Anda di halaman 1dari 18

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Disolusi obat adalah suatu proses pelarutan senyawa aktif dari bentuk sediaan padat ke dalam media pelarut. Pelarutan suatu zat aktif sangat penting artinya karena ketersediaan suatu obat sangat tergantung dari kemampuan zat tersebut melarut ke dalam media pelarut sebelum diserap ke dalam tubuh. Suatu bahan obat yang diberikan dengan cara apapun dia harus memiliki daya larut dalam air untuk kemanjuran terapeutiknya. Senyawa-senyawa yang relatif tidak dapat dilarutkan mungkin memperlihatkan absorpsi yang tidak sempurna, atau tidak menentu sehingga menghasilkan respon terapeutik yang minimum. Daya larut yang ditingkatkan dari senyawa-senyawa ini mungkin dicapai dengan menyiapkan lebih banyak turunan yang larut, seperti garam dan ester dengan teknik seperti mikronisasi obat atau kompleksasi. Melihat pentingnya pengetahuan tentang disolusi, khususnya dalam pembuatan sediaan maka diadakanlah percobaan ini. 1.2 Rumusan Masalah a. Apakah dengan adanya tambahan bahan pembawa yaitu susu skim dapat meningkatkan kecepatan disolusi obat piroksikam ? b. Berapa perbandingan yang baik antara piroksikam dan susu skim yang dapat meningkatkan kecepatan disolusi dari piroksikam ?

1.3 Tujuan Menentukan kecepatan disolusi piroksikam dengan adanya susu skim sebagai bahan pembawa dispersi padat.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DISOLUSI Disolusi adalah proses pelepasan senyawa obat dari sediaan dan melarut dalam media pelarut, sedangkan laju disolusi adalah jumlah zat aktif yang dapat larut dalam waktu tertentu pada kondsisi antar permukaan cair-padat, suhu dan komposisi media yang dibakukan. Tetapan laju disolusi merupakan suatu besaran yang menunjukkan jumlah bagian senyawa obat yang larut dalam media per satuan waktu. Uji disolusi yang diterapkan pada sediaan obat bertujuan untuk mengukur serta mengetahui jumlah zat aktif yang terlarut dalam media pelarut yang diketahui volumenya pada waktu dan suhu tertentu, menggunakan alat tertentu yang didesain untuk uji parameter disolusi (Martin, 1993). Tahap disolusi meliputi proses pelarutan obat pada permukaan partikel padat yang membentuk larutan jenuh di sekeliling partikel yang dikenal sebagai lapisan diam (stagnant layer). Kemudian obat yang terlarut dalam lapisan diam ini berdifusi ke dalam pelarut dari daerah konsentrasi obat yang tinggi ke daerah konsentrasi obat yang rendah. Disolusi didefinisikan sebagai proses dimana suatu zat padat masuk ke dalam pelarut menghasilkan suatu larutan. Secara sederhana, disolusi adalah proses dimana zat padat melarut. Secara prinsip dikendalikan oleh afinitas antara zat padat dengan pelarut. Dalam penentuan kecepatan disolusi dari berbagai bentuk sediaan padat terlibat berbagai proses disolusi yang melibatkan zat murni. Karakteristik fisik sediaan, proses pembasahan sediaan, kemampuan penetrasi media disolusi ke dalam sediaan, proses pengembangan, proses ddisintegrasi, dan degradasi sediaan, merupakan sebagaian dari faktor yang mempengaruhi karakteristik disolusi obat dari sediaan (Martin, 1993). Lepasnya suatu obat dari sistem pemberian meliputi faktor disolusi dan difusi. Laju disolusi adalah sebagai salah satu faktor yang meliputi dan mempengaruhi pelepasan obat. Dalam USP cara pengujian disolusi tablet dinyatakan dalam masing-masing monografi obat. Pengujian merupakan alat yang objekif dalam menetapkan sifat disolusi suatu obat yang berada dalam tubuhsangat besar tergantung pada adanya obat dalam keadaan melarut. Karakteristik disolusi biasa merupakan sifat yang penting dari produk obat yang memuaskan. Setiap tablet harus memenuhi persyaratan seperti yang terdapat di dalam monografi untuk kecepatan disolusi (Ansel, 2005). Uji disolusi memperhatikan fasilitas modern untuk mengontrol kualitas, digunakan untuk menjaga terjaminnya standar dalam produksi tablet. Uji disolusi untuk mengetahui terlarutnya zat

aktif dalam waktu tertentu menggunakan alat disolution tester. Kriteria penerimaan menurut FI IV adalah (Depkes RI, 1995) : TINGKAT PENGUJIAN S1 S2 JUMLAH YANG DIUJI 6 6 Tiap unit Q +5% Rata-rata dari ke 12 unit sediaan (S1+S2) Q dan tidak satu unit pun < Q-15% S3 12 Rata-rata dari 24 unit sediaan (S1+S2+S3) Q tidak lebih dari 2 unit sediaan < Q-15% dan tidak satu unit pun <Q-25% KRITERIA PENERIMAAN

