Anda di halaman 1dari 23

1

Referrat

MIELOMA MULTIPEL

Oleh Astri Pratiwi I1A001006

Pembimbing dr. Muh. Darwin, Sp. PD. KHOM

BAGIAN / UPF ILMU PEYAKIT DALAM RSUD ULIN BANJARMASIN FAKULTAS KEDOKTERAN Juli, 2007 BAB I

PENDAHULUAN Mieloma Multipel (MM) merupakan keganasan pada sel plasma. MM pertama kali ditemukan pada tahun 1848, suatu penyakit yang ditandai dengan proliferasi yang abnormal dari sel-sel plasma yang maligna dan melimpahnya monoklonal paraprotein sehingga menimbulkan manifestasi klinis.2 MM dapat asimptomatik ataupun bergejala. Penyakit ini dapat menyebabkan gangguan sistemik meliputi infeksi, gagal ginjal hingga kompresi pada spinal cord. Terapi yang selama ini diberikan hanya meringankan gejala namun tidak dapat menyembuhkan penyakit itu sendiri.2 Frekuensi terjadinya MM diperkirakan mencapai 5-6 kasus baru tiap 100 ribu orang per tahunnya. Saat ini lebih dari 50.000 orang telah terdiagnosa sebagai penderita MM.1 Multiple Myeloma diperkirakan mencapai 1,1 % dari seluruh keganasan yang ditemukan di AS.2 Penderita rata-rata laki-laki berumur 60 tahun dan wanita yang berumur lebih dari 70 tahun. Laki-laki lebih banyak menderita MM dengan rasio 3:2 2 Insidensi terjadinya MM dilaporkan meningkat setelah terkena sinar radioaktif. Mengingat peningkatan insidensi tersebut penting bagi para klinisi untuk dapat mendiagnosa lebih dini dan mengetahui lebih dalam mengenai MM. Meskipun tidak dapat disembuhkan, penyakit ini dapat dikontrol dengan baik sehingga kualitas hidup pasien dapat ditingkatkan. BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi Mieloma Multipel juga dikenal sebagai myeloma atau myeloma sel

plasma. Pada penyakit ini kelainan terjadi pada sistem hematologi dan bersifat progresif. 1,2,3 Mieloma Multipel merupakan keganasan pada sel-sel plasma, yaitu suatu bagian penting dari sistem imun yang memproduksi imunoglobulin. Myeloma Multipel ditandai dengan berlimpahnya jumlah sel-sel plasma yang abnormal pada sumsum tulang dan meningkatnya jumlah produksi immunoglobulin monoklonal seperti IgG, IgA, IgD, atau IgE maupun Protein Bence Jones yang merupakan immunoglobulin monoclonal yang bebas. Hiperkalsemia, anemia, dan gangguan ginjal menyebabkan peningkatan kemungkinan risiko infeksi pada myeloma multiple. Penyakit ini juga sering kali ditandai dengan osteoporosis yang difus terutama pada tulang pelvis, tulang belakang, costae, dan tulang kepala. 3,4,5 B. Klasifikasi Tipe-tipe Mieloma tergantung pada tipe immunoglobulin yang diproduksi oleh sel plasma yang ganas. Frekuensi tipe immunoglobulin berkaitan dengan konsentrasi immunoglobulin pada serum yang normal. Tipe Mieloma yang

