Anda di halaman 1dari 17

NEW EMERGING AND TREATMENT ON HEPATITIS C

HERNOMO KUSUMOBROTO
DIVISI GASTROENTERO-HEPATOLOGI LABORATORIUM-SMF PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA RSUD DR. SUTOMO SURABAYA

Dibacakan pada : PENDIDIKAN KEDOKTERAN BERKELANJUATAN ILMU PENYAKIT DALAM FK UNIBRAW Malang, 20 Oktober 2001

PERKEMBANGAN BARU DALAM PENATALAKSANAAN DAN PENGOBATAN HEPATITIS C


HERNOMO KUSUMOBROTO
Divisi Gastroentero-hepatologi Laboratoium-SMF Penyakit Dalam Fakultas Kedoteran Universitas Airlangga RSUD Dr. Sutomo Surabaya

PENDAHULUAN
Sejak ditemukan dan dikembangkan test diagnosis untuk hepatitis virus C (HCV), hampir semua kasus hepatitis non-A non-B (NANB) pasca transfusi dipastikan berasal dari infeksi HCV [1-6]. HCV telah tersebar di seluruh dunia, dan WHO memperkirakan sekitar 170 juta penduduk dunia telah terinfeksi dengan virus ini, dan mendekati 90% di antaranya akan berkembang menjadi penyakit hati menahun [7]. Secara keseluruhan telah ada 130 negara di dunia yang melaporkan terinfeksi HCV. Di Asia, infeksi HCV diperkirakan bervariasi dari 0.3 % di Selandia Baru sampai 4% di Kamboja. Data dari daerah Pasifik sulit didapat, tetapi diperkirakan sekitar 4.9 % telah tercatat di beberapa bagian daerah Pasifik. Di Timur Tengah angka yang pernah dilaporkan adalah 12 % pada beberapa Pusat Penelitian [24].

EPIDEMIOLOGI
Angka prevalensi pada donor sehat dilaporkan sekitar 0.01-0.02% di Inggris dan Eropa Utara [8], 1-1.5% di Eropa Selatan, dan 3 - 6.5% di sebagian Negara Katulistiwa Afrika [9]. Angka prevalensi sampai 20% ditemukan di Mesir [10] [11].
Antara tahun 1992 dan 1996 telah dilaporkan sebanyak total 5,232 kasus yang terbukti terinfeksi HCV diterima di sejumlah laboratorium di Inggris dan Wales (Ramsey 1997). Sebagian besar dalam kelompok usia antara 25-34 tahun (38%) dan 35-44 (27%) dengan jumlah pria 2 x lebih banyak dibanding wanita. Faktor risiko dapat diketahui pada 57% kasus, dan faktor resiko terbanyak adalah pengguna obat parenteral (80%) diikuti penerima transfusi darah dan komponennya (10.8%) [27]. Di Australia 65 % penderita yang berkunjung ke RS akibat hepatitis C kronik disebabkan oleh pemakaian obat parenteral (IDU = injecting drug use) [24]. Data di Indonesia belum banyak dilaporkan. Tetapi dari pengalaman kami di praktek, penyebab penularan biasanya sulit ditentukan karena beberapa alasan, namun beberapa penyebab yang dapat dikorek antara lain adalah : transfusi darah, pemakai narkotik dan tato [26].

Selama tahun 1996, pada sigi nasional infeksi lewat darah pada donor darah di Inggris, menunjukkan bahwa 0.06% dari pendonor baru mempunyai anti-HCV yang positif. Dibanding dengan 0.28% di Prancis, 0.16% di Jerman, dan 0.04% di Denmark. Harus

