 yg mempengaruhi kec
disolusi in vitro
2. Cs, kelarutan padatan dalam medium
disolusi

Dipengaruhi oleh
- temperatur
- sifat medium disolusi (pH, kosolven)
- struktur molekul solut (garam asam
lemah,
esterifikasi)
- Bentuk kristal padatan (polimorfi, solvasi)
- Keberadaan senyawa lain (efek ion,
pembentukan kompleks, solubilizing
agents)
Faktor2 yg mempengaruhi kec
disolusi in vitro
3. C, konsentrasi solut dalam larutan
pd waktu t (konsentrasi bulk)

dipengaruhi oleh
- volume medium disolusi
- proses yg menghilangkan
(memindah) zat terlarut dari
medium disolusi)
Volume medium disolusi

Jika volume kecil maka C akan
mendekati harga Cs

Jika volume besar maka C dpt
diabaikan (kondisi sink)  (Cs - C) ~
Cs
dC
----- = K.S(Cs – C)
dt
dC
----- = K.S.Cs
dt
Proses yg menghilangkan zat
terlarut dari medium disolusi

Adsorpsi oleh adsorben tak-larut

Partisi ke cairan lain yg tak-campur
(immiscible) dg medium disolusi

Pengambilan solut dg dialisis

Penggantian terus-menerus larutan
dengan medium disolusi baru
Faktor2 yg mempengaruhi kec
disolusi in vitro
4. K, konstanta kecepatan disolusi
Dipengaruhi oleh
-
Ketebalan lapisan stagnan
-
Koefisien difusi solut dalam medium
disolusi
dC
----- = K.S(Cs – C)
dt
dC D.S(Cs – C)
----- = --------------
dt h
Ketebalan lapisan stagnan

Dipengaruhi oleh
-
Tingkat pengadukan (laju pengadukan
atau penggojogan)
-
Bentuk, ukuran dan posisi stirer
-
Bentuk dan ukuran wadah
-
Volume medium disolusi
-
Viskositas medium disolusi
Hidrodinamik
Koefisien difusi solut dalam
medium disolusi (D)

Dipengaruhi oleh
-
Viskositas medium
-
Ukuran molekul
yang berdifusi
r
T k
D
η π 6
·
molekul jari jari r
suhu T
kekentalan
Boltzman tetapan k
difusi Koefisien D
− ·
·
·
·
·
η
Laju Disolusi Intrinsik

Ditetapkan dg metode
rotating-disk (Wood et
al.)

Serbuk obat ditekan
dlm die dg punch -->
pellet.

Punch dibiarkan tinggal
di die dg posisi tetap.
Kmd rangkaian tsb.
dipasang pd tangkai
stirer.

Disolusi terjadi dari
permukaan yang
luasnya konstan.
Sistem Klasifikasi
Biofarmasetika
(Amidon, 1995)
Kelas Kelarutan Permeabilitas
I Tinggi Tinggi
II Rendah Tinggi
III Tinggi Rendah
IV Rendah Rendah
Klasifikasi Biofarmasetik
(Amidon, 1995)
Kriteria:

Kelarutan tinggi: dosis tertinggi larut
dlm ≤ 250 ml media air pd rentang
pH 1-8

Permeabilitas tinggi: tingkat absorpsi
pd manusia lebih besar dari 90%
dosis pemberian
Klasifikasi Biofarmasetik
(Amidon, 1995)

Contoh Obat
-
Kelas I : propranolol, metoprolol
-
Kelas II : ketoprofen, carbamazepin
-
Kelas III : ranitidin, atenolol
-
Kelas IV : hidroklorotiazid, frusemid

BCS Class I: Obat dg kelarutan tinggi,
permeabilitas tinggi. Senyawa2 ini
umumnya sgt baik absorpsinya.

Utk senyawa2 kelas I yg diformulasi sbg
produk lepas-segera (immediate release), laju
disolusi biasanya melebihi laju pengosongan
lambung.

Sehingga, jika paling tidak 85% dr suatu
produk melarut dlm 30 menit pd uji disolusi in
vitro pd seluruh rentang pH, maka bisa
diharapkan hampir 100% absorpsi dpt
diharapkan

Dengan demikian kemudian, uji data
bioekivalensi in vivo tidak lagi diperlukan untuk
memastikan kesebandingan (comparability)
produk.

BCS Class II: Obat dg kelarutan
rendah, permeabilitas tinggi.

Bioavailabilitas produk yg mengandung
senyawa ini kemungkinan besar
terbatasi oleh laju disolusinya.

