Anda di halaman 1dari 10

PENATALAKSANAAN NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS (NASH)

HERNOMO KUSUMOBROTO
DIVISI GASTROENTERO-HEPATOLOGI LABORATORIUM-SMF PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA RSUD DR. SOETOMO SURABAYA

Dikemukakan pada : GASTROENTERO-HEPATOLOGY UPDATE 2002 Surabaya, 30 Juni 2002

PENATALAKSANAAN NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS (NASH)


HERNOMO KUSUMOBROTO
Divisi Gastroentero-hepatologi Laboratorium- SMF Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga RSUD Dr. Soetomo Surabaya

PENDAHULUAN
Perlemakan hati dapat bervariasi dari perlemakan hati sendiri (steatosis) sampai ke perlemakan hati yang diikuti proses keradangan atau inflamasi hati ( steatohepatitis). Kejadian ini dapat timbul pada pengguna alcohol (alcohol-related fatty liver) atau pada mereka yang bukan peminum alcohol (nonalcoholic fatty liver disease). Bila steatohepatitis terjadi pada penderita yang bukan peminum alcohol, keadaan tersebut disebut dengan istilah nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Perubahan perlemakan dalam hati disebabkan oleh akumulai yang berlebihan dari lipid dalam hepatocytes. Keadaan ini dapat dikenali dari hasil biopsy hati, karena itu diagnosis biasanya lebih banyak berdasarkan diagnosis morfologi dibanding diagnosis klinik [1,2]. Steatosis biasanya berjalan benigna, dan jarang yang kemudian menjadi progresiv. Steatohepatitis dapat berlanjut ke fibrosis hati dan sirosis meskipun jarang. Fibrosis atau sirosis hati dapat tyerjadi pada 15-50% penderita dengan NASH. Sekitar 30% penderita dengan fibrosis dapat berkembang menjadi sirosis setelah 10 tahun. Banyak kasus sirosis cryptogenic dapat menunjukkan gambaran yang disebut burnt-out NASH karena sebagian besar disertai obesitas, diabetes tipe II, atau hiperlipidemi. Beberapa penderita dengan drug-induced fatty liver dapat berubah cepat secara dramatik ke gagal hati. Beberapa penderita lain dengan kelainan metabolisme bawaan inborn errors of metabolism, seperti tyrosinemia, dapat berkembang dengan cepat menjadi sirosis [1,2,3]. Sebelum pertengahan atau satu decade terakhir, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) pada umumnya dianggap sebagai penyakit yang relatif jarang ditemukan, terjadi terutama pada wanita gemuk, sering disertai dengan DM tipe II (NIDDM), dan dengan prognosis yang relatif baik (benigna). Tidak mengherankan kalau perhatian pada penyakit ini sangat sedikit, dalam arti penelitian dasar maupun klinik, juga trial klinik jarang dilaporkan. Namun sejak 1994 persepsi ini mulai berubah, akibat publikasi yang beruntun dari beberapa penderita yang diambil dari praktek klinik tanpa diseleksi. Dari penelitian beberapa RS yang mendapat kriman dari beberapa daerah di sekitarnya dilaporkan bahwa, setelah Hepatitis C, NASH merupakan penyakit kedua terbanyak yang diagnosis

dengan kelainan faal hati yang menetap [2]. Selanjutnya menjadi lebih jelas bahwa NASH ternyata juga ditemukan dalam prosentase yang sama pada kedua jenis kelamin dan juga tidak selalu disertai obesitas dan DM [3,4].

EPIDEMIOLOGI
Di Amerika Serikat, steatosis ditemukan sekitar 25% pada pupulasi umum. Prevalensi steatohepatitis sendiri belum diketahui, Steatohepatitis dapat berhubungan dengan alkoholisme, maupun bukan (NASH). NASH ditemukan pada 1.2-9% penderita yang dilakukan biopsi hati rutin [1,2]. Sebanyak 75% penderita yang dilaporkan sebelumnya adalah wanita. Namun dalam penelitian terakhir ditemukan bahwa prosentase wanita ternyata sekitar 50% [1]. Perlemakan hati dapat terjadi pada semua usia. Namun di AS, NASH merupakan penyakit yang yang sering ditemukan di kalangan remaja, dan merupakan penyebab penyakit hati yang ke 3 terbanyak pada orang dewasa setelah hepatitis C dan alkohol [1,3,4]. Di Indonesia belum ada laporan berapa prevalensi NASH yang sebenarnya. Dalam praktek Gastroentero-hepatologi tampaknya penyakit ini cukup bayak dijumpai. Dalam pengamatan selama hampir 3 bulan (1 April s.d. 20 Juni 2002), ternyata dugaan Nash dapat dibuat pada sekitar 68 penderita. Dari tabel 1, 2 dan 3, dapat dilihat bahwa sebagian besar penderita berusia antara 40 60 tahun, dengan perbandingan pria : wanita = 2.4 : 1. Sebagian besar penderita mempunyai BB yang normal, hanya 1/3 penderita yang termasuk gemuk. DM juga ditemukan kurang dari 20 % [5].