disadari bahwa pendonor darah merupakan kelompok khusus, yang diperkirakan akan menunjukkan angka infeksi yang lebih rendah dibanding populasi pada umumnya [27].
Transmisi parenteral
Transmisi utama dari HCV adalah parenteral, dan sebagian besar penderita pada umumnya menunjukkan riwayat pengguna obat parenteral /intravena atau pernah mendapat transfusi darah atau komponennya, sebelum test anti HCV terhadap darah donor dikerjakan secara rutin. Pada tahun 1989 Zuckerman melaporkan adanya antibodi anti-HCV pada 85% penderita dengan hepatitis pasca-transfusi, 60-80% penderita hemofili yang mendapat komponen darah, 60-70% kasus penyakit hati menahun dengan riwayat transfusi darah, dan 50-70% pemakaian obat secara intravena [12]. Penggunaan test diagnostik generasi ke-2 dan PCR menunjukkan bahwa beberapa temuan ini diduga lebih rendah dari pada kenyataan yang sebenarnya [13]. Pemantauan jangka panjang menunjukkan bahwa sebagian besar penderita yang terinfeksi dengan transfusi darah dan komponennya akan berkembang menjadi pengidap virus yang kronik [14] [15] Pengguna obat intravena merupakan faktor resiko yang besar untuk mendapat HCV dengan frekuensi antara 50-100% yang mempuyai anti-HCV positif. Transmisi parenteral lain adalah hemodialisis[16] [17], transplantasi organ [18], tato, dan pengobatan tradisional yang menggunakan pisau yang tidak disterilkan pada beberapa negara tertentu. Juga pemakaian jarum yang tidak steril pada program imunisasi masal, dapat menjadi sarana penyebaran HCV di masyarakat. Transmisi juga dapat terjadi akibat tusukan jarum yang tidak disengaja (needle stick injuries) yang diperkirakan risikonya sekitar 1.8% menurut data CDC tahun 1997[19] [20].

Transmisi Non-Parenteral
Transmisi Seksual Penelitian epidemiologi menunjukkan rendahnya angka infeksi HCV pada kelompok resiko penyakit seksual tinggi seperti WTS, homoseksual, dan penderita dengan PMS [21-23]. Ini menunjukkan terbatasnya peranan transmisi lewat seksual. Hsu[diambil dari 27] tidak berhasil mendapatkan infeksi HCV lewat tehnik PCR dalam semen, urine, tinja, maupun sekret vagina. Namun hubungan seks dengan banyak pasangan, petugas klinik yang sering berhubungan dengan penderita penyakit menular seksual, dan WTS, tetap mempunyai resiko yang tinggi untuk mendapatkan infeksi HCV [28]. Transmisi Vertikal Resiko transmisi vertikal tampaknya rendah (<6% dari anak yang akan mendapat HCV positif) kecuali ibunya mengidap HIV positif atau secara khusus mempunyai kadar viremia yang tinggi [29-32]. Laktasi tidak dapat menularkan HCV, dan virus juga tak pernah ditemukan dalam air susu ibu [33] [34]. Cara Transmisi lain

Penularan dalam keluarga lewat cara lain tampaknya mungkin terjadi, kemungkinan lewat alat pencukur atau sikat gigi. HCV pernah ditemukan dalam saliva [34-36]. Dari hasil penelitian kontak non-seksual dalam keluarga penderita dengan HCV seropositif dilaporkan angka sero-prevalens berkisar antara 0.5% - 13%[38] [39].

Dari kumpulan penderita yang datang di praktek (tabel 1), dapat dilihat bahwa hepatitis C dapat mengenai seluruh kelompok umur, dari usia 13 sampai 72 tahun, sebagian besar antara kelompok usia 31 60 tahun, dengan perbandingan pria : wanita = 2 : 1 [26].

