Anda di halaman 1dari 6

Pada tahun 1960, dua kelompok mengajukan model kaskade koagulasi yang tersusun dari jalur yang berurutan,

dimana aktivasi dari satu faktor pembekuan darah akan mengaktivasi juga faktor yang lainnya sehingga pada akhirnya terbentuk thrombin. Setiap faktor pembekuan diduga sebagai prekursor yang dapat dikonversi secara proteolitik menjadi enzim yang aktif. Konsep awal tersebut sekarang dimodifikasi menjadi skema 2 jalur yang kita kenal sekarang dengan istilah jalur koagulasi darah. 2 jalur tersebut yaitu intrinsik dan ekstrinsik dimulai oleh faktor XII dan faktor vIIa. Kedua jalur tersebut akhirnya akan menjadi satu jalur setelah aktivasi faktor Xa/Va (protrombinase), yang biasa disebut jalur bersama (common pathways). Teori mengenai proses koagulasi darah tersebut,bukan diajukan sebagai konsep proses fisiologi tubuh untuk mencapai homestatis, tapi lebih kepada skema dari bagaimana kah faktorfaktor koagulasi yang sedemikian banyak tersebut berinteraksi satu sama lain secara biokimiawi. tapi, hampir semua dokter mengaggap proses tersebut adalah konsep fisiologis. Pandangan ersebut diperkuat dengan anggapan bahwa tes untuk screening koagulasi darah (PT dan APTT) sering digunakan untuk memprediksi terjadinya perdarahan. Sebagian praktisi klinis mengganggap bahwa kaskade jalurkoagulasi tersebut terlalu lemah untuk digunakan sebagai konsep fisiologis diakarenakan bahwa jarlur intrinsik dan ekstrinsik tidak bisa terjadi secara independen. hal tersebut juga diperkuat dari penelitian sebelumnya yang menyatakan bahwa bukan hanya faktor pembekuan darah saja yang berperan, namun sel juga turut serta dalam proses koagulasi tersebut. Proses koagulasi yang normal tidak mungkin terjadi tanpa adanya tissue factor (TF) pada sel. Oleh karena itu, untuk mengetahui lebih jauh keikutsertaan sel dalam proses pembekuan darah, peneliti mengajukan model koagulasi darah dimulai dari proses yang terjadi di permukaan sel.

Gambar 1. Kaskade koagulasi. model ini secara akurat mewakili reaksi yang terjadi dalam tes koagulasi prothrombin time (PT) dan activated partial thromboplastin time (aPTT).