MANIFESTASI KLINIK
Anamnesis : Sebagian besar penderita perlemakan hati asimtomatik Namun, bila anamnesis dilakukan secara seksama, ternyata lebih dari 50% penderita perlemakan hati maupun NASH menunjukkan keluhan : rasa capai yang berlangsung lama, malas, atau rasa tak enak di daerah epigastrium. Gejala penyakit hati kronik, seperti asites, edenma, ikterus, dan demam, dapat timbul pada penderita sirosis akibat progresivitas dari NASH [1,6,7]. Pemeriksaan fisik : Hepatomegali sering ditemukan. Splenomegali dan stigmata dari hiperteni portal (seperti, asites, edema, spider angiomas, varices, gynecomastia, menstrual disorders) dapat terjadi pada penderita sirosis. Penderita dengan drug-induced fatty liver dapat menunjukkan gejala-gejala gagal hati fulminan yang cepat [1,8,9,10]. 3

Pemeriksaan Laboratorium : Tak ada satupun pemeriksaan lab. Yang dapat dipakai untuk memastikan diagnosis perlemakan hati atau NASH [1]. Aminotransferase : satu-satunya kelainan yang dapat ditemukan mungkin hanya peningkatan aspartate aminotransferase (AST atau SGOT) dan atau alanine aminotransferase (ALT atau SGPT). Keduanya dapat meningkat sampai 10 x harga normal. Namun keduanya juga bisa normal pada beberapa penderita dengan perlemakan hati atau NASH. Bila sirosis tidak ditemukan, rasio AST terhadap ALT (AST/ALT atau SGOT/SGPT) > 2 dapat dipakai untuk menduga adanya pemakaian alkohol. Sementara rasio yang < 1, biasanya terjadi pada penderita NASH [1,10,11]. Alkaline phosphatase : Dapat meningkat pada beberapa penderita NASH, namun biasanya tidak sampai llebih dari 2 3 x harga nornal [1,10]. Lipid : Hiperlipidemia dapat timbul, peningkatan trigliserid biasanya timbul pada anakanak [1,11]. Pemeriksaan zat besi : Peningkatan serum ferritin dan Fe dalam serum, dan/atau penurunan saturasi dapat terjadi pada penderita NASH. Meskipun iron overload terjadi pada sebagian kecil penderita NASH, penderita dapat menunjukkan penyakit yang lebih berat [1]. Viral serological markers: Sebelum diagnosis NASH dibuat, pemeriksaan virus marker harus dilakukan dan infeksi virus harus dapat disingkirkan [1,11,14].

Pemeriksaan radiologi (Imaging Studies) : Ultrasound : Hati menunjukkan hyperechogenic, atau bright. Steatosis dapat dideteksi bila substansi perlemakan timbul pada 30% atau lebih [1,9,11]. Computed tomography (CT scan), magnetic resonance imaging (MRI) maupun radionuclide scintigraphy: dapat dipakai sebagai pelengkap diagnosis NASH [1,9]. Pemeriksaan noninvasif seperti : ultrasound, CT scan, dan MRI dapat dipakai untuk melakukan identifikasi adanya perlemakan hati. Namun cara ini tidak dapat dipakai untuk membedakan antara steatosis yang benigna dan steatohepatitis. Steatosis yang benigna dapat berbentuk fokal atau difus, sementara steatohepatitis biasanya difus [1]. Pemeriksaan invasif : Laparoskopi : gambaran laparoskopi dari perlemakan hati dapat berbentuk bercakbercak berwarna kuning (spotty yellow appearance) bila perlemakan timbul lebih dari 30% tanpa fibrosis, atau berbentuk gambaran kuning merata (diffuse yellow appearance) bila perlemakan ini disertai fibrosis. Indocyanine green dapat dipakai untuk lebih memperjelas perbedaan ini [1,13,16,15].

Biopsi hati : biopsy hati dan pemeriksaan histopatologi dibutuhkan untuk kepastian diagnosis. Dugaan diagnosis NASH dapat dibuat pada semua penderita dengan peningkatan kadar aminotransferases serum yang tidak jelas sebabnya (misalnya, pada penderita dengan marker virus atau autoantibodies yang negatif, atau tanpa riwayat alkoholisme) [1,15,16]. Pemeriksaan histology : Diagnosis perlemakan hati atau NASH dapat dipastikan hanya dengan biopsy hati. Hasil pemeriksaan histology yang khas adalah : (1) steatosis, biasanya makrovesikular tapi dapat mkrovesikuler atau campuran keduanya; (2) keradangan campuran antara sel neutrophilic dan mononuclear, infiltrasi portal biasanya tak terlihat (tidak seperti pada hepatitis C); dan (3) Mallory bodies dan glycogen nuclei. Fibrosis atau sirosis dapat terlihat pada stadium lanjut [1,14,15,16,17].