tersering adalah tipe IgG dan IgA. Mieloma tipe IgG berkisar antara 60-70%, sedangkan IgA mencapai 20% kasus. Mieoma tipe IgD dan IgE dilapokan dalam jumlah yang kecil.1 C. Etiologi Penyebab Mieloma Multipel belum diketahui dengan jelas. Beberapa faktor yang diduga memiliki peranan antara lain paparan radiasi, benzene, herbisida dan insektisida. Diperkirakan bahwa predisposisi genetik juga berperan pada terjadinya Mieloma Multipel. Penelitian yang dilakukan oleh Mayo Klinik menemukan penyakit ini pada 8 saudara kandung dari 440 pasien. Mereka memiliki persamaan pada rantai ringan dari imunoglobulin.2 D. Patogenesis Pada awalnya, produksi sel dari sel induk ( stem cell) di sumsum tulang menghasilkan dua turunan dengan karakteristik limfoid yaitu pre sel T dan pre sel B. Pre sel T akan bermigrasi menuju timus dan berdiferensiasi menjadi sel T. Sedangkan pre sel B akan menuju darah perifer sebagai cikal bakal limfosit. Sel ini merupakan hasil proses diferensiasi yang kemudian akan memproduksi immunoglobulin. Dalam fasenya sel ini dapat distimulasi oleh antigen atau sitokin dan akan bermigrasi menuju limfonodus yang kemudian akan memicu proliferasi klonal. Proliferasi ini menghasilkan plasmablas yang akan menuju darah perifer sebagai sel T helper atau bermigrasi menuju

sumsum tulang. Plasmablas yang menuju sumsum tulang akan berhenti berproliferasi dan akan berdiferensiasi menjadi sel plasma. Sel plasma inilah yang akan memproduksi immunoglobulin dan akan mengalami apoptosis setelah beberapa minggu atau bulan.1 Sel-sel plasma pada Mieloma Multipel seringkali imatur, ia dapat memiliki struktur seperti plasmablas dan memproduksi immunoglobulin dalam jumlah yang sedikit. Penyebab kegagalan pada proses diferensiasi masih belum jelas, tetapi diperkirakan telah terjadi translokasi kromosomal dan peningkatan ekspresi onkogenik.1

Gambar 1. Perkembangan Stem Cell dan turunannya Fungsi Sel Plasma Normal Pada Sistem Imun

Imunoglobulin terdiri atas rantai-rantai protein, dua rantai panjang yang disebut rantai berat dan dua ranati ringan yang dikenal sebagai rantai ringan. Lihat gambar.

Gambar 2. Struktur Imunoglobulin Imunoglobulin terbagi menjadi lima kelas. Pembagian jenis

immunoglobulin tersebut berdasarkan tipe rantai berat yang menyusun struktur immunoglobulin. Jenis immunoglobulin tersebut adalah IgG, IgA, IgM IgE dan IgD. 1 Perkembangan Sel Plasma Maligna (Sel Mieloma) Dalam kondisi normal, sel plasma akan berkembang menjadi sel B sebagai respon imun terhadap penyakit atau infeksi. Transformasi sel B yang normal menjadi ganas melibatkan proses yang bertingkat dan meliputi abnormalitas genetik yang multipel. Sel plasma yang menjadi maligna ditandai dengan

pembelahan sel yang tidak terkontrol. Sel-sel mieloma tersebut akan terbawa oleh aliran darah dan berkumpul di sumsum tulang dan menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan sehat. 1

Gambar 3. Perkembangan sel-sel maligna Sel plasma normal akan membentuk sel-sel pada sumsum tulang dalam jumlah yang kecil, tidak lebih dari 5%. Sel plasma mieloma memiliki molekul adhesi yang spesifik pada permukaan selnya yang menyebabkan penggabungan sel menjadi sel stromal. Ketika sel-sel mieloma bergabung dengan sel stromal sumsum tulang maka akan menyebabkan terjadinya interaksi yang memicu timbulnya sel mieloma yang baru. Sel-sel mieloma dan sel stromal memproduksi suatu substansi yang disebut sitokin. Sitokin meliputi Interleukin