Tahap 1: inisiasi koagulasi darah oleh Tissue Factor Proses koagulasi dimulai pada tempat yang mengalami trauma terekpos oleh tissue factor (TF). TF adalah protein transmembran yang berperan sebagai reseptor dan kofaktor untuk faktor VIIA. Protein ini secara normal diekspresikan hanya pada sel diluar pembuluh darah. TF diekspresikan oleh jaringan adventisia di sekitar pembuluh darah. Pada saat berikatan dengan TF, faktor VII akan teraktifasi menjadi faktor VIIa. Selanjutnya kompleks dari TF dan faktor VIIa akan mengkatalisasi pengaktifan dari faktor X dan IX. Kemuadian faktor Xa terbentuk dari kontak TF dengan faktor Va yang akan menghasilkan sedikit thrombin. Kebanyakan faktor koagulasi dapat bermigrasi ke ekstravakular dan akan terkumpul di kelenjar getah bening. Peneliti mempunyai data histologis yang mendukung pandangan bahwa kebanyakan TF terikat pada Faktor VIIa meskipun tidak adanya luka/trauma pada sel. Sehingga, kadar faktor IXa,Xa dan trombin yang rendah diproduksi pada sel yang dapat mengekspresikan TF. Meskipun begitu, faktor-faktor tersebut terpisahkan dari komponen koagulasi oleh adanya dinding pembuluh darah platelet dan faktor VIII yang terikat pada von Willebrand Factor (VWF) berukuran besar sehingga komponen tersebut hanya bisa memasuki ekstravaskuler apabila terdapat trauma yang merusak dinding pembuluh darah. Saat pembuluh darah robek/rusak, platelet berikatan dengan kolagen pada tempat yang mengalami trauma dan kemuadian akan teraktivasi. Selanjutnya akan terbentuk sumbatan platelet (platelet plug), sebagai hemostasis primer. Pada saat yang bersamaan, trombin berinteraksi dengan platelet dan faktor VII+vWF untuk menangkap sumbatan platelet dalam benang-benang fibrin. Tahap 2: amplifikasi sinyal prokoagulan oleh thrombin Pada tahap amplifikasi,terdapat thrombin dalam jumlah sedikit pada sel yang terekspos oleh TF akan mengaktivasi platelet secara maksimal dan juga akan mengaktivasi faktor koagulasi tambahan pada permukaan platelet tersebut. Walaupun jumlah thrombin yand sedikit ini tidak mencukupi untuk menangkap fibrinogen, tapi secara primer cukup untuk memulai pembentukan thrombin lainnya dengan bantuan aktivasi dari faktor V, faktor VII, dan faktor XI pada permukaan platelet. Aktivasi faktor XI pada permukaan platelet dapat menjelaskan mengapa faktor XII tidak dibutuhkan dalam hemostatis normal. Faktor IXa mengaktifasi sel TF dan pada permukaan platelet faktor XIa berikatan dengan faktor VIIIa untuk membentuk kompleks faktor IXa/FVIIIa. Tahap 3: pembentukan Thrombin pada permukaan paltelet Pada fase propagasi, pembentukan thrombin untuk hemostasis secara efektif diproduksi pada permukaan