2.1.1 KECEPATAN PELARUTAN Secara sederhana kecepatan pelarutan didefinisikan sebagai jumlah zat yang terlarut dari bentuk sediaan padat dalam medium tertentu sebagai fungsi waktu. Dapat juga diartikan sebagai kecepatan larutan bahan obat dari sediaan farmasi atau granul atau partikel-partikel sebagai hasil pecahannya bentuk sediaan obat tersebut setelah berhubungan dengan cairan medium. Dalam hal tablet biasanya diartikan sebagai mass transfer, yaitu kecepatan pelepasan obat atau kecepatan larut bahan obat dari sediaan tablet kedalam medium penerima. Penelitian tentang disolusi telah dilakukan oleh Noyes Whitney dan dalam penelitiannya diperoleh persamaan yang mirip hokum difusi dari Fick (Martin,1993) : dc/dt = DAK (Cs-C) h Dimana : dc/ct : laju pelarutan obat D : tetapan laju difusi A : luas permukaan partikel Cs : kadar obat dalam stagnant layer C : konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelarut K : koefisien partisi munyak/air h : tebal stagnant layer

2.1.2 TEORI DISOLUSI Di dalam pembahasan untuk memahami mekanisme disolusi, kadang-kadang digunakan salah satu model atau gabungan dari beberapa model antara lain adalah (Banakar, 1992): 1. Model Lapisan Difusi (Diffusion Layer Model) Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner. Pada permukaan padat terdapat satu lapisan tipis cairan dengan ketebalan , merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan dengan permukaan padat. Reaksi pada permukaan padat cair berlangsung cepat. Begitu model solut melewati antar muka liquid film bulk film, pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan hilang. Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan Brown dari molekul dalam liquid film.

2. Model Barrier Antar Muka (Interfacial Barrier Model) Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan. Sebagai hasilnya, tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan larutan, dan hal ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini. Proses pada antar muka padat cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari proses transpor. Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati lapisan tipis statis (stagnant).

3. Model Dankwert (Dankwert Model) Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka cair karena terjadi pusaran difusi secara acak. Paket pelarut terlihat pada permukaan padatan. Selama berada pada antar muka, paket mampu mengabsorpsi solut menurut hukum difusi biasa, dan kemudian digantikan oleh paket pelarut segar. Jika dianggap reaksi pada permukaan padat terjadi segera, prosex pembaharuan permukaan tersebut terkait dengan kecepatan transpor solut ataudengan kata lain disolusi.

2.1.3 FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISOLUSI Kecepatan disolusi suatu zat dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain adalah (Shargel dan Yu, 1999) : a. Suhu Semakin tinggi suhu maka akan memperbesar kelarutan suatu zat yang bersifat endotermik serta akan memperbesar harga koefisien zat tersebut. b. Viskositas Turunnya viskositas suatu pelarut juga akan memperbesar kelarutan suatu zat. c. PH

pH sangat mempengaruhi kelarutan zat-zat yang bersifat asam maupun basa lemah. Zat yang bersifat basa lemah akan lebih mudah larut jika berada pada suasana asam sedangkan asam lemah akan lebih mudah larut jika berada pada suasana basa. d. Ukuran Partikel Semakin kecil ukuran partikel, maka luas permukaan zat tersebut akan semakin meningkat sehingga akan mempercepat kelarutan suatu zat. e. Polimorfisme dan Sifat Permukaan Zat Polimorfisme dan sifat permukaan zat akan sangat mempengaruhi kelarutan suatu zat, adanya polimorfisme seperti struktur internal zat yang berlainan, akan mempengaruhi kelarutan zat tersebut dimana kristal metastabil akan lebih mudah larut daripada bentuk stabilnya. Dengan adanya surfaktan dan sifat permukaan zat yang hidrofob, akan menyebabkan tegangan permukaan antar partikel menurun sehingga zat mudah terbasahi dan lebih mudah larut.

Selain faktor-faktor tersebut adan juga faktor-faktor yang mempengaruhi laju disolusi obat secara in vitro antara lain adalah (Shargel dan Yu, 1999): a. Sifat Fisika Kimia Obat Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi. Luas permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel. Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan solut. Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi. Obat berbentuk garam, pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat berbentuk asam maupun basa bebas. Obat dapat membentuk suatu polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda meskipun memiliki struktur kimia yang identik. Obat bentuk kristal secara umum lebih keras, kaku dan secara termodinamik lebih stabil daripada bentuk amorf, kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih mudah terdisolusi daripada bentuk Kristal. b. Faktor Formulasi Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat, ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat. Penggunaan bahan tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat, dapat menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi. Beberapa bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat, misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks tidak larut dengan tetrasiklin. Hal ini menyebabkan jumlah obat terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah obat yang diabsorpsi. Formulasi sediaan berkaitan dengan bentuk sediaan, bahan tambahan dan cara pengolahan. Pengaruh bentuk sediaan terhadap laju disolusi tergantung pada kecepatan pelepasan bahan aktif yang terkandung di dalamnya. Cara pengolahan dari bahan baku, bahan tambahan dan prosedur yang dilakukan dalam formulasi sediaan padat peroral juga akan berpengaruh terhadap laju disolusi.

Perubahan lama waktu pengadukan pada granulasi basah dapat menghasilkan granul-granul besar, keras dan padat sehingga pada proses pencetakan dihasilkan tablet dengan waktu hancur dan disolusi yang lama. Faktor formulasi yang dapat mempengaruhi laju disolusi di antaranya kecepatan disintegrasi, interaksi obat dengan eksipien, kekerasan dan porositas. c. Faktor alat dan kondisi lingkungan Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan menyebabkan perbedaan kecepatan pelarutan obat. Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat, semakin cepat pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat menaikkan kecepatan pelarutan. Selain itu temperatur, viskositas dan komposisi dari medium, serta pengambilan sampel juga dapat mempengaruhi kecepatan pelarutan obat.