Oleh sebab itu, akan teramati adanya
korelasi antara bioavailabiltas in vivo dg
laju disolusi in vitro (in vitro-in vivo
correlation/IVIVC)

BCS Class III: Obat dg kelarutan
tinggi, permeabilitas rendah.

Absorpsi obat ini terbatasi oleh laju
absorpsinya, sedangkan disolusi
kemungkinan besar akan terjadi dg sgt
cepat.

Untuk itu, ada saran bhw selama
formulasi uji dan referens tdk
mengandung bahan yg bisa mengubah
permeabilitas obat atau waktu transit
GI, kriteria waiver seperti utk senyawa
kelasi I bisa diberlakukan.

BCS Class IV: Obat dg kelarutan
rendah, permeabilitas rendah

Senyawa2 ini mempy bioavailabilitas
oral yg These compounds have very
poor oral bioavailability.

They are not only difficult to dissolve but
often exhibit limited permeability across
the GI mucosa.

These drugs tend to be very difficult to
formulate and can exhibit very large
intersubject and intrasubject variability.
Strategi Formulasi

Kelas I : tidak perlu strategi
formulasi
khusus

Kelas II : meningkatkan jml obat
terlarut

Kelas III : manipulasi uptake
transporter

Kelas IV : kombinasi strategi kelas II
dan
III dengan penekanan pada
strategi kelas II
Manipulasi sediaan untuk
meningkatkan kecepatan
disolusi
1. Upaya meningkatkan S
2. Upaya meningkatkan Cs
dC
----- = K.S.Cs
dt
1. Upaya meningkatkan S
a. Pemberian wetting agent/pembasah
Tujuan: mengurangi tegangan
permukaan dan sudut kontak (θ)
Yg menyebabkan susahnya
pembasahan:
- Udara yang terperangkap pd pori2
tablet
- Zat hidrofob (talk, Mg stearat)
Contoh wetting agent: surfaktan
1. Upaya meningkatkan S
b. Pengecilan ukuran partikel
(mikronisasi)
 luas permukaan spesifik
berbanding
terbalik dengan diameter partikel
c. Dispersi padat
 obat hidrofilik diinkorporasi /
didispersikan ke dlm matriks
hidrofilik
(1)Metode fusi
(2)Metode solven/kopresipitasi
1. Upaya meningkatkan S
(1) Metode fusi
-
Pemanasan hingga carrier dan obat
bercampur
-
Pendinginan cepat  obat
terperangkap dlm dispersi dg ukuran
sekecil mungkin
Kerugian:
-
Ketercampuran terbatas pd pemanasan
-
Degradasi oleh panas
-
Pemisahan fase ketika pendinginan
1. Upaya meningkatkan S
(2) Kopresipitasi
-
Obat dan bahan tambahan dilarutkan
dalam 1 pelarut
-
diuapkan dg cepat (jika lambat akan
terbentuk kristal dg ukuran partikel besar),
mis: vacuum drying, spray drying
Kerugian:
-
Mudah terjadi pemisahan fase
-
Pilihan solven terbatas (biasanya
kloroform)
-
Pilihan matriks terbatas (polivinilpirolidon
dan polietilen glikol)
1. Upaya meningkatkan S
(3) Sugar glass
H
2
O + gula
t-butil alkohol + obat
(spray) freeze drying
1. Upaya meningkatkan S
(3) Sugar glass (lanjutan)
Pembentuk ‘glass’:
- Gula (sukrosa, dekstrosa,
galaktosa)
- As. Sitrat, as. Suksinat
- PVP

1. Upaya meningkatkan S
(3) Sugar glass (lanjutan)
Contoh obat:
- Furosemid (PVP)
- Griseovulfin (as suksinat)
- Flubiprofen (fosfolipid)

2. Upaya meningkatkan Cs
a. Membuat dalam bentuk garam
b. Kompleksasi
c. Solvat dan Hidrat
d. dll (lih. Yalkowsky)
2. Upaya meningkatkan Cs
a. Membuat dalam bentuk garam
-
Disolusi obat asam lemah dlm
cairan GI relatif rendah
-
Meningkatkan pH lapisan difusi
stagnan akan menaikkan kelarutan
(Cs) dan kec pelarutan (disolusi)
obat tsb
Dengan membuat obat dalam bentuk garam maka pH di dalam lapisan stagnan akan
naik, sehingga meningkatkan kelarutan dan, dengan demikian juga, disolusi obat
tersebut.
Setelah terdisolusi, obat (HA) keluar dari lapisan stagnan dan masuk ke bulk cairan
lambung yang ber-pH lebih asam, sehingga kelarutannya akan turun dan terjadi
presipitasi.
Karena presipitat yang terjadi sangat halus maka akan segera terlarut (terdisolusi)
kembali dengan cepat (HA-terlarut) dan siap diabsorpsi.
Contoh:

Luminal  Luminal Na

Tolbutamid  Tolbutamid Na

Naproksen  Naproksen Na

Teofilin  Teofilin etilendiamin

Klorpromazin  Klorpromazin HCL
2. Upaya meningkatkan Cs
b. Kompleksasi
= asosiasi reversibel antara m molekul
substrat dan n molekul ligand
membentuk spesies baru S
m
L
n
K
m:n
mS + nL S
m
L
n
Tipe kompleks Contoh
Inorganik I
3
-
Koordinasi Cis-dichlorodiamineplatinum
Khelat Kalsium EDTA
Metal-olefin Ferrocene
Inklusi Digitonin-kolesterol
Kompleks molekuler Fenol-PEG, asam benzoat-
kafein
(Yalkowsky)
2. Upaya meningkatkan Cs
c. Solvat dan Hidrat

Adanya solven (hidrat  air) dalam
struktur kristal molekul obat

Bentuk anhidrat ---> seringkali (tidak
selalu) lebih besar kelarutannya dp
bentuk hidrat

Eritromisin dihidrat ---> Kelarutan >>

Ampisilin anhidrat ---> Kelarutan>>
Uji Disolusi

Kegunaan uji disolusi

Alat disolusi

Media disolusi

Faktor2 yg mempengaruhi uji disolusi

Penyajian data disolusi
Kegunaan Uji Disolusi

Pengembangan produk (drug
development stages)

To guide development of new
formulation

To evaluate the rate of drug release from
formulations and assess their stability and
formulation changes

Is employed to establish IVIVC in order to
predict BA/BE of drug products
Kegunaan Uji Disolusi

Proses produksi (manufacturing
process/release of drug products)

Pemastian keseragaman produk (batch
to batch consistency)

Pemastian terjaganya kualitas dan
kinerja produk setelah dilakukan
perubahan ttt, spt: formulasi, proses
pembuatan, scale up

To signal potential problems with in vivo
bioavailability

To grant biowaver for:

Low strength

Post approval changes
Kegunaan Uji disolusi

New Drug
Application (NDA)

Data CMC
(Chemical,
Manufacturing,
Control)

Data
bioavailabilitas

Data disolusi in
vitro

Abbreviated New
Drug Application
(ANDA)

Data CMC

Bioequivalence

Data disolusi in
vitro
Alat disolusi

Alat 1 USP-NF(Rotating basket
method/pengaduk keranjang)

Alat 2 USP-NF (Paddle
method/pengaduk dayung)

Alat 3, 4, 5, 6, 7 USP-NF

Alternatives (rotating bottle, alat
disolusi intrinsik, metode peristaltik,
sel difusi)

Alat 1 dan 2 paling banyak
digunakan

Alat 1  100 rpm

Alat 2  50 rpm

Volume medium biasanya 900 ml
Alat 1 (Rotating basket)
Alat Nama Produk obat/bentuk sediaan
Alat 1 Rotating basket Tablets
Alat 2 Paddle Tablets, capsules, modified drug
product, suspensions
Alat 3 Reciprocating
cylinder
Extended-release drug product
Alat 4 Flow cell Drug product containing low-water-
soluble drugs
Alat 5 Paddle over
disk
Transdermal drug products
Alat 6 Cylinder Transdermal drug products
Alat 7 Reciprocating
disk
Extended-release drug products
Rotating bottle Non-USP-
NF
Extended release drug
products (beads)
Diffusion cell
(Franz)
Non-USP-
NF
Ointments, cream,
transdermal drug
products
Pemilihan metode biasanya disebutkan dalam monografi
kompendia
Media disolusi

Idealnya diformulasi semirip mungkin
dengan pH cairan in vivo; misal: 0,1
N HCl digunakan untuk meniru pH
lambung.