platelet.setelah kompleks FIXa/FVIIIa terbentuk, faktor X dari dalam plasma akan teraktifasi menjadi Faktor Xa pada permukaan platelet. Kemudian, faktor Xa bersama denganfaktor Va akan memproduksi pembentukan thrombin dalam jumlahyang banyak untuk menstabilkan sumbatan paltelet yang sudah terbentuk sebelumnya dalam benang-benang fibrin. Meskipun koagulasi yang dimulai lewat perantara sel menggambarkan proses hemostatsis yang terjadi dalam tahap-tahap yang berlainan, hal tersebut tetap harus ditinjau sebagai sebuah proses yang berkelanjutan. Sebagai contoh, thrombin yang diproduksi pada permukaan platelet di awal fase propagasi juga melepaskan beberapa substansi pada permukaan platelet yang akan memperkuat respon prokoagulan. Proses koagulasi berdasarkan sel menunjukan bahwa jalur ekstrinsik dan intrinsik tidak berlebihan. Pada gambar 2, jalur eksrinsik dimulai pada sel yang terpapar oleh TF untuk menginisiali dan memperkuat respon proses koagulasi. sebaliknya, komponen pada jalur intrinsik yang dimulai

dari platelet yang teraktifasi untuk memproduksi thrombin dalam pembentukan bekuan fibrinogen. Sehingga, diketahui bahwa tes PT digunakan untuk mengetahui kadar prokoagulan pada fase inisiasi, dan tes aPTT digunakan untuk mengethaui kadar prokoagulan pada fase propagasi. Kedua jenis tes tersebut tidak menggambarkan fungsi hemostasis secara lengkap dan kedua tes tersebut juga tidak memeriksa keterlibatan komponen selular. Peran utama plasma protease inhibitor Penelitian kami mengenai model yang berbasis sel menyoroti tentang keadaan lain hemostatis yang tidak dijelaskan pada model kaskade: peranan koagulasi protease inhibitor. Jalur intrinsik dan ekstrinsik dibutuhkan untuk menghasilkan faktor X (Xa) yang teraktivasi pada 2 permukaan sel yang berbeda karena coagulation protease inhibitor cenderung melokalisasi aktivitas faktor Xa hanya pada permukaan sel dimana faktor tersebut terbentuk. Faktor Xa dilindungi oleh suatu inhibitor yang disebut antithrombin (AT) dan tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Defisiensi AT berhubungan dengan kecenderungan kenaikan thrombosit, sehingga peran coagulation inhibitor penting semagai mekanisme untuk membatasi dan melokalisir aktivitas Faktor Xa dan pembentukan thrombin pda tempat yang luka. Karena model kaskade koagulasi dikembangkan lebih kepada pemahaman bagaimana pembentukan thrombin terjadi daripada bagaimana mekanisme kontrolnya sendiri, sehingga model ini tidak menilai peranan dari inhibitor. Sebgaimana yang akan kita bahas nantinya, peranan inhibitor mempunyai hubungan yang penting pada aspek-aspek patologis sistem koagulasi dalam penyakit liver.

