Anda di halaman 1dari 7

PERAN ATRIAL NATRIURETIC PEPTIDE (ANP)

PADA REGULASI TEKANAN DARAH

Purwo Sri Rejeki

Departemen Ilmu Faal Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Jalan Mayjen Prof. Dr. Moestopo no. 47, Surabaya Telepon (031)5023621 Email: purwo_faal@yahoo.com

Abstrak

Atrial Natriuretic Factor/Peptide (ANF=ANP) adalah hormon yang disintesis dan disekresikan oleh sel otot atrium jantung. ANP disintesis sebagai preproANP kemudian mengalami pemotongan menjadi proANP. ProANP disimpan di dalam granula padat kardiomiosit. Ketika terdapat rangsangan yang berupa peningkatan volume yang ditandai dengan meningkatnya regangan dan tekanan di daerah atrium, maka proANP akan diubah oleh suatu enzim protease yang disebut corin dan dilepas sebagai ANP. Setelah dilepas ke sirkulasi, ANP mempengaruhi target organ terutama pembuluh darah dan ginjal. Reseptor natriuretik terdapat tiga jenis yaitu Natriuretic peptide receptor A (NPR-A), Natriuretic peptide receptor B (NPR-B) dan Natriuretic peptide receptor C (NPR-C). ANP mempunyai afinitas terbesar pada NPR-A yang terkait dengan guanil siklase. Regulasi tekanan darah oleh ANP melalui penurunan resistensi perifer; vasodilatasi dan penurunan return volume dengan natriuresis. Efek vasodilatasi ANP diperantarai oleh Protein kinase GI (PKGI) dengan cara menurunkan kadar Ca 2+ intrasel dan menurunkan sensitivitas sistem kontraktil terhadap Ca 2+ . Sedangkan efek natriuresis melalui hambatan apical sodium transport pada collecting duct di ginjal.

Kata kunci: regangan atrium, vasodilatasi, natriuresis

I. PENDAHULUAN

Tekanan darah di dalam tubuh ditentukan oleh tiga faktor yang meliputi kekuatan

kerja jantung, volume darah dan resistensi perifer. Regulasi resistensi perifer diperankan

oleh banyak sistem dan multipel. Regulasi dilakukan baik secara lokal maupun sistemik

yang meliputi hormonal dan syaraf. Atrial Natriuretic Factor/Peptide (ANF=ANP)

adalah salah satu hormon yang beredar di dalam darah yang terlibat dalam regulasi ini. Ia

disekresikan oleh sel otot atrium jantung dan kemudian dilepas ke sirkulasi untuk

mempengaruhi target organ terutama pembuluh darah dan ginjal. Pada makalah ini akan

membahas tentang peranan ANP di dalam regulasi tekanan darah tubuh melalui

mekanisme penurunan resistensi perifer yaitu vasodilatasi dan penurunan volume

sirkulasi efektif melalui natriuresis.

II. PEMBAHASAN II.1 Atrial Natriuretic Peptide II.1.1 Penghasil dan struktur ANP Pada mamalia, secara umum terdapat tiga jenis golongan natriuretic peptide yaitu Atrial Natriuretic peptide (ANP), B- tipe natriuretic peptide (BNP) dan C-tipe natriuretic peptide (CNP). Seluruh natriureticpeptide disintesis sebagai preprohormon dan kemudian akan disekresikan ke sirkulasi bila dibutuhkan dalam kondisi aktif (Ganong,2005; Potter et al, 2006) . ANP disintesis oleh sel otot atrium sebagai preproANP dalam bentuk 151 asam amino kemudian mengalami pemotongan menjadi proANP dengan panjang 126 asam amino. ProANP ini disimpan di dalam granula padat kardiomiosit. Ketika terdapat rangsangan yang berupa peningkatan volume yang ditandai dengan meningkatnya regangan dan tekanan di daerah atrium, maka proANP akan diubah oleh suatu enzim protease yang disebut corin dan dilepas sebagai ANP dengan panjang 28 asam amino. Sedangkan di ginjal, proANP dilisis oleh protease lain menjadi urodilatin dengan panjang 32 asam amino(Yan W, 2000). ANP terutama disintesis dan disimpan di dalam granula atrium meskipun juga bisa dijumpai pada beberapa jaringan, misalnya di ventrikel dan ginjal.