6 (IL 6), reseptor untuk aktivasi ligan NF-B, dan Tumor Necrosis Factor (TNF). Substansi tersebut menstimulasi pertumbuhan sel-sel mieloma dan menghambat kematian sel secara alami (apoptosis), sehingga menyebabkan proliferasi sel-sel mieloma dan destruksi tulang.1 Sel-sel mieloma juga memproduksi faktor-faktor yang memicu

angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru). Pembuluh darah baru ini akan menyediakan oksigen dan nutrisi untuk menunjang pertumbuhan tumor. Faktor pertumbuhan yang disebut vascular endothelial growth factor (VEGF) memainkan peranan yang penting pada angiogenesis. Angiogenesis mendukung pertumbuhan sel-sel mieloma sehingga jumlahnya semakin bertambah dan akan menginfiltrasi sumsum tulang. 1 Sel mieloma yang matur dapat mengalami kegagalan untuk mengaktifkan sistem imun dan dapat memproduksi substansi yang menurunkan respon imun terhadap benda asing sehingga sel-sel mieloma akan terus tumbuh tidak terkontrol.1

Gambar 4. Faktor-faktor yang berperan pada perkembangan sel mieloma

E. Diagnosis Gejala Klinis : 2 Nyeri tulang Fraktur patologis Lemah Anemia Infeksi, yang sering berupa pneumonia Hiperkalsemia Kompresi sumsum tulang Gagal ginjal

10

Pemeriksaan Fisik 2 Pasien tampak pucat karena anemia Ekimosis atau purpura karena trombositopenia Perubahan sensitivitas terhadap rangsangan sensorik Plasmasitoma ekstramedulla. Yang berupa massa jaringan lunak . Amyloidosis yang ditandai dengan :
o

Pembengkakan bilateral pada bahu, nodul subkutan, dan carpal tunnel syndrome

o o o

Macroglossia Lesi kulit berupa papul atau nodul pada telinga atau bibir. Purpura peripalpebra. Pasien dapat memperlihatkan purpura lingkaran gelap di sekeliling mata yang disebut raccoon eyes.

Staging Diagnosis Massa Tumor (Durie-Salmon) Stage I: Ukuran Tumor yang kecil (< 0.6 x 10 12/ m2) * Harus meliputi semua di bawah ini: A. Hemoglobin > 10.5 g/dl atau hematokrit > 32% B. Level Serum kalsium yang normal C. Tingkat produksi protein mieloma serum yang rendah : IgG < 5g/dl IgA < 3g/dl

11

Protein Bence Jones < 4g/24 h D. Tidak ada lesi tulang atau osteoporosis Stage II: Massa Tumor Intermediate (0.6 to 1.2 x 10 12/m2) * Semua pasien yang tidak tergolong pada tumor kecil dan besar tergolong dalam kategori intermediate Stage III: High tumor mass (> 1.2 x 10 12/m2) * Salah satu dari abnormalitas berikut harus ada : A. Hemoglobin < 8.5 g/dl, hematocrit < 25% B. Kalsium Serum > 12 mg/dl C. Protein mieloma dalam serum atau urin dalam kadar yang sangat tinggi : IgG peak > 7g/dl IgA peak > 5g/dl Bence Jones protein > 12 g/24 h D. Terdapat lebih dari 3 lesi tulang pada pemeriksaan tulang. Pemeriksaan Penunjang Diagnosis mieloma multipel ditegakkan ketika ditemukan plasmatosis pada sumsum tulang lebih dari 10%, terjadi lisis pada tulang dan ditemukan immunoglobulin monoclonal pada serum atau urin. Terdapat dua jenis varian MM yaitu : Solitary bone plasmacytoma (satu lesi tulang tanpa plasmasitosis pada sumsum tulang) dan plasmacytoma extramedulla. 6 Sangat sulit membuat diagnosis banding dengan monoclonal gammopathy (MG). penyakit in lebih sering dijumpai dibandingkan MM, memiliki komponen