PERJALANAN PENYAKIT HCV


Penderita infeksi HCV biasanya berjalan secara subklinik, hanya 10 % penderita yang dilaporkan mengalami kondisi akut dengan ikterus. Infeksi HCV jarang menimbulkan hepatitis fulminan [40] [41] namun infeksi HCV akut yang berat pernah dilaporkan pada seorang penderita resipien transplantasi hati[18], penderita dengan dasar penyakit hati menahun, dan penderita dengan koinfeksi HBV[42]. Meskipun kondisi akutnya biasanya ringan, sebagian besar penderita akan berkembang menjadi penyakit hati menahun [7]. Pada penelitian 135 penderita dengan hepatitis pasca-transfusi (PTH), 77% berkembang menjadi penyakit kronik dan dari 65 penderita yang kemudian dibiopsi hatinya, 32% berkembang menjadi sirosis hati dalam pengamatan rata-rata selama 7.5 tahun[15]. Pada tahun 1995 Tong melaporkan penelitian pada 131 penderita dengan hepatitis pasca transfusi yang dikirim ke salah satu pusat penelitian antara 1980 dan 1994[43]. 101 penderita dilakukan biopsy hati setelah rata-rata 22 tahun pasca transfusi. Dua puluh tujuh (20.6%) ternyata mempunyai hepatitis kronik, 30 (22.9%) mempunyai hepatitis kronik actif, 67 (51.1%) menunjukkan sirosis, dan 7 (5.3%) mempunyai karsinoma hepatoselular setelah interval rata-rata dari saat transfusi masing-masing 14, 18, 20 dan 28 tahun. Faktor-faktor virus yang berhubungan dengan kecepatan perkembangan penyakit adalah : tingginya kadar viremia[44], genotype 1 (terutama 1b)[45] dan derajat viral genetic diversity (quasispecies)[46] [47]. Cara transmisi mungkin ikut memegang peranan penting karena penderita yang mendapat infeksi lewat transfusi darah mempunyai tendensi penyakit hatinya lebih aktif pada pemeriksaan histology [27]. Faktor-faktor host yang lain adalah : penurunan kekebalan [48], alkohol yang berlebihan [49] [50] koinfeksi dengan HBV[42] dan HIV[51]. Terdapat variasi kecepatan menjadi fibrosis dari saat infeksi sampai ke sirosis, dengan median rata-rata sekitar 30 tahun (variasi 13-42 tahun)[52]. Faktor-faktor independen yang berhubungan dengan kecepatan menjadi fibrosis, antara lain adalah : usia pada saat infeksi (terutama > 40 tahun), konsumsi alkohol setiap hari yang melebihi 50g, dan jenis kelamin pria. Tidak ada hubungan antara kecepatan fibrosis dan genotype. Pada sirosis kompensata akibat infeksi HCV, angka survival 5 tahun lebih dari 90% dan survival 10 tahun 80%[53]. Pengamatan selama 5 tahun menunjukkan risiko untuk timbulnya HCC adalah 7% (1.4% per tahun) dan 18% dekompensata. Setelah dekompensata, prognosis biasanya jelek dengan survival 50% dalam 5 tahun.

HCV dan alkohol


Angka antibodi positif terhadap HCV ternyata ditemukan cukup tinggi pada penderita alkoholik [54] [55]. Sebagian besar penderita dengan antibodi yang positif ini ternyata juga mempunyai HCV RNA yang positif, dan beberapa penelitian memperkirakan kadar HCV RNA yang tinggi pada kelompok penderita ini [56]. Adanya anti-HCV antibodi pada penderita alkoholik biasanya disertai dengan penyakit hati yang lebih berat.

HCV dan karsinoma hepatoseluler


Infeksi HCV erat hubungannya dengan karsinoma hepatoselular (HCC). Di Eropa selatan dan Jepang 50-75% dari HCC berhubungan dengan HCV[54] [57-59]. HCV dapat menjadi penyebab HCC diduga lebih banyak sebagai lanjutan sirhosis atau sebagai hasil proses nekroinflamasi kronik, dari pada efek karsinogenik yang langsung. Tidak seperti halnya HBV, HCV tidak berintegrasi ke dalam host's DNA. Sebagian besar penderita HCV yang berkaitan HCC, mungkin malah seluruhnya, ternyata mempunyai sirosis. Baik koinfeksi dengan HBV maupun konsumsi alkohol yang berlebihan, keduanya tampaknya mempunya pengaruh tambahan terhadap timbulnya HCC[60] [61]. Perjalanan penyakit hati yang berhubungan dengan HCV adalah perlahan-lahan, dengan perkirakan lamanya infeksi sekitar 20-30 tahun sebelum menjadi HCC[43]. Pada penderita dengan sirosis angka perkembangan menjadi HCC bervariasi antara 1-7% per tahun [53] [62]. Peranan terapi antivirus untuk mencegah terjadinya HCC pada penderita sirosis yang terinfeksi HCV masih kontroversi [62].