BNP disintesis oleh otot atrium dan ventrikel dengan panjang asam amino yang bervariasi antar spesies. Sedangkan CNP terutama diekspresikan pada otak, kondrosit dan sel endotel yang terpapar sitokin (Suga, 1992) .

II.1.2 Sekresi dan metabolisme ANP ANP disekresi terutama oleh otot atrium terutama dirangsang oleh adanya regangan otot atrium akibat peningkatan volume intravaskular. Selain itu, bisa dijumpai adanya sekresi ANP pada ventrikel dan ginjal dalam jumlah yang sedikit. Pertama kali disekresi, ANP masuk ke dalam sinus coronarius dan kemudian menyebar ke seluruh target organ seperti pola endokrin sesungguhnya. Beberapa hormon dapat merangsang sekresi ANP yaitu : endothelin-1, stimulus -adrenergik, angiotensin dan arginin- vassopresin (Lascanche, 1996; Ogihara, 1996; Ganong, 2005).

Konsentrasi ANP dalam plasma adalah sekitar 5-10 fmol/liter pada orang normal yang makan natrium dalam jumlah sedang. Sekresi ANP meningkat apabila volume cairan ekstraseluler meningkat oleh pemberian infus salin isotonik ataupun asupan diet tinggi natrium. Sekresi juga meningkat bila seseorang berendam sampai ke leher, suatu tindakan yang melawan efek gravitasi dan meningkatkan tekanan vena sentral dan akibatnya tekanan atrium akan meningkat. Kadar ANP akan meningkat mencapai 10-30 fmol/ml pada pasien dengan jantung kongestif (Potter et al, 2006). Di dalam darah, ANPmemiliki waktu paruh yang singkat. ANP dimetabolisme oleh enteropeptidase netral (NEP), yang dihambat oleh tiorfan. Dengan demikian, pemberian tiorfan meningkatkan ANP dalam darah. Selain itu, proses degradasi ANP juga bisa melalui proses internalisasi oleh reseptor ANP tipe C (NPRC). Proses internalisasi selanjutnya akan diiukuti oleh pemecahan di lisosom.

II.1.3 Fungsi ANP ANP mempunyai berbagai macam fungsi. Di antara fungsi tersebut adalah sebagai berikut :

1. ANP meregulasi tekanan darah basal

2. ANP meregulasi volume cairan intravaskular melalui pengaruhnya pada permeabilitas endotel kapiler

3. ANP dan BNP mencegah pembengkakan jantung dan fibrosis jantung

4. ANP meningkatkan natriuresis dan diuresis

5. ANP dan CNP merelaksasi pembuluh darah dan membantu remodeling

6. ANP, BNP dan CNP menstimulasi dilatasi saluran udara paru dan pembuluh

darahnya

7. ANP bisa mengurangi produksi aldosteron yang ANP-dependent

8. ANP menstimulasi metabolisme lemak

II.2. Reseptor ANP Diketahui terdapat tiga macam reseptor natriuretik pada mamalia yaitu:

Natriuretic peptide receptor A (NPR-A), Natriuretic peptide receptor B (NPR-B) dan Natriuretic peptide receptor C (NPR-C).

mRNA NPR-A banyak sekali terekspresi pada ginjal, adrenal, ileum terminal, adiposa, aorta dan jaringan paru. NPR-A melintasi membran sel dan memiliki domain sitoplasma berupa guanil siklase. Sensitivitas aktivasi reseptor tipe ini oleh natriuretik