Penambahan surfaktan dan enzim
bisa dilakukan untuk mendekati
kondisi usus

Simulated gastric fluid (SGF)
with/without enzyme

Simulated intestinal fluid (SIF)
with/without enzyme

Kondisi sink dpt dibuat dg
penggunaan dua fase media (partisi),
Faktor2 yg mempengaruhi uji
disolusi

Vibrasi alat

Wadah (bentuk)

Prosedur sampling
-
Flow through (continuous)
-
Filtering

Temperatur

Deaerasi medium (agitasi oleh
gelembung, penyumbatan pori oleh
udara)
Penyajian data disolusi

Profil disolusi: jumlah obat terdisolusi
pada beberapa titik waktu (kurva
fungsi waktu)

Single-time specification: jumlah
obat terdisolusi pada satu waktu
tertentu

Two-point specification
 Umumnya farmakope tidak
mensyaratkan profil disolusi tapi
mensyaratkan agar sejumlah ttt hrs
larut pd selang waktu ttt

Single-point specification

As a routine quality control test (for highly
soluble and rapidly dissolving drug products)

Two-point specification

For characterizing quality of the drug product

As a routine quality control for certain types of
drug products (e.g. slow dissolving or poorly
water soluble drug product lik carbamazepine)

Dissolution profile comparison

For accepting product sameness under SUPAC-
related changes

To waive bioequivalence requirements for
lower strengths of a dosage form

To support waivers for other bioequivalence
requirements
Persyaratan USP

Jumlah obat terlarut pd selang waktu
tertentu (Q) dinyatakan dalam persen thd
kadar pd label

Harga Q biasanya tercantum dlm
monografi
• Tiga tahap uji disolusi dilakukan (S
1
, S
2
, S
3
):
Mula2, enam tablet/kapsul diuji disolusi.
Jika tidak memenuhi syarat S
1
, enam unit
berikutnya diuji. Uji dilanjutkan sampai
kriteria uji terpenuhi atau sampai ketiga
tahap selesai dilakukan.
Tahap Jumlah yg
diuji
Kriteria penerimaan
S
1
6 Tiap unit tidak boleh kurang dari Q
+ 5%
S
2
6 Rata-rata dari 12 unit (S
1
+S
2
)
sama dengan atau lebih besar
dari Q, dan tidak ada unit yang
kurang dari Q – 15%
S
3
12 Rata-rata dari 24 unit (S
1
+S
2
+S
3
)
sama dengan atau lebih besar
dari Q, tidak lebih dari 2 unit yang
kurang dari Q – 15%, dan tidak
ada unit yg kurang dari Q – 25%
Angka lulus Q

75% dalam 45 menit

85% dalam 30 menit

75% dalam 60 menit
Perbandingan Profil Disolusi
Misal:

Pada perubahan formulasi produk
yang telah disetujui

Pembuatan oleh produsen lain
(generik, me-too product)
Perbandingan Profil Disolusi

Pada perubahan formulasi minor, uji
disolusi single-point cukup memadai.

Pada perubahan formulasi yg lebih
besar (major changes) perbandingan
profil disolusi

Uji disolusi dilakukan pd kondisi yg sama
antara produk sebelum dan sesudah
perubahan
Profil disolusi bisa dianggap serupa
dari segi:
1. Kemiripan profil keseluruhan
2. Kemiripan pada setiap titik waktu
sampel disolusi
Perbandingan Profil Disolusi

Model independent approach

Difference factor (f1)

Similarity factor (f2)

Model independent multivariate
confidence region procedure

Model dependent approach
( )
¹
¹
¹
)
¹
¹
¹
¹
'
¹
1
]
1

¸

,
_

¸
¸
+ ·

·

100
1
1 log 50
5 , 0
1
2
2
x T R
n
x f
n
t
t t
100 x
1
1
1

,
_

¸
¸

·


·
·
n
t
t
n
t
t t
R
T R
f
n = jumlah titik waktu sampling
R
t
dan T
t
= jumlah kumulatif obat terlarut pd waktu t untuk
formulasi referens dan formulasi uji

Prosedur:
1. Tentukan profil disolusi dari dua
produk /formulasi (produk uji/pasca
perubahan dan referens/sblm
perubahan), masing
2
12 unit
2. Menggunakan harga rata-rata
disolusi dari kedua kurva pada tiap
interval waktu, hitung difference
factor (f
1
) dan similarity factor (f
2
)
3. Kurva dianggap ‘mirip’ jika f
1

mendekati 0 dan f
2
mendekati 100
• Umumnya f
1
0-15 dan f
2
50-100
memastikan kesamaan (sameness)
atau kesetaraan (equivalence) dari
dua kurva.

Hal-hal yg perlu diperhatikan:

Pengukuran disolusi dari formula uji dan
referens harus dilakukan pd kondisi
yang sama.

Titik-titik waktu sampling untuk kedua
profil harus sama (misal: 15, 30, 45, 60
menit)

Batch referens yg digunakan adalah
batch sebelum perubahan yg paling
baru diproduksi

Hanya satu pengukuran setelah 85%
pelepasan yang diikutkan dalam
perhitungan agar bisa dihitung rata-
ratanya,

You're Reading a Free Preview

Mengunduh
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->