PENGOBATAN
Pada penderita alcohol-related fatty liver, dengan menghentikan minum alcohol, steatosis dapat diperbaiki Pada NASH, sampai saat ini belum ada pengobatan yang memuaskan hasilnya. Beberapa pengobatan empirik berikut dapat dicoba dengan hasil yang bervariasi [1,18,19]. Diet Penurunan BB pada penderita obesitas, dapat memberi hasil perbaikan dalam kelainan laboratorium, temuan histology (steatosis), dan pemeriksaan CT scan. Perbaikan biasanya tampak pada penurunan BB sebanyak 30 pon pertama. Diet yang dapat menimbulkan perbaikan biasanya berupa pantang karbohidrat yang cepat diserap, diit tinggi rasio protein terhadap kalori, dan pada mereka yang suka berpuasa. Penurunan BB harus secara bertahap, sedang dan tidak total. Penurunan BB yang mendadak dapat menimbulkan progresivitas dari penyakitnya [1,11,13].

Pengobatan lain

Beberapa macam obat berikut ini cukup sering disebutkan, namun dalam praktek belum ada satupun yang dianjurkan untuk dipakai secara rutin [1,18]. Ursodeoxycholic acid Penelitian awal yang mengevaluasi 40 penderita dengan NASH : 24 penderita diobati dengan ursodeoxycholic acid (13 - 15 mg/kg per hari) dan 16 dengan hipertrigliseridemia mendapat clofibrate (2 g/hari). Setelah 12 bulan, penderita yang mendapat UDCA menunjukkan perbaikan yang bermakna dalam alkaline phosphatase serum dan ALT serta steatosis hepatik. Pada kelompok yang mendapat clofibrate, tampaknya tidak menunjukkan keuntungan yang berarti. Keuntungan pemakaian UDCA jangka panjang, perlu dipastikan dulu sebelum obat ini dapat dianjurkan secara rutin [1]. Penelitian awal yang lain menunjukkan perbaikan kelainan

laboratorium dan penurunan steatosis dengan pemberian UDCA 12-15 mg/kg/d. Pengobatan ini belum dievaluasi dengan penelitian secara acak dengan kontrol [1,18,19 ].

Vitamin E Dari pengamatan bahwa vitamin E dapat menurunkan oxidative stress menimbulkan anggapan bahwa pemakaiannya cukup rasional pada penderita NASH. Suatu penelitian yang tanpa kontrol pada anak-anak, menimbulkan dugaan bahwa penambahan vitamin E (400 - 1200 IU perhari) akan diikuti dengan penurunan yang berarti dalam serum aminotransferases. Temuan ini menunggu hasil penelitian dengan kontrol. Namun karena keamanannya, beberapa hepatologist telah menganjurkan penderita NASH untuk menggunakan vitamin E ini sebagai supplement pengobatan yang lain [1,18]. Metformin Resistensi insulin ditemukan pada banyak penderita NASH. Pada hewan coba dengan NASH, pemberian metformin diikuti perbaikan histologi dan biokimia, serta perbaikan hepatomegali. Mekanisme diduga berhubungan dengan hambatan terhadap ekspresi hepatik dari TNF (tumor necrosis factor). Manfaat yang sama diharapkan dapat diperoleh pada open-label trial pada manusia. Penelitian lebih banyak dengan metformin maupun obat hipoglikemik lain pada waktu ini sedang berjalan [37]. Laporan yang sangat menarik sejauh ini adalah penelitian pemakaian metformin pada penderita nondiabetik dengan NASH, berdasar efek menguntungkan metformin pada resistensi insulin pada ob/ob mice [19]. FourEmpat bulan setelah pengobatan ternyata terdapat penurunan transaminase serum dan volume hati dibandingkan dengan penderita noncompliant yang tidak mengalami perubahan [1,19]. Dibutuhkan penelitian random dengan kontrol untuk membenarkan hasil ini.

Betaine Betaine merupakan komponen normal dari siklus metabolik methionine, yang ternyata mempunyai efek protektif terhadap steatosis pada hewan coba. Peranan utamanya pada pengobatan NASH telah dicoba pada 10 penderita dewasa. Pengobatan selama 1 tahun terbukti diikuti dengan perbaikan yang bermakna dari kadar aminotransferase serum dan histologi hati. Hasil ini menunggu konfirmasi dari penelitian dengan kontrol [1,19]. Antihiperlipidemia -beberapa golongan obat seperti fibrate maupun statin telah dicoba untuk mengatasi adanya hiperlipidemia pada penderita NASH [1].