adalah ANP BNP >> CNP (Koller, 1991; Suga,1992). mRNA NPR-B ditemukan di paru, otak, ginjal, uterus dan jaringan ovarium.(Nagashe, 1997) Sama dengan NPR-A, NPR-B melintasi membran sel dan memiliki domain sitoplasma berupa guanil siklase. NPR-B merupakan reseptor natriuretik predominan di otak. Sensitivitas aktivasi reseptor tipe ini oleh natriuretik adalah CNP >> ANP BNP (Koller, 1991; Suga,1992). mRNA NPR-C ditemukan di atrial, mesenterium, plasenta, ginjal, vena, otot polos aorta dan sel endotel aorta. (Fuller,1988) Domain ekstraselulernya, 30% menyerupai NPR-A dan B. Tetapi domain intraselulernya mempunyai asam amino lebih pendek dan tidak mempunyai aktivitas guanilil siklase. Afinitas aktivasinya oleh ANP CNP > BNP.

siklase. Afinitas aktivasinya oleh ANP  CNP > BNP. Gambar 1. Reseptor ANP (Potter et al,

Gambar 1. Reseptor ANP (Potter et al, 2006)

II.3. Peran ANP pada Regulasi Tekanan Darah II.3.1 Vasodilatasi Penurunan resistensi perifer terjadi bila pembuluh darah perifer mengalami vasodilatasi. Pada tikus yang mengalami defisiensi ANP atau NPR-A komplit, mempunyai tekanan darah 20 sampai 40 mmHg lebih tinggi daripada yang normal. (Lopez, 1995; Oliver, 1997) Efek vasodilatasi ANP diperantarai oleh Protein kinase GI

(PKGI) yaitu dengan cara menurunkan kadar Ca intrasel dan menurunkan sensitivitas sistem kontraktil terhadap Ca. Untuk menurunkan kadar Ca intraseluler, PKGI bereaksi terhadap beberapa saluran Ca. PKGI secara langsung memfosforilasi dan mengaktivasi (membuka) saluran Potter et al, 2006), di mana akan meningkatkan efluks kalium dan menyebabkan hiperpolarisasi. Kondisi hiperpolarisasi ini selanjutnya akan menghambat influx Ca yang melewati saluran bergerbang tegangan. PKGI juga diperkirakan secara langsung menghambat saluran kalsium bergerbang tegangan melalui fosforilasi channel atau terkait protein regulasi. Pada retikulum endoplasma, PKGI memfosforilasi reseptor inositol tripospat (IP3) dan reseptor IP3 terkait substrat PKGI untuk menghambat keluarnya kalsium dari vesikel penyimpanannya. PKGI juga mengaktivasi pompa Ca/ pompa terkait ATPase membran melalui mekanisme yang belum diketahui sehingga Ca dipompa keluar sel sehingga kadar Ca intrasel turun. PKGI memfosforilasi fosfolamban, di mana aktivasi calcium/ATPase (SERCA) ke dalam retikulum sarkoplasma. (Lalli,1999) Akhirnya, PKGI menurunkan sensitivitas sistem kontraktil terhadap kalsium melalui fosforilasi dan mengaktivasi fosfatase myosin rantai ringan. Efek-efek tersebut secara bersamaan akan menyebabkan relaksasi otot pembuluh darah.( Carvajal, 2000; Hoffman, 2000).

otot pembuluh darah.( Carvajal, 2000; Hoffman, 2000). Gambar 2. Mekanisme ANP dalam mempengaruhi vasodilatasi

Gambar 2. Mekanisme ANP dalam mempengaruhi vasodilatasi (Potter et al, 2006)

II.3.2 Natriuresis

Natriuresis akibat sekresi ANP akan menurunkan volume sirkulasi efektif sehingga

akan menurunkan tekanan darah. Natriuresis terjadi melalui beberapa mekanisme, yaitu

peningkatan glomerular filtration rate (GFR), hambatan absorpsi natrium di tubulus

proksimalis dan di duktus pengumpul ginjal. Peningkatan GFR terjadi karena adanya

peningkatan cGMP setelah adanya ikatan ANP dengan reseptornya. Ikatan ini membuat

vasodilatasi arteriol afferen dan vasokonstriksi arteriol efferen sehingga meningkatkan

GFR (Boron, 2005). Pada tubulus proksimalis, ANP menghambat efek angiotensin II

sehingga tidak terjadi absorpsi natrium. Sedangkan pada duktus pengumpul ginjal, cGMP

akan menghambat transpor natrium di bagian apikalnya(Potter et al, 2006). Ketiga peran

ini akan menghambat absorpsi natrium oleh sel tubulus ginjal dan meningkatkan ekskresi

volume sirkulasi efektif.