12

M kurang dari 2%, tanpa Bence Jones Protein, plasmasitosis kurang dari 5% dan tidak menunjukkan manifestasi klinik mieloma multiple. MG tidak memerlukan perawatan dan terapi khusus.6 Pemeriksaan radiografi dapat menunjukkan lesi litik tulang atau densitas tulang rendah. Pemeriksaan hemogram menunjukkan anemia. Terjadi peningkatan kalsium serum, nitrogen urea, dan asam urat. Dengan pemeriksaan elektroforesis protein dapat ditemukan komponen M pada urine atau serum. 6 Tes Laboratorium Tujuan pemeriksaan Multipel Mieloma adalah mendiagnosis kondisi, menentukan berat dan penyebarannya, memonitor progresifitas, mendeteksi timbulnya komplikasi, dan memonitor efektivitas terapi. MM pertama kali

dideteksi mungkin saat pemeriksaan rutin dimana ditemukan level total protein yang abnormal, dan peningkatan level kalsium, jumlah sel darah putih dan sel darah merah yang menurun, dan terdapatnya protein dalam urin dalam jumlah sedang sampai besar. 7

Protein dan Elektroforesis Imunofiksasi Tes-tes ini digunakan untuk mendiagnosa dan memonitor Multipel Mieloma. Elektroforesis protein memisahkan protein dalam darah dan urin ke dalam beberapa grup berdasarkan ukuran dan perbedaan elektrik. Pada sebagian besar pasien MM, jumlah yang besar dari imunoglobulin protein yang

13

abnormal akan terlihat pada grafik elektroforesis. Jumlah imunoglobulin yang normal pada sampel akan terlihat menurun. Elektroforesis imunofiksasi dikerjakan untuk mengidentifikasi protein spesifik yang diproduksi oleh selsel plasma yang ganas Evaluasi sumsum tulang Multiple mieloma merupakan penyakit pada sumsum tulang. Pasien memerlukan aspirasi sumsum tulang dan biopsi untuk menentukan diagnosis, mengevaluasi sel-sel plasma yang ganas yang terdapat pada sumsum tulang. Dan derajat penyakit yang akan mempengaruhi produksi sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit Testes lain Tes-tes lain yang dilakukan untuk memonitor progresifitas penyakit, dan untuk mendeteksi adanya komplikasi meliputi : 1. Comprehensive Metabolic Panel (CMP), sekelompok tes yang digunakan untuk mengevaluasi ginjal dan fungsi organ-organ lain, status elektrolit, dan untuk menentukan tingkat kalsium dan total protein. 2. Complete Blood Count (CBC), mengevaluasi sel darah putih, sel darah merah, trombosit, dan adanya anemia.

14

3. Immunoglobulins: IgG, IgA, and IgM. Masing-masing dari 3 tes ini mengukur tipe immunoglobulin yang berbeda. Protein multiple mieloma seringkali berupa IgG dan IgA, jarang berupa IgD atau IgE. 4. Uric acid levels akan mengalami peningkatan sebagai komplikasi Multipel Mieloma. 5. Beta2-microglobulin, merupakan protein yang ditemukan pada permukaan sel mieloma. Peningkatan kadarnya dapat merupakan petunjuk prognosis yang lebih jelek., tetapi protein ini juga mengalami peningkatan pada penyakit lain. 6. Bence Jones protein (Free kappa or lambda light chains) dapat dideteksi pada urin 7. penderita multiple mieloma. Urin yang digunakan sebagai sampel biasanya urin tampung 24 jam karena sebagian besar protein kecil akan diekskresi di urin. Baik rantai kappa maupun lambda dapat diukur untuk membantu menegakkan diagnosa multiple mieloma dan memonitor efektivitas terapi. 8. Viskositas Serum, mengukur seberapa besar porsi cairan dalam darah. Ketika level protein abnormaal menjadi sangat tinggi, viscositas serum akan meningkat dan menimbulkan gejala. Tes Non Laboratorium

15

1. X-ray,

membantu

menegakkan

diagnosa,

staging,

dan

memonitor perkembangan penyakit. Pemeriksaan penunjang ini juga dapat mendeteksi adanya lubang pada tulang, kerusakan tulang, jumlah dan ukuran tumor pada tulang. 2. MRI (Magnetic Resonance Imaging) dapat lebih sensitive dibandingkan x-ray untuk mengevaluasi destruksi tulang. 3. CT (Computed tomography), dapat digunakan untuk mengevaluasi tumor tulang.