DIAGNOSIS
Penderita dengan anti HCV positif, sebaiknya segera dikirim ke spesialis terdekat untuk evaluasi klinik yang lebih teliti. Spesilalis klinik ini yang kemudian bertanggung jawab terhadap perawatan penderita, penjelasan mengenai penyakit dan strategi penatalaksanaannya, koleksi data, audit, serta penelitiannya [27]. Deteksi virus langsung dengan menggunakan polymerase chain reaction (PCR) dibutuhkan pada penderita yang baru saja terinfeksi dengan virus dan pada penderita dengan immunosuppressi yang mungkin antibodinya negatif. Pemeriksaan PCR ini juga berguna untuk monitoring terapi antivirus [27][63]. Semua penderita dengan anti HCV positif, dan mereka yang diduga mempunyai resiko terinfeksi HCV yang test serologinya negatif atau tidak terukur, seyogyanya dikerjakan test PCR dari serumnya. Adanya PCR yang positif menunjukkan adanya viremia, sedang hasil negatif menunjukkan adanya : infeksi yang non-viremik, tiadanya viremia yang transient atau infeksi yang menyembuh, kadar viremia dibawah batas yang dapat dideteksi, atau menunjukkan hasil ELISA yang nonspesifik. Penderita dengan ELISA positif tetapi PCR negatif sebaiknya dilakukan test dengan recombinant immunoblot assay (RIBA) untuk memastikan adanya status antibodi. Test PCR kualitatif dianjurkan pada penderita immunodefisiensi dengan dugaan infeksi HCV.

Test faal hati


Penggunaan test faal hati secara rutin untuk melakukan skrining terhadap infeksi HCV kronik mempunyai keterbatasan, karena sekitar 50% penderita yang terinfeksi HCV (anti-HCV dan PCR positif) mempunyai nilai transaminase normal. Meskipun test faal hatinya normal, penderita dengan viremik ini tidak boleh dianggap sebagai pengidap sehat ("healthy carriers") karena sebagian besar penderita ternyata menunjukkan kelainan histologi penyakit hati berupa nekroinflammasi dengan atau tanpa sirosis[64]. Penelitian lain menunjukkan bahwa kadar

transaminase kadang-kadang dapat dipakai sebagai sarana untuk memprediksi beratnya kelainan hati, dengan makin tinggi kadar transaminase makin berat kelainan histology yang terjadi. Tetapi ini tidak berlaku untuk setiap individu [65].Pemantauan dengan menggunakan kadar transaminase juga sifatnya terbatas, karena kadarnya dapat berfluktuasi dari kadar normal sampai ke abnormal dengan perjalanan waktu [27].

Hasil test faal hati secara rutin mempunyai korelasi yang jelek dengan hasil biopsi hati baik dalam skoring reaksi nekro-inflamasi maupun fibrosis.

Test ELISA positif pada penderita dengan penyakit hati menahun mungkin sudah cukup untuk membuat diagnosis infeksi HCV dan test konfirmasi antibody mungkin tidak diperlukan lagi. Hanya konfirmasi dengan test PCR dari serum penderita untuk HCV RNA dapat dipertimbangkan pada kelompok penderita ini [27]. Penderita dengan dugaan infeksi HCV seyogyanya dilakukan test untuk anti-HCV dengan cara ELISA yang paling baru (third generation test).

Biopsi hati
Biopsi hati biasanya dikerjakan sebelum dimulai pengobatan dengan antivirus, dan tetap merupakan pemeriksaan yang paling akurat untuk mengetahui perkembangan penyakit hati. Biopsi hati biasanya dikerjakan pada penderita dengan infeksi kronik HCV, dengan transaminase abnormal yang direncanakan akan mendapat pengobatan antiviral. Sebagai tambahan pemeriksaan histologi juga dibutuhkan bila ada dugaan adanya diagnosis penyakit hati akibat alkohol [27]. Beberapa penderita dapat menunjukkan test anti-HCV yang positif, test faal hati yang abnormal tetapi PCR negatif. Untuk penderita semacam ini, harus dilakukan skrining untuk penyakit hati yang lain seperti : autoimmune hepatitis dan haemochromatosis. Penderita dengan anti-HCV positif, PCR negatif, dan test faal hati yang normal sebaiknya diikuti setiap tahun, sampai perjalanan penyakitnya dapat dipastikan. Biopsi hati mungkin dapat dianjurkan, bila terjadi tandatanda viremia atau flare up dari transaminase [27]. Biopsi hati merupakan pemeriksaan yang penting untuk menentukan status inflamasi dari hati, perkembangan fibrosis dan ada tidaknya sirosis. Untuk memastikan hal ini, dan untuk menentukan tindakan pengobatan selanjutnya, biopsi hati dianjurkan pada penderita dengan viremia, tanpa melihat ada tidaknya kelainan test faal hati. Sistem skoring histologi yang baku oleh ahli patologi yang berpengalaman, harus dipakai sebagai laporan histologi baku untuk evaluasi hasil pengobatan. Resiko dan manfaat pemeriksaan biopsi hati sebaiknya didiskusikan dengan penderita lebih dulu.