2.1.4 METODE PENGUJIAN DISOLUSI Untuk mengetahui kecepatan pelarutan suatu zat atau sediaan dapat dilakukan uji disolusi dengan menggunakan metode-metode sebagai berikut (Khan,1975): a. Metode Klasik Metode ini dapat menunjukkan jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu t, yang kemudian dikenal dengan T-20, T-50, T-90, dan sebagainya. Karena dengan metode ini hanya menyebutkan 1 titik saja, maka proses yang terjadi di luar titik tersebut tidak diketahui. Titik terebut menyatakan jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu tertentu. b. Metode Khan Metode ini kemudian dikenal dengan konsep dissolution efficiency (DE)area di bawah kurva disolusi di antara titik waktu yang ditentukan. Dirumuskan dengan persamaan sebagi berikut : DE = 0t Y dt x 100% Y100.t Beberapa peneliti mensyaratkan bahwa penggunaan DE sebaiknya mendekati 100% zat yang terlarut. Keuntungan metode ini adalah : 1. Dapat menggambarkan seluruh proses percobaan yang dimaksud dengan harga DE 2. Dapat menggambarkan hubungan antara percobaan in vitro dan in vivo karena penggambaran dengan cara DE ini mirip dengan cara penggambaran pecobaan in vivo c. Metode Wagner Metode ini dapat menghitung tetapan kecepatan pelarutan (k) dengan berdasarkan pada asumsi bahwa kondisi percobaan dalam keadaan sink, proses pelarutan mengikuti orde satu, luas permukaan spesifik turun secara eksponensial terhadap waktu. Metode Wagner dapat diungkapkan dengan persamaan sebagai berikut : ln 100 ( W~ - W ) = A ( k.t ) Jumlah zat aktif yang melarut pada waktu tertentu, misalnya C30 adalah dalam waktu 30 menit zat aktif yang melarut sebanyak x mg atau x mg/ml.

2.1.5 ALAT UJI DISOLUSI Pengujian disolusi hampir di semua negara telah mengikuti kriteria dan peralatan yang sama. Sedangkan metode dan peralatan secara rinci dinyatakan dalam masing-masing Farmakope, seperti kecepatan pengadukan, komposisi volume media dan ukuran mesh dapat bervariasi untuk monografi individu obat dan masing-masing Farmakope. Cara pertama yang diuraikan dalam Farmakope Indonesia adalah cara keranjang yang menggunakan pengaduk jenis keranjang dan cara yang kedua adalah cara dayung yang menggunakan pengaduk berbentuk dayung. Dalam Farmakope Indonesia kedua cara ini dikenal dengan cara keranjang dan dayung. Berikut uraian kedua alat tersebut (Depkes RI,1979) : 1. Alat 1 (Metode Basket) Alat terdiri atas wadah tertutup yang terbuat dari kaca atau bahan transparan lain yang inert, dilengkapi dengan suatu motor atau alat penggerak. Wadah tercelup sebagian dalam penangas sehingga dapat mempertahankan suhu dalam wadah 37 0,5 C selama pengujian berlangsung. Bagian dari alat termasuk lingkungan tempat alat diletakkan tidak dapat memberikan gerakan, goncangan, atau getaran signifikan yang melebihi gerakan akibat perputaran alat pengaduk. Wadah disolusi dianjurkan berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160-175 mm, diameter dalam 98-106 mm, dengan volume sampai 1000 ml. Batang logam berada pada posisi tertentu sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm, berputar dengan halus dan tanpa goyangan yang berarti. Suatu alat pengatur mempertahankan kecepatan alat. 2. Alat 2 (Metode Dayung) Sama seperti alat 1, tetapi pada alat ini digunakan dayung yang terdiri atas daun dan batang sebagai pengaduk. Batang dari dayung tersebut sumbunya tidak lebih dari 2 mm dan berputar dengan halus tanpa goyangan yang berarti. Jarak antara daun dan bagian dalam dasar wadah dipertahankan selama pengujian berlangsung. Daun dan batang logam yang merupakan satu kesatuan dapat disalut dengan suatu penyalut inert yang sesuai. Sediaan dibiarkan tenggelam ke dasar wadah sebelum dayung mulai berputar.

2.1.6 Media Disolusi

1.Air Suling Pelarut air digunakan untuk uji penetapan pelarutan beberapa tablet. Pengujian menggunakan cairan air memberikan hasil yang sangat berbeda dengan cairan fisiologik, terutama untuk senyawa ionik yang sangat dipengaruhi oleh pH (Martin,1993).

2.Larutan Ionik Larutan ionik banyak digunakan untuk menyesuaikan pH organ tubuh (Martin,1993) :

Larutan asam (pH 1,2) dibuat dari asam klorida encer baik ditambah atau tidak ditambah dengan larutan natrium atau kalium klorida, sehingga pH cairan mendekati komposisi cairan lambung.

Larutan dapar alkali (pH 7-8) paling sering digunakan untuk meniru pH usus dalam pengujian sediaan dengan aksi diperpanjang atau aksi terjaga setelah melewati cairan yang asam.