Gambar 5. Radiologis menunjukkan lesi litik yang multipel dan fraktur patologis pada humerus.8

16

Gambar 6. Radiografi spinal menunjukkan osteopenia umum, dan fraktur kompresi yang multipel

Gambar 7. Aspirasi sumsum tulang menunjukkan infiltrasi dari sel-sel plasma yang abnormal. 8

17

Gambar 8. Biopsi tulang menunjukkan lebih dari 90% sumsum tulang normal digantikan oleh plasma sel. F. Diagnosa Banding Diagnosa Banding Mieloma Multipel Penyakit Distinctive features MGUS M protein <3 g per dL (30 g per L),sel plasma pd sumsum tulang <10%, tidak ada M protein pada urin, tidak ada lesi litik, anemia, hiperkalsemia SMM atau penyakit ginjal M protein >3 g per dL (30 g per L), sel plasma pd sumsum tulang >10%, tidak ada M protein pada urin, tidak ada lesi litik, tidak ada anemia, PCL hiperkalsemia atau penyakit ginjal Sel plasma pada darah perifer >20% , level kecil M protein,terdapat sedikit lesi tulang, tdp sedikit gangguan hematologi; terdapat pada SP WM HCD populasi yang lebih muda Hanya satu tumor tanpa lesi tulang, serum dan urin abnormalitas IgM M protein, hiperviskosity, hypercellular sumsum tulang dengan infiltrasi yang ekstensiv dari sel-sel limfoplasma. M protein dengan rantai berat yang tidak lengkap

18

MGUS=monoclonal gammopathy of undetermined significance; SMM=smoldering multiple myeloma; PCL=plasma cell leukemia; SP=solitary plasmacytoma; WM=Waldenstrom macroglobulinemia; HCD=heavy chain disease.

G. Penatalaksanaan9 Pasien dengan massa tumor yang kecil tanpa lesi tulang dan bebas dari gejala merupakan pasien Mieloma Multipel yang asimptomatik. Sebagian besar pasien ini dapat menunjukkan kondisi yang stabil tanpa terapi. Pengobatan yang lebih dini tidak meningkatkan kemampuan bertahan hidup pasien dan karena itu pemberian terapi pada sebagian besar pasien ditunda sampai timbul gejala progresifitas penyakit. Pemberian terapi secara umum bergantung pada staging penyakit dan pengobatan sebelumnya. Pasien bisa mendapatkan satu atau serangkaian terapi. Tujuan dari pengobatan adalah memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker. Terapi juga ditujukan untuk mencegah komplikasi berupa nyeri yang hebat. Multipel Mieloma berbeda dengan keganasan lain karena sel-sel kanker tidak dapat dipindahkan melalui suatu operasi. Karena mieloma multipel melibatkan sistem pembentukan sel-sel darah maka penyebaran sistemik lebih sering terjadi. Terapi yang diberikan harus mencapai seluruh bagian tubuh agar terapi efektif.