PROGNOSIS
Steatosis dapat reversibel dengan penurunan BB dan dan penghentian pemakaian alkohol. Steatohepatitis dapat mengalami progresivitas ke fibrosis dan sirosis. [1]. Steatohepatitis dapat menjadi sirosis, dengan komplikasi : perdarahan varises, asites, ensefalopati, dan gagal hati [1,8]

RINGKASAN.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) atau non-alcholic steato-hepatitis (NASH) cukup banyak ditemukan dalam praktek sehari-hari di Indonesia. Kelainan ini dapat menyerang pada jenis kelamin pria maupun wanita, dan BB penderita tidak selalu harus gemuk. Meskipun perjalanan penyakitnya biasanya ringan, tidak jarang NASH mengalami progresivitas menjadi fibrosis dan sirosis hati. Beberapa tanda yang dapat dipakai sebagai pedoman memburuknya perjalanan penyakit penderita adalah : usia lanjut, kegemukan, adanya DM dan rasio SGOT/SGPT > 1. Pengobatan umumnya masih belum memuaskan, tetapi penurunan BB, pengaturan diit, pemakaian obat UDCA dan vitamin E, dapat dicoba dengan hasil yang cukup memuaskan.

REFFERENCES
1. Patel, T. Fatty Liver. eMedicine Journal, August 31 2001, Volume 2, Number 8 2. Byron D, Minuk GY. Profile of an urban hospital-based practice. Hepatology 1996;24:81315. 3. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, et al. Nonalcoholic statohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994;107:11039. 4. George DK, Goldwurm S, MacDonald GA, et al. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis. Gastroenterology 1998;114:31118. 5. Hernomo, K, Unpublished data. 2002. 6. James OFW, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): a disease of emerging identity and importance. J Hepatol 1998;29:495501.

7. James OFW, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis: another disease of affluence. Lancet 1999;353:16346.

8. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brian PE. Non-alcoholic fatty liver disease: predictors of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001;121:91100.

9. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116:141319.

10. Teli MR, James OFW, Burt AD, et al. The natural history of non-alcoholic fatty liver: a follow up study. Hepatology 1995;22:171419.

11. Caldwell SH, Oelsner DH, Lezzoni JC, et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999;29:664 70. 12. Poonwala A, Nair S, Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case-control study. Hepatology 2000;32:68992. 13. Berasain C, Betes M, Panizo A, et al. Pathological and virological findings in patients with persistent hypertransaminasaemia of unknown aetiology. Gut 2000;47:42935. 14. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118:111723. 15. Angulo P, Keach JC, Batts KP, et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:135662. 16. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, et al. Non-alcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94:246774. 17. George DK, Goldwurm S, Macdonald GA, et al. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis. Gastroenterology 1998;114:31118. 18. Caldwell SH, Hespenheide EE, Redick JA, et al. A pilot study of a thiazolinedione, troglitazone, in non-alcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:51925. 19. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001;358:8934.

Tabel 1. Perbandingan usia dan jenis kelamin pada penderita NASH Di Praktek Pribadi (1 April s/d 20 Juni 2002) Golongan umur
10 19 20 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 69 > 70 TOTAL

Wanita
0 5 11 6 14 10 2 48

Pria
0 0 3 13 2 1 1 20

Total
0 5 14 19 16 11 3 68

Tabel 2. Gambaran klinik pada penderita NASH Di Praktek Pribadi (1 April s/d 20 Juni 2002)

Gambaran Klinik Keluhan/Pemeriks. Fisik :


Jumlah penderita

Prosentase

Tanpa keluhan Lemas Cepat capai Hepatomegali Overweight Obese

49 11 8 23 20 3

72.0 % 16.2 % 11.8 % 33.8 % 29.4 % 4.4 %

Kelainan Lab : SGOT > SGPT SGPT > SGOT Gamma GT meningkat Fosfatase alkali meningkat Bilirubin meningkat DM (+) Hiperlipidemi : Cholesterol tinggi Trigliseride tinggi Chol + Trigl

8 60 40 20 12 12 48 28 12 8

11.8 % 88.2 % 58.8 % 29.4 % 17.6 % 17.6 % 70.6 % 41.2 % 17.6 % 11.8 %

Tabel 3. Hasil pengobatan pada penderita NASH Di Praktek Pribadi (1 April s/d 20 Juni 2002)

Pengobatan UDCA Hepatoproktetor lain Hep. Lain UDCA Fibrate Statin

N 32 12 24 48 4

Hasil (+) 20 6 18 46 3

Persentase 62.5 % 50.0 % 75.0 % 95.8 % 75.0 %

10