2.1.7 TEKNIK MENINGKATKAN KECEPATAN DISOLUSI Peningkatan bioavailabilitas suatu zat aktif dapat dilakukan dengan berbagai cara, diantaranya dengan peningkatan disolusi/kelarutan zat aktif. Terdapat bermacam-macam teknik untuk peningkatan kelarutan. Pemilihan tehnik yang tepat harus mempertimbangkan banyak faktor seperti sifat fisikakimia bahan obat/zat aktif, stabilitas / shelf life, kemudahan dalam pemprosesan/penanganan, serta besarnya kelarutan yang diinginkankan. sejumlah teknik yang dapat digunakan untuk meningkatkan Kecepatan disolusi/kelarutan dari suatu obat, diantaranya (Ansel, 2005): a. Pendekatan Pro-drug (Pro-drug approach) b. Sintesis bentuk garam (Salt synthesis)

c. Pengecilan ukuran partikel (Particle size reduction) d. Pembentukan komplek (Complexation) e. Perubahan bentuk fisik (Change in physical form) f. Dispersi padat (Solid dispersions)

g. Pengeringan semprot (Spray dryng) h. Hot-melt extrusion

2.2

DISPERSI PADAT

2.2.1 Latar Belakang Sejarah dan Definisi Dispersi Pengaruh ukuran partikel obat terhadap laju disolusi dan bioavailabitas ditinjau ulang secara komprehensif memperlihatkan bahwa obat-obat yang laju absorpsi pada saluran pencernaan dibatasi oleh disolusi, pengurangan ukuran partikelnya umumnya meningkatkan laju absorpsi dan

bioavailabilitas total. Hal ini umum terjadi pada obat yang sukar larut dalam air. Sebagai contoh, dosis terapi griseofulvin menurun sampai 50% dengan mikronisasi dan juga menghasilkan level darah yang lebih konstan dan tepat. Dosis komersial spironolakton juga menurun sampai setengahnya hanya dengan sedikit pengurangan ukuran partikel (Levy, 1963). Menurut Chiou dan Riegelman (1971) pengurangan ukuran partikel dapat dilakukan dengan: a) triturasi konvensional dan pengerusan, b) bola-bola penggiling (balmilling), c) mikronisasi energi

cairan, d) pengendapan terkontrol dengan perubahan pelarut atau suhu, aplikasi gelombang ultrasonik, dan semprot kering (spray drying), e) pemberian cairan ketika dilusi dengan cairan lambung, dan f)

pemberian garam yang larut air dari senyawa yang sukar larut sehingga bentuk netral akan mengendap dalam bentuk yang sangat halus dalam cairan saluran pencernaan ( Chiou dan Riegelman, 1971). Sistem dispersi adalah sistem dimana suatu zat tersebar merata (fase terdispersi) di dalam zat lain (fase pendispersi atau medium). Atau dispersi pangan adalah sistem pangan yang terdiri dari satu atau lebih fase terdispersi atau fase diskontinyu dalam suatu fase kontinyu. Larutan adalah keadaan dimana zat terlarut (molekul, atom, ion) terdispersi secara homogen dalam zat pelarut. Larutan bersifat stabil dan tak dapat disaring. Diameter partikel zat terlarut lebih kecil dari 10-7 cm. Contoh : larutan gula, larutan garam. Dalam larutan dikenal juga kelarutan (solubility) yaitu jumlah maksimum zat yang dapat larut dalam sejumlah tertentu pelarut/larutan pada suhu tertentu. Jadi jika suatu zat dilarutkan pada suatu pelarut/ larutan dan ternyata telah melewati batas kelarutan larutan tersebut maka sebagian zat akan terlarut dan sebagian lagi akan mengendap (Chiou dan Riegelman, 1971). Bahan obat yang relatif tidak larut air memiliki kecepatan disolusi dan ketersediaan hayati yang rendah. Berbagai upaya untuk meningkatkan ketersediaan hayati bahan obat yang sukar larut air pada pemberian oral telah banyak dilakukan dalam bentuk dispersi padat. Teknik dispersi padat pertama kali diperkenalkan oleh Sekiguchi dan Obi pada tahun 1961 dengan tujuan untuk memperkecil ukuran partikel, meningkatkan laju disolusi dan absorpsi obat yang tidak larut dalam air. Pada tahun 1965, konsep tersebut dikembangkan Tachibana dan Nakamura dengan menggunakan polivinil pirolidon (PVP) sebagai pembawa dan dispersi dibuat melalui metode pelarutan (Leuner dan Dressman 2000). Salah satu polimer yang umum digunakan dalam pembuatan dispersi padat adalah polietilenglikol (PEG). PEG disebut juga makrogol, merupakan polimer sintetik dari oksietilen. PEG umumnya memiliki bobot molekul antara 200-300000. Konsistensinya sangat dipengaruhi oleh bobot molekul. UmumnyaPEG dengan bobot molekul antara 1500-20000 yang digunakan untuk pembuatan dispersi padat. Polimer ini mudah larut dalam berbagai pelarut,titik lelek dan toksisitasnya rendah. Kebanyakan PEG yang digunakan memiliki bobot molekul antara 4000-20000,khususnya PEG 4000 dan PEG 6000. Proses pembuatan dispersi padat dengan PEG 4000 umumnya mengguanakan metode peleburan karena lebih mudah dan murah. Disolusi sistem dispersi padat dengan obat hidrofobik dapat ditingkatkan dengan meningkatkan kelarutan obat dalam pembawa. Dalam hal ini, penambahan surfaktan dapat meningkatkan laju disolusi obat yang sukar larut dalam air. Salah satu surfaktan yang biasa digunakan dalam dispersi padat adalah natrium lauril sulfat (Leuner dan Dressman, 2000).