Gambar 2. Atas: perbandingan jalur ekstrinsik pada tes prothrombin time (PT) dan pada TF-bearing cell. Pada gambar kiri, terdapat protein jalur koagulasi ekstrinsik. Pada PT, reagen yang ditambahkan untuk memulai tes pembekuan diibaratkan sebagai sel yang mengeluarkan TF. Kekurangan substansi protein akan memperpanjang PT. Pada gambar sebelah kanan adalah visualisasi fase inisiasi koagulasi secara in vivo. Faktor VIIa terikat pada TF mengaktifasi fator X dan IX pada permukaan TFbearing cell. Faktor Xa dibentuk oleh kompleks faktor VIIa-TF yang berikatan dengan Faktor Va pada

sel dan menghasilkan prothrombin dan thrombin dalam jumlah yang sedikit. Bawah: perbandingan jalur intrinsik pada aPTT dan pada platelet yang teraktifasi. Pada gambar kiri bawah, protein pada jalur koagulasi intrinsik ditampilkan dengan urutan proses aktifasi dari molekul bermassa tinggi kininogen (HK) dan prekallekrein (PK). Koagulasi pada aPTT dimulai saat adanya penambahan substansi kaolin pada permukaan sel dimana HK, PK dan faktor XII terikat dan menjadi aktif. Kekurangan faktor beberapa faktor tertentu akan memperpanjang waktu aPTT. Namun, kekurangan HK,PK dan atau faktor XII tidak berhubungan dengan perdarahan. Pada gambar kanan bawah adalah ilustrasi peran protein pada fase propagasi secara in vivo. Pada permukaan platelet yang teraktifasi, faktor IXa berikatan dengan dengan faktor VIIIa untuk membentuk komplek Xase. Faktor Ixa dibentuk oleh platelet yang berikatan dengan faktor Xia. FXa yang terbentuk pada permukaan platelet diubah menjadi kompleks Iiase, yang akan memulai pembentukan thrombin PROTEIN C/S/THROMBOMODULIN MEMBERIKAN PERLINDUNGAN DARI THROMBOSIS Protein C dan S adalah faktor vitamin K-dependent yang disintesis pada sel parenkim hepar. Protein C adalah prekursor dari protease, sedangkan protein kofaktor non-enzim yang menambah aktivitas dari aPC (activated Protein C). Kedua protein tersebut sering disebut istilah antikoagulan, meskipun secara spesifik mempunyai fungsi untuk mencegahpembentukan thrombin pada sel endotel hepar. Fungsi tersebut sangat penting, mengingat apabila terjadi propagasi pembentukan pada thrombin pada sel epitel hepar dapat menyebabkan thrombosis. Sehingga, peranan dari kedua prostein tersebut lebih kepada antithrombotik daripada antikoagulan. Protein c dari plasma terikat di permukan sel endotel oleh reseptor spesifik yang disebut endhotelial protein C receptor (EPCR). Selain itu ditemukan juga reseptor thrombin pada sel endotel yang disebut Thrombomodulin (TM). Saat thrombin menyebar dari tempat yang luka ke sel endotel terdekat akan diikat oleh TM. Kompleks thrombin-TM yang terbentuk tidak berfungsi lagi sebagai prokoagulan (menyumbat fibrinogen atau mengaktifasi platelet), tapi kompleks thrombin-TM akan mengaktifasi protein C (aPC) yang akan terikat pada protein S. Kompleks tadi akan membelah dan menonaktifkan faktor V yang teraktifasi pada permukaan endotel dan mencegah propagasi reaksi prokoagulan melalui pembuluh darah. Kompleks aPC/Prostein S juga akan menonaktifkan faktor VIIIa, tapi belum diketahui secara jelas fisiologi penonaktifan faktor tersebut. APA YANG TERJADI PADA SISTEM KOAGULASI DALAM PENYAKIT LIVER? Dikarenakan kebanyakan pro dan antikoagulan disintesis oleh sel parenkim hepar, terjadinya gangguan hemostatis pada penyakit liver yang sudah parah menjadi lebih mudah untuk dipahami. Semua faktor prokoagulan, kecuali faktor VIII akan menurun pada penyakit liver. Sebaliknya, faktor VIII/vWF meningkat secara daramtis pada sirosis. Karena semua komponen koagulasi pada jalur ekstrinsik diproduksi oleh hepatosit, tingkat pemanjangan PT digunakan untuk mengukur fungsi sintesis liver. Pada insufisiensi hepatis, bukan hanya faktor koagulan saja yang menurun, tetapi juga level dari protease inhibitor, protein C dan S. Hal tersebut tidak dapat ditemukan pada pemeriksaan PT dan aPTT.sehingga, peneliti hanya mengukur prokoagulan dengan tes pembekuan daran biasa. Namun, keseimbangan antara aktivitas pro dan antikoagulan/antithrombotik adalah yang sebenarnya menentukan terjadinya proses perdarahan atau thrombosis. Beberapa kelompok peneliti telah mencoba untuk memahami dan menilai aspek hemostatis pada penyakit liver. Beberapa percobaan yang menunjukan hasil yang lebih baik secara keseluhuran keseimbangan hemostatis pada penyakit liver akan dibahas pada bab berikutnya. Secara konsepsual,