19

Mieloma multipel biasanya diterapi dengan kemoterapi. Obat-obatan kemoterapi yang digunakan adalah :

Dexamethasone Cyclophosphamide Vincristine Doxorubicin Interferon Melphalan meliputi agen alkilasi yaitu

Terapi standar untuk mieloma multipel

prednison. Alkilating agen yang paling sering digunakan adalah melpharan (alkeran). Melphalan 9 mg /m
2

diberikan secara oral dengan 100 mg

prednison sehari. Terapi diulang dengan interval waktu 4-6 minggu sedikitnya selama satu tahun.10 Respon klinik yang baik ditunjukkan dengan penurunan level M protein sebesar 50%. Dikatakan remisi lengkap jika M protein tidak lagi dapat diidentifikasi dengan imunofiksasi dan sumsum tulang memperlihatkan gambaran yang normal dari hasil biopsi. Protein Bence Jones diharapkan menurun sampai 50% dengan terapi ini. 10 Efek samping terpenting dari penggunaan Melphalan dan prednison adalah netropenia atau pansitopenia yang dihubungkan dengan supresi sumsum tulang. Pernah pula dilaporkan terjadi fibrosis paru dan

20

hipersensitivitas kulit. Wanita yang mendapat terapi ini disarankan untuk mencegah terjadinya kehamilan.10 Modalitas terapi lain meliputi Alfa interferon, kombinasi kemoterapi, radioterapi dan transplantasi sumsum tulang. Alfa interferon menurunkan pertumbuhan koloni mieloma dan sel plasma. A;fa interferon dapat digunakan sebagai monoterapi atau bersama dengan melphalan dan prednisone selama terapi fase induksi.10 Beberapa pasien dengan mieloma multipel grade III memberikan respon terhadap kombinasi vincristine (Oncovin), cyclophosphamide (Cytoxan) and doxorubicin (Adriamycin). 10,11 H. Komplikasi5 1. 2. 3. 4. Gagal ginjal Peningkatan risiko infeksi Kompresi medula spinalis oleh tumor Fraktur

I. Prognosis6,12 Pada bulan pertama setelah diagnosis sekitar 15% pasien mengalami kematian. Jika tidak diberikan terapi Mieloma multipel akan berkembang progresif dengan angka kemampuan bertahan pasien sekitar 6 bulan. Jika terjadi evolusi kronik maka akan terjadi fase terminal yang ditandai leukemia sel plasma, pansitopenia, perdarahan, infeksi, dan kegagalan sumsum tulang.

21

Faktor-faktor yang mempengaruhi prognosis6,13 1. Usia. Semakin tua usia terkena maka prognosis semakin jelek 2. Peningkatan faktor-faktor yang berhubungan dengan perburukan penyakit yaitu mikroglobulin 2 (yang merefeksikan perombakan sel-sel neoplasma dan fungsi renal), HDL, C-reaktif protein, dan interleukin 6 3. Terdapat sel-sel mieloma pada darah perifer dan peningkatan pada sumsum tulang 4. Morfologi sel plasma Prognosis Jelek pada Multipel Mieloma :8 1. Konsentrasi hemoglobin yang rendah (<85 g/l) 2. Hiperkalsemia 3. Memburuknya lesi pada tulang 4. Kadar protein M yang tinggi (igG > 70g/l, IgA > 50 g/l, Bence Jones Protein > 12 g/24 jam) 5. Fungsi ginjal yang abnormal 6. Indeks proliferasi plasma yang tinggi 7. Konsentrasi albumin serum rendah (<30 g/l) 8. Konsentrasi mikroglobulin 2 yang tinggi (>6 mg/ml)

22

BAB III PENUTUP

Myeloma Multipel merupakan keganasan pada sel-sel plasma, yaitu suatu bagian penting dari sistem imun yang memproduksi imunoglobulin. Tipe-tipe Mieloma tergantung pada tipe immunoglobulin yang diproduksi oleh sel plasma yang ganas. Penyebab Mieloma Multipel belum diketahui dengan jelas. Diagnosis ditegakkan dari anamnesis, gejala klinis, dan pemeriksaan penunjang. Gejala klinis meliputi : nyeri tulang, fraktur patologis, lemah, anemia, infeksi yang sering berupa

23

pneumonia, hiperkalsemia, kompresi sumsum tulang, dan terjadinya gagal ginjal. Pemberian terapi secara umum bergantung pada staging penyakit dan pengobatan sebelumnya