PENGOBATAN
Konseling
Diagnosis HCV dapat menimbulkan rasa takut pada penderita, karena itu penting sekali ditekankan bahwa setiap penderita harus mendapat penjelasan yang adekuat dari mereka yang ahli dan berpengalaman dalam bidangnya. Perjalanan penyakit, pilihan pengobatan, juga kemungkinan hasil pengobatan harus dibicarakan dengan penderita. Penderita juga diberitahu bawa infeksi HCV tidak selalu disertai dengan infeksi HBV atau HIV [27]. Penderita harus diberitahu akibat dari HCV yang positif, dan diberi pengertian resiko penularannya [27].

1. Perjalanan penyakit adalah progresif tetapi perlahan-lahan (median time untuk


menjadi sirosis = 28-32 tahun).

2. Penderita dengan HCV positif tidak diperbolehkan menjadi donor darah, organ,
jaringan, maupun sperma.

3. Resiko transmisi seksual kecil - maksimum 5%, kemungkinan lebih kecil. Belum
cukup bukti kontrasepsi mana yang dianjurkan untuk pencegahan penularan lewat hubungan seksual.

4. Transmisi dari ibu ke anak jarang - maksimum 6%, tetapi angka transmisi
menjadi lebih tinggi bila ibu mempunyai HIV positif.

5. Laktasi bukan kontraindikasi. 6. Kontak antar keluarga satu rumah, harus dihindarkan lewat kemungkinan kontak
dengan darah, misalnya pemakaian sikat gigi atau pencukur bersama-sama, dan dengan menutup luka sebaik mungkin.

7. Standard precautions untuk pencegahan penularan (transmisi) pada petugas


kesehatan dan penderita merupakan keharusan untuk ditaati.

8. Needle exchange programs pada pecandu obat bius diharapkan dapat


menurunkan transmisi infeksi parenteral.

Penderita juga harus dilakukan skrining dulu untuk menetapkan apakah dia cukup memenuhi syarat untuk mendapat pengobatan dengan Interferon dan Ribavirin. Keputusan untuk mendapat pengobatan harus dilakukan bersama-sama antara dokter dan penderita, berdasarkan pertimbangan yang mantap dengan memperhatikan banyak factor [27]. Penderita mungkin sebaiknya tidak diberikan Interferon (IFN) bila ada riwayat penyakit depresi, psikosis, penyakit autoimmune thyroid yang tak diobati, neutropenia dan/atau trombositopenia, transplantasi organ selain hati, penyakit jantung dengan keluhan yang nyata, sirosis dekompensata, kejang yang tak dapat terkontrol baik, atau adanya bukti sebagai peminum alkohol dan pemakai obat secara intravena. Penderita harus mempunyai akses untuk penyimpanan IFN dalam lemari es, dan dapat melakukan pemeriksaan yang teratur pada dokter. Penderita harus diberitahu kemungkinan adanya efek samping obat yang biasa timbul terutama pada awal pemberian (demam dan rasa lemah badan), dan kemungkinan harus istirahat dari pekerjaan selama beberapa hari pada saat permulaain terapi. Pemberian parasetamol sebelum tidur dengan dosis awal 500 1000 mg sebelum suntikan pada minggu-minggu pertama pengobatan dapat mengurangi efek keluhan "flu-like" yang biasanya terjadi pada pemberian awal IFN. Efek samping yang berat kadang-kadang bisa timbul pada pemberian baik IFN maupun Ribavirin, tetapi biasanya reversibel, dan modulasi dosis dapat berhasil mengurangi efek samping selama pemberian terapi. Wanita dianjurkan untuk tidak hamil selama pengobatan dengan IFN [27]. Ribavirin merupakan kontraindikasi bila terdapat tanda-tanda gagal ginjal terminal, anemia, hemoglobinopati, penyakit jantung yang berat, hipertensi yang tak terkontrol, kehamilan (test kehamilan dianjurkan sebelum pengobatan), atau tidak ada kecocokan dalam pemakaian kontrasepsi. Baik pria atau wanita dianjurkan untuk menghindari kehamilan selama 6 bulan setelah terapi kombinasi IFN/Ribavirin [27]