keseimbangan hemostatik pada penyakit liver tidak terlalu berdasar kepada keseimbangan pro dan antikoagulan, tetapi lebih kepada keadaan dimana terjadi penurunan kemampuan untuk menjaga keseimbangan hemostatik. Dengan kata lain, sistem koagulasi dapat dipahami sebagai sistem buffer dimana kecenderungan untuk mengaktifasi sistem direspon oleh aktivitas plasma protease inhibitor dan feedback negatif yang berulang. Secara jelasnya, level plasma normal dari faktor koagulasi berada diatas level yang dibutuhkan untuk memenuhi fungsi yang adekuat. Hanya dibutuhkan sekitar 20%-50% dari level normal prokoagulan untuk proses hemostatis. Kelebihan dari faktorfaktor prokoagulan tersebut sepertinya berfungsi sebagai margin of safety dalam mengakomodasi proses fisiologis dan patofisiologis yang membutuhkan faktor prokoagulan, ataupun hal lainnya yang mengganggu sistem koagulasi. pada individu yang sehat, apabila terjadi gangguan pada hemostatis, kadar faktor pro dan antikoagulan masih dalam batas yang normal.

Gambar 3. Thrombin pada sel endotel mempunyai fungsi antithrombosis dengan mengaktifasi protein C. Kompleks aPC-protein 5 membelah dan menonaktifkan faktor Va dan VIIIa untuk mencegah propagasi pembentukan thrombin pada endotel. Thrombin yang berdifusi ke permukaan dinonaktifkan oleh protease inhibitor antithrombin (AT) Sama halnya dengan diatas, ketika kerusakan pada parenkim liver telah mengarah kepada gangguan keseimbangan protein pro dan antikoagulan, hasilnya akan terjadi perubahan dalam jumlah yang sangat kecil pada kemampuan sistem untuk menjaga kadar thrombin yang tetap seimbang (hemostatis). Sehingga, apabila tidak terjadi gangguan yang signifikanm harusnya pasien dengan gagal liver tidak akan timbul kecenderungan terjadi perdarahan, atau sebaliknya, terjadi aktifasi koagulasi. namun ketika sistemnya terganggu, oleh misalnya infeksi, kapasitas buffer yang tersedia membuat sistem hemostasis rapuh dan mengarah kepada terjadinya hemoragi atau thrombosis/disseminated intravascular coagulation. Level dari protein koagulasi bukan hanya faktor yang berperan dalam abnormalitas hemostatik pada penyakit liver. Pasien sirosis juga mengalami kerusakan gungsi platelet dalam jumlah yang dapat menyebabkan terjadinya perdarahan. Akan tetapi, fungsi platelet juga dapat diseimbangkan oleh peningkatan level faktor VIIIa/vWF, sehingga akan meningkatkan adhesi platelet dan melokalisasi proses hemostatis dengan jumlah platelet yang efektif. Insufisiensi hepatic juga dapat mengganggu klirens dari prokoagulan yang teraktivasi, enzim fibrinolitik, dan meningkatkan dampak dan resiko dari gangguan hemostatik. Fenomena tersebut akan dijelaskan lebih jauh pada bab berikutnya.

Gambar 4. Keseimbangan hemostatis (a) dalam keadaan normal, terdapat level protein pro dan antikoagulan dalam jumlah yang lebih tinggi dari yang dibutuhkan untuk fungsi hemostatik minimal. Keadaan ini akan membuat keseimbangan hemostatik lebih stabil dalam menghadapi gangguan. (b) saat level faktor pro dan antikoagulan menurun akbiat insufisiensi hepatik, tidak akan cenderung menjadikan keadaan menjadi hemoragi atau thrombosis/DIC, namun keseimbangan hemostatik lebih mudah terganggu apabila terdapat stressor contohnya infeksi Sudah jelas dari awal tentang pemahaman mengenai kaskade koagulasi dan tes klinis untuk memeriksa koagulasi tidak menggambarkan kompleksitas yang tinggi dalam hemostatis in vivo. Tes tes koagulasi paling sensitif untuk defisiensi satu atau lebih faktor koagulan yang mudah larut. Tes tersebut sangat berguna untuk menjelaskan keadaan defisiensi pada pasien dengen perdarahan biasa, dan tidak menggambarkan peranan dari inhibitor, serta tidak menjelaskan resiko dari perdarahan klinis. Namun bukan berarti tes PR dan aPTT tidak ada gunanya. Namun kita harus mengerti interprestasi dari hasil lab tersebut dalam seting klinis. KESIMPULAN Model kaskade koagulasi berguna untuk menginterpretasi hasil dari skrining tes koagulasi, namun tidak bukan sebagai model yang tepat untuk menjelaskan bagaimana hemostatis terjadi secara in vivo. Model hemostatis yang lebih modern menggabungkan peran aktif sel dalam menjaga dan mengontrol proses tersebut. Tipe sel yang berbeda mengekspresikan jugapro dan antikoagulan yang berbeda pula. Sel tersebut berada dalam komponen plasma protein yang berbeda dengan cara membatasi aktivitas reaksi koagulasi pada permukaan sel di tempat yang luka. Pada insufisiensi hepatik, penurunan level protein pro dan antikoagulan yang dihasilkan di liver tidak mengurangi pembentukan thrombin sampai levelnya berada dalam level yang cukup rendah. Namun, kemampuan sistem koagulasi untuk menahan gangguan pada penderita penyakit liver telah terganggu, dikarekanan sistem tesebut sudah menjadi lebih mudah untuk meuju pada keadaan tertentu, termasuk hemoragi dan thrombosis