2.2.2 Metode Persiapan Dispersi Padat

2.2.2.1 Metode Pelelehan Metode ini pertama kali diusulkan Sekiguchi dan Obi tahun 1961. Untuk membuat bentuk sediaan dispersi padat. Campuran obat dan pembawa yang larut air dilebur secara langsung sampai meleleh. Campuran tersebut didinginkan dan dibekukan pada penangas berisi es (ice bath) dengan pengadukan kuat. Masa padat dihancurkan, diserbuk dan diayak (Goldberg, et al., 1966). Massa padat tersebut biasanya membutuhkan penyimpanan satu hari atau lebih dalam desikator pada suhu kamar untuk pengerasan dan kemudahan diserbuk (Levy, 1963). Keuntungan utama metode ini adalah sederhana dan ekonomis. Sebagai tambahan dapat dicapai supersaturasi zat terlarut atau obat pada sistem dengan mengkristalkan lelehan langsung secara cepat dari temperatur tinggi Dibawah kondisi seperti itu, molekul zat terlarut tertahan pada matriks pelarut dengan proses pemadatan langsung. Sehingga didapat dispersi kristalit yang lebih halus dari sistem campuran eutetis sederhana bila metode ini digunakan. Kekurangannya adalah banyak zat baik obat atau pembawa, dapat terurai atau menguap selama proses peleburan pada suhu tinggi (Chiou dan Riegelman, 1971).

2.2.2.2 Metode Pelarutan Metode ini telah lama digunakan dalam pembuatan dispersi padat atau kristal campuran senyawa organik dan anorganik (Chiou dan Riegelman, 1971). Dispersi padat dibuat dengan melarutkan campuran dua komponen padat dalam suatu pelarut umum, diikuti dengan penguapan pelarut. Metode ini digunakan untuk membuat dispersi padat - karoten-polivinilpirolidon,

sulfathiazol-polivinilpirolidon. Salah satu syarat penting untuk pembuatan dispersi padat dengan metode pelarutan adalah bahwa obat dan pembawa cukup larut dalam pelarut. Suhu yang digunakan untuk penguapan pelarut biasanya terletak pada kisaran 23-65 C (Leuner dan Dressman, 2000). Keuntungan utama dari metode ini adalah penguraian obat atau pembawa dapat dicegah karena penguapan pelarut terjadi pada suhu rendah. Kekurangannya adalah biaya mahal, kesukaran memisahkan pelarut secara sempurna, kemungkinan efek merugikan dari pelarut yang jumlahnya dapat diabaikan terhadap stabilitas obat, pemilihan pelarut umum yang mudah menguap, dan kesukaran menghasilkan kembali bentuk kristal (Chiou dan Riegelman, 1971).

2.1.2.2.3 Metode Pelarutan-Pelelehan Sistem dispersi padat dibuat dengan melarutkan dahulu obat dalam pelarut yang sesuai dan mencampurnya dengan lelehan polietilen glikol, dapat dicapai dibawah suhu 70 C, tanpa memisahkan pelarut (Chiou dan Riegelman, 1971). 2.1.3 Klasifikasi dan Mekanisme Lepas Cepat

Sistem dispersi padat dapat digolongkan berdasarkan mekanisme lepas cepatnya. Sistem ini dapat digolongkan menjadi enam kelompok sebagai berikut (Chiou dan Riegelman, 1971; Leuner dan Dressman, 2000); 1. Campuran eutetik sederhana. 2. Larutan padat. 3. Larutan kaca dan suspensi kaca. 4. Endapat amorf obat dalam pembawa kristal. 5. Pembentukan senyawa atau kompleks antara obat dan pembawa. 6. Berbagai kombinasi dari kelompok 1 sampai 5.

Campuran Eutetik Sederhana Campuran ini dibuat dengan pemadatan cepat dari cairan yang melebur dari dua komponen yang menunjukkan ketercampuran cairan sempurna dan kelarutan padat-padat yang dapat diabaikan (Chiou dan Riegelman, 1971). Sifat ini dapat dilihat pada Gambar 2.1. Ketika eutetis yang terdiri dari obat yang sukar larut terpapar pada air atau cairan saluran pencernaan, obat dapat dilepas ke dalam medium cairan dalam bentuk kristal halus (Sekiguchi dan Obi, 1961). Hal ini berdasarkan asumsi bahwa kedua komponen dapat terkristalisasi menjadi ukuran partikel kecil secara bersamaan (Chiou dan Riegelman, 1971). Peningkatan area spesifik karena pengurangan ukuran partikel ini, meningkatkan laju disolusi dan absorpsi oral dari obat yang sukar larut. Sebagai tambahan atas pengurangan ukuran partikel, faktor berikut dapat membantu meningkatkan laju disolusi obat yang terdispersi dalam eutetik:

1. Peningkatan kelarutan obat dapat terjadi jika sebagian obat kristalnya sangat kecil (Martin, et al., 1969). 2. Efek pelarutan oleh pembawa mungkin terjadi pada lapisan difusi yang menyelubungi partikel obat pada tahap awal disolusi karena pembawa larut sempurna dalam waktu yang singkat (Goldberg, et al., 1966)

3. Tidak adanya agregasi dan aglomerasi antara kristal halus obat hidrofobik murni, memainkan peranan penting dalam peningkatan laju disolusi dan absorpsi (Chiou dan Riegelman, 1971). 4. Keterbasahan dan dispersibilitas obat dari sistem eutetik atau sistem dispersi padat lain yang dibuat dari matriks yang larut air menghasilkan peningkatan laju disolusi obat dalam media cair. Hal ini dikarenakan setiap kristal obat dikelilingi oleh pembawa larut yang siap larut dan menyebabkan air bersentuhan dan membasahi partikel obat (Sekiguchi dan Obi, 1961). 5. Peningkatan laju disolusi dan juga dapat terjadi jika obat terkristalisasi dalam bentuk metastabil setelah pemadatan larutan. Bentuk metastabil memiliki kelarutan yang lebih tinggi sehingga laju disolusi menjadi lebih cepat (Chiou dan Riegelman, 1971).

2.2.2.3 Pembawa Dispersi Padat Pembentukan sistem dispersi padat dalam pembawa yang mudah larut telah luas digunakan diantaranya: polivinilpirolidon (PVP), polietilen glikol (PEG), polivinilalkohol (PVA), derivat selulosa, poliakrilat dan polimethakrilat, urea, gula, poliol dan polimernya, dan emulsifier (Leuner dan Dressman, 2000). Polietilen glikol (PEG) disebut juga makrogol, merupakan polimer tambahan dari etilen oksida dengan rumus struktur H(OCH CH )nOH, dimana n adalah jumlah rata-rata gusus oksietilen (Ditjen
2 2

POM, 1995). PEG umumnya mempunyai bobot melekul antara 200-300.000, konsistensinya sangat dipengaruhi oleh berat molekulnya. PEG dengan bobot molekul 200-600 berbentuk cair, PEG dengan bobot molekul 800-1500 konsistensinya seperti vaselin, PEG dengan bobot molekul 2000-6000 menyerupai lilin dan bobot molekul diatas 20.000 berbentuk kristal keras dan kaku pada temperatur kamar (Leuner dan Dressman, 2000). Umumnya PEG dengan bobot molekul 1500-20.000 digunakan untuk pembuatan dispersi padat. PEG dengan bobot molekul 4000-6000 paling sering digunakan untuk pembuatan sistem dispersi padat. Titik lebur PEG untuk setiap tipenya dibawah 65 C (misalnya PEG 1000 mempunyai titik lebur 30-40 C, PEG 4000 mempunyai titik lebur 50-58 C dan PEG 20.000 mempunyai titik lebur 60-63 C). Titik lebur yang relatif rendah menguntungkan untuk pembuatan dispersi padat dengan metode peleburan (Price, 1994). 2.3 Susu Skim Susu adalah cairan dari ambing sapi, kerbau, kuda, kambing atau domba, baik segar maupun yang dipanaskan melalui proses pasteurisasi, Ultra High Temperature (UHT) atau sterilisasi. Komponen utama dari susu terdiri dari air, protein, lemak, karbohidrat, mineral dan vitamin. Komponen-komponen lainnya yang jumlahnya relatif sedikit namun sangat penting adalah lesitin, kolesterol dan asam-asam organik (Buckle,2009). Susu skim adalah bagian susu yang tertinggal setelah krim diambil sebagian atau seluruhnya. Susu skim mengandung semua zat makanan dari susu kecuali lemak dan vitamin-

vitamin yang larut dalam lemak. Susu skim seharusnya tidak digunakan untuk makanan bayi tanpa adanya pengawasan gizi karena tidak adanya lemak dan vitamin-vitamin yang terlarut dalam lemak.Krim adalah bagian susu yang banyak mengandung lemak yang timbul ke bagian atas dari susu pada waktu didiamkan atau dipisahkan dengan alat pemisah. Pemisahan krim atau susu skim dapat terjadi karena kedua bahan tersebut mempunyai berat jenis yang berbeda (Buckle,2009). Susu skim merupakan salah satu bahan yang mengandung asam amino yang

merupakan bahan alternatif untuk digunakan sebagai bahan pembawa dispersi padatdan juga dapat mengurai gangguan saluran cerna yang disebabkan penggunaan obat antiinflamasi non steroid (Murti,2003).