III.PENUTUP ANP adalah hormon natriuretik yang disekresikan oleh atrium jantung sebagai respon

terhadap peningkatan kadar natrium dan tekanan vena sentral. ANP berperan dalam

meregulasi tekanan darah basal melalui menurunkan resistensi perifer;vasodilatasi

melalui PKGI terkait cGMP dan penurunan volume efektif sirkulasi melalui natriuresis.

Untuk itu ANP bisa digunakan sebagai pengobatan pada penderita hipertensi dan gagal

ginjal. Selain itu, hormon ini bisa digunakan sebagai diagnostik pada congestive heart

failure .

REFERENSI

Koller KJ, Lowe DG, Bennett GL, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H, Goeddel DV (1991) Selective activation of the B natriuretic peptide receptor by C-tipe natriuretic peptide (CNP). Science 252:120–123

Lachance D, Garcia R, Gutkowska J, Cantin M, Thibault G (1986) Mechanisms of release of atrial natriuretic factor. I. Effect of several agonists and steroids on its release by atrial minces. Biochem Biophys Res Commun 135:1090–1098

Lopez MJ, Wong SK, Kishimoto I, Dubois S, et al., (1995) Salt-resistant hypertension in mice lacking the guanylyl cyclase-A receptor for atrial natriuretic peptide.Nature

378:65–68

Nagase M, Katafuchi T, Hirose S, Fujita T (1997) Tissue distribution and lokalization of natriuretic peptide receptor subtipes in strokeprone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 15:1235–1243

Ogihara T, Shima J, Hara H, Tabuchi Y, et al. (1986)

Significant increase in plasma

immunoreactive atrial natriuretic polypeptide concentration during head-out water

immersion. Life Sci 38: 2413–2418

Potter LR, Hosch SA, and. Dickey DM (2006) Natriuretic Peptides, Their Receptors, and Cyclic Guanosine Monophosphate-Dependent Signaling Functions, Endocrine Reviews 27(1):47–72

Suga S, Nakao K, Itoh H, Komatsu Y, et al. (1992) Endothelial production of C-tipe

natriuretic peptide and its marked augmentation by transforming growth factor-. Possible existence of “vaskular natriuretic peptide sistem.” J Clin Invest 90:1145–

1149

Suga S, Nakao K, Hosoda K, Mukoyama M, et al., (1992) Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C- tipe natriuretic peptide.Endocrinology 130:229–239

Yan W, Wu F, Morser J, Wu Q (2000) Corin, a transmembran cardiac serine protease, acts as a pro-atrial natriuretic peptide-converting enzyme. Proc Natl Acad Sci USA

97:8525–8529

Oliver PM, Fox JE, Kim R, Rockman HA, et al., (1997) Hypertension, cardiac hypertrophy, and sudden death in mice lacking natriuretic peptide receptor A. Proc Natl Acad Sci USA 94:14730– 14735

Fuller F, Porter JG, Arfsten AE, Miller J, et al., (1988) Atrial natriuretic peptide clearance receptor. Complete sequence and functional expression of cDNA clones. J Biol Chem 263:9395–9401

Lalli MJ, Shimizu S, Sutliff RL, Kranias EG, Paul RJ (1999) [Ca2_]i homeostasis and cyclic nucleotide relaxation in aorta of phospholamban- deficient mice. Am J Physiol 277:H963–H970

Carvajal JA, Germain AM, Huidobro-Toro JP, et al., (2000) Molecular mechanism of cGMP-mediated smooth muscle relaxation.J Cell Physiol 184:409–420

Hofmann F, Ammendola A, Schlossmann J (2000) Rising behind NO: cGMP-dependent protein kinases. J Cell Sci 113:1671–1676