2.4 Piroksikam Piroksikam merupakan salah satu obat dengan kelarutan sangat kecil (0,01%),dan variasi antar produk yang beredar sangat bervariasi. Piroksikam adalah anti inflamasi non steroid yang mempunyai aktifitas anti inflamasi , analgesik dan antipiretik aktifitas kerja piroksikam belum sepenuhnya diketahui, diperkirakan melalui interaksi beberapa tahap respon imun dan inflamasi, antara lain : penghambatan enzim siklo-oksigenase pada biosintesa prostaglandin, penghambatan agregasi netrofil dalam pembuluh darah,

penghambatan migrasi polimorfonuklear (PMR) dan monosit ke daerah inflamasi (Sari dkk, 2004). Pada pemberian oral, piroksikam diabsorbsi dengan baik, berikatan dengan protein plasma sebanyak 99%. Konsentrasi puncak dalam plasma tercapai 3 - 5 jam setelah pemberian dan waktu paruh lebih kurang 50 jam.Metabolisme terjadi dalam hati dan diekskresi terutama melalui urin, 5% diantaranya dalam bentuk utuh dalam urin dan feses. Pemberikan piroksikam dengan antikoagulan oral, sulfonil urea atau hidantoin harus hati-hati dan dimonitor. Aspirin dan piroksikam tidak boleh diberikan secara bersama-sama. Pemberian bersama-sama litium dan piroksikam meningkatkan kadar litium dalam darah (Ronny,2005). 2.5 Kromatografi Lapis Tipis Menurut Rohman (2007), Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dikembangkan oleh Izmailoff dan Schraiber pada tahun 1983. KLT merupakan bentuk kromatografi planar, selain kromatografi kertas dan elektroforesis. Pada kromatografi lapis tipis, fase diamnya berupa lapisan yang seragam (uniform) pada permukaan bidang datar yang didukung oleh lempeng kaca, pelat aluminium, atau pelat plastik. Fase gerak yang dikenal sebagai pelarut pengembang akan bergerak sepanjang fase diam karena pengaruh kapiler pada

pengembangan secara menaik (ascending), atau karena pengaruh gravitasi pada pengembangan secara menurun (descending) (Rohman,2007). Kromatografi lapis tipis dalam pelaksanaanya lebih mudah dan lebih murah dibandingkan dengan kromatografi kolom. Demikian juga dengan peralatan yang digunakan, dalam kromatografi ini peralatan yang digunakan lebih sederhana. Prinsip kromatografi mengemukakan kaidah dasar kromatografi jerap yaitu Hidrokarbon jenuh terjerap sedikit atau tidak sama sekali, karena itu ia bergerak paling cepat (Stahl, 1985). Keuntungan kromatografi planar adalah: 1. Kromatografi lapis tipis banyak digunakan untuk tujuan analisis 2. Identifikasi pemisahan komponen dapat dilakukan dengan pereaksi warna, fluoresensi, atau dengan radiasi menggunakan sinar ultra violet 3. Dapat dilakukan elusi secara menaik (ascending), menurun (descending), atau dengan cara elusi 2 dimensi 4. Ketepatan penentuan kadar akan lebih baik karena komponen yang akan ditentukan merupakan bercak yang tidak bergerak. Teknik Kromatografi Lapis Tipis (KLT) menggunakan suatu adsorben yang disalutkan pada suatu lempeng kaca sebagai fase stasionernya dan pengembangan kromatogram terjadi ketika fase mobil tertapis melewati adsorben itu. Seperti dikenal baik, kromatografi lapis tipis mempunyai kelebihan yang nyata dibandingkan kromatografi kertas karena nyaman dan cepatnya, ketajaman pemisahan yang lebih besar dan kepekaannya tinggi (Pudjaatmaka, 1994). KLT dapat digunakan untuk memisahkan senyawa senyawa yang sifatnya hidrofobik seperti lipida lipida dan hidrokarbon yang sukar dikerjakan dengan kromatografi kertas. KLT juga dapat berguna untuk mencari eluen untuk kromatografi kolom, analisis fraksi yang diperoleh dari kromatografi kolom, identifikasi senyawa secara kromatografi, dan isolasi senyawa murni skala kecil. Pelarut yang dipilih untuk pengembang disesuaikan dengan sifat kelarutan senyawa yang dianalisis. Bahan lapisan tipis seperti silika gel adalah senyawa yang tidak bereaksi dengan pereaksi - pereaksi yang lebih reaktif seperti asam sulfat. Data yang diperoleh dari KLT adalah nilai Rf yang berguna untuk identifikasi senyawa. Nilai Rf untuk senyawa murni dapat dibandingkan dengan nilai Rf dari senyawa standar. Nilai Rf dapat didefinisikan sebagai jarak yang ditempuh oleh senyawa dari titik asal dibagi dengan jarak yang ditempuh oleh pelarut dari titik asal. Oleh karena itu bilangan Rf selalu lebih kecil dari 1,0 (Stahl, 1985). 2.5.1 Fase Gerak KLT Menurut Rohman (2007), Fase gerak pada KLT dapat dipilih dari pustaka, tetapi lebih sering dengan mencoba-coba karena waktu yang diperlukan hanya sebentar. System yang paling sederhana ialah campuran

2 pelarut organic karena daya elusi campuran kedua pelarut ini dapat mudah diatur sedemikian rupa sehingga pemisahan dapat terjadi secara optimal. Berikut adalah beberapa petunjuk dalam memilih dan mengoptimasi fase gerak (Rohman, 2007) : 1. Fase gerak harus mempunyai kemurnian yang sangat tinggi karena KLT merupakan teknik yang sensitif 2. Daya elusi fase gerak harus diatur sedemikian rupa sehingga harga Rf terletak antara 0,2-0,8 untuk memaksimalkan pemisahan 3. Untuk pemisahan denga menggunakan fase diam polar seperti silica gel, polaritas fase gerak akan menentukan kecepatan migrasi solute yang berarti juga menentukan nialai Rf. Penambahan pelarut yang bersifat sedikit polar seperti dietil eter ke dalam pelarut non polar seperti metal benzene akan meningkatkan harga Rf secara signifikan 4. Solute-solut ionic dan solute-solut polar lebih baik digunakan campuran pelarut sebagai fase geraknya, seperti campuran air dan methanol dengan perbandingan tertentu. Penambahan sedikit asam etanoat atau amonia masing-masing akan meningkatkan solute-solut yang bersifat basa dan asam. 2.5.2 Fase Diam KLT Lapisan dibuat dari salah satu penjerap yang khusus digunakan untuk KLT yang dihasilkan oleh berbagai perusahaan. Panjang lapisan 200 mm dengan lebar 200 atau 100 mm. Untuk analisis totalnya 0,10,3 mm, biasanya 0,2 mm. Sebelum digunakan, lapisan disimpan dalam lingkunga yang baik lembab dan bebas dari uap laboratorium (Stahl, 1985). Penjerap yang umum ialah silica gel, aluminium oksida, kieselgur, selulosa dan turunannya, poliamida, dan lain-lain. Dapat dipastikan silica gel paling banyak digunakan. Silica gel ini menghasilkan perbedaan dalam efek pemisahan yang terganyung kepada cara pembuatannya sehingga silica gel G Merck, menurut spesifikasi Stahl, yang diperkenalkan tahun 1958, telah diterima sebagai bahan standar. Selain itu harus diingat bahwa penjerap seperti aluminium oksida dan silica gel mempunyai kadar air yang berpengaruh nyata terhadap daya pemisahnya (Stahl, 1985). 2.5.3 Pengembangan Pengembangan ialah proses pemisahan campuran cuplikan akibat pelarut pengembang merambat naik dalam lapisan. Jarak pengembangaan normal, yaitu jarak antara garis awal dan garis depan, ialah 100 mm disamping pengembangan sederhana, yaitu perambatan satu kali sepanjang 10 cm ke atas, pengembangan ganda dapat juga digunakan untuk memprbaiki efek pemisahan yaitu dua kali merambat 10 cm ke atas beturutturut pada pengembangan dua kali. Lapisan KLT harus dalam keadaan kering diantara kedua pengembangan tersebut, ini dilakukan dengan membiarkan pelat diudara selama 5-10 menit (Stahl, 1985).

2.5.4 Deteksi Bercak Bercak pemosahan pada KLT umumnya merupakan bercak yang tidak berwarna. Untuk penentuannya dapat dilakukan secara kimia, fisika, maupun biologi. Cara kimia yang biasa digunakan adalah dengan mereaksikan bercak dengan suatu pereaksi melalui cara penyemprotan sehingga bercak menjadi jelas. Cara fisika yang dapat digunakan untuk menampakkan bercak adalah dengan pencacahan radioaktif dan fluoresensi sinar ultraviolet. Fluoresensi sinar ultraviolet terutama untuk senyawa yang dapat berfluoresensi, membuat bercak akan terlihat jelas. Jika senyawa tidak dapat berfluoresensi maka bahan penyerapnya akan diberi indikator yang berfluoresensi, dengan demikian bercak akan kelihatan hitam sedang latar belakangnyaa akan kelihatan berfluoresensi (Rohman, 2007)

DAFTAR PUSTAKA Ansel, Howard C. 2005. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Jakarta: UI Press. Banakar. S. Gilbert. 1992. Teori dan praktek Farmasi Industri. Bandung: ITB Press. Buckle, K.A.1987. Ilmu Pangan. Jakarta : UI Press. Chiou, W.L. and S. Riegelman. 1971. Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion System. J. Pharm. Sci. Depkes RI. 1979. Farmakope Indonesia Edisi ketiga.Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi keempat.Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Khan, K.A. 1975. The Concept of Dissolution Efficiency. J. Pharm. Pharmacol. Leuner, C and Dressman, J. 2000. Improving Drug Solubility for Oral Delivery Using Solid Dispersions. Eur. J. Pharm. Biopharm. Martin Afred. 1993. Farmasi Fisik. Jakarta: UI Press. Murti, E Sawitri. 2003. Kajian Penggunaan Ekstrak Susu Kedelai Terhadap Kualitas Kefir Susu Kambing. Malang : Teknologi Hasil Ternak Fakultas Peternakan UB. Pudjaatmaka Suminar. 1994. Kimia Universitas Asas dan Struktur. Jakarta: Erlangga. Rohman, Abdul. 2007. Kimia Farmasi Analisis. Yogyakarta : Pustaka Pelajar. Ronny. 2005. Perbandingan Laju Disolusi Piroksikam PVP K-30 Dalam Bentuk Dispersi PadatTerhadap Campuran Fisisnya. Makassar : Jurusan FarmasiFakultasi Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Hasanuddin.

Sari R, Radjaram A, Setiawan D. 2004. Peningkatan Laju Disolusi Piroksikam Dengan Sistem Dispersi Padat Piroksikam-HPMC 3 Cps. Jurnal Penelitian Medika Eksakta. Vol 5 Nomor 3. 238-244.

Shargel, L, dan Yu, A.1999. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th Ed. Appleton & Lange. Stahl, E. 1985. Analisis Obat Secara kromatografi dan Mikroskopi. diterjemahkan oleh KosasihPadmawinata dan Iwang Soediro. Bandung : ITB Press.