Terapi antivirus

Pengobatn HCV dapat berupa pemakaian IFN secara tunggal maupun kombinasi dengan Ribavirin [27]. Interferon (IFN) dan Ribavirin saat ini merupakan satu-satunya pengobatan terhadap infeksi HCV yang mendapat lisensi di Inggris. Kombinasi IFN/Ribavirin merupakan pilihan pertama pada penderita yang belum pernah mendapatkan pengobatan dengan IFN sebelumnya (IFN naive patients). Kombinasi IFN/Ribavirin juga dianjurkan untuk pengobatan penderita yang mengalami kekambuhan setelah pengobatan dengan monoterapi IFN . Pengobatan monoterapi dengan IFN, sebaiknya hanya dicadangkan pada penderita yang merupakan kontraindiaksi pemakaian Ribavirin.

Monoterapi dengan IFN


Tujuan pengobatan yang ingin dicapai adalah response menetap dari transaminase dan virologi (PCR negatif), dalam 24-48 minggu setelah pengobatan dihentikan, disertai dengan perbaikan pemeriksaan histologi. Sebagian besar pengobatan menggunakan dosis yang sama antara 1-3 juta unit interferon tiga kali seminggu selama 3-6 bulan. Dosis 3 juta lebih efektif dar pada 1juta unit [66]. Demikian pula dosis yang lebih besar (6 atau 10 juta 3x/minggu), memberikan hasil yang lebih baik dari pada dosis yang lebih rendah [67], meskipun resiko efek samping obat juga semakin besar [68].

Monoterapi dengan Ribavirin Ribavirin merupakan analog nucleoside yang dapat diabsorbsi dengan baik per oral dan mempunyai aktivitas antivirus yang cukup luas terhadap bermacam-macam virus RNA maupun DNA. Ribavirin diberikan dalam dosis 1,000 - 1,200 mg/hari tergantung BB penderita (di atas/di bawah 75kg) [27]. Penelitian awal dengan Ribavirin menunjukkan hasil yang cukup memuaskan dengan respons biokimia yang baik selama pengobatan, namun ternyata selalu timbul relaps bila obat dihentikan. Juga tidak ditemukan efek terhadap viremia[69] [70].

Terapi Kombinasi Pada penelitian awal, terapi kombinasi IFN + Ribavirin juga menunjukkan hasil yang sangat memuaskan [71], terutama pada penderita yang mengalami relaps pada pengobatan pertama dengan IFN [72]. Penelitian pada penderita yang baru pertama kali mendapat pengobatan dengan IFN (Interferon naive patients) juga menunjukkan efek yang menguntungkan pada terapi kombinasi disbandingkan monoterapi IFN saja. Dua penelitian di Eropa menunjukkan perbaikan angka sustained response 47% dan 60% pada kelompok terapi kombinasi dibanding kelompok IFN saja [73] [74].

Pengobatan pada non-responder dan relapse setelah monoterapi dengan IFN


Angka respons pada pengobatan IFN kedua (second course of IFN) biasanya jelek pada penderita yang mengalami kegagalan pada pengobatan yang pertama (ALT/SGPT abnormal pada akhir pengobatan). Dalam penilaian pada 13 penelitian yang menyangkut 591 penderita non-responders, angka sustained response pada pengobatan kedua hanya sekitar 1-3%[75]. Namun hasil pengobatan IFN kedua pada penderita yang mengalami relaps setelah pengobatan pertama, ternyata memberi hasil yang lebih baik. Angka sustained response 15% didapat pada penderita yang mendapat pengobatan kedua dengan 3 juta unit selama 6 bulan, 29% pada penderita dengan >3 juta unit selama 6 bulan, dan dapat mencapai 43% pada penderita yang diobati dalam jangka 12 bulan atau lebih [27]. Dalam penelitian terakhir dengan terapi kombinasi IFN/Ribavirin juga menunjukkan perbaikan respons, baik setelah gagal dengan pengobatan monoterapi IFN, maupun yang mengalami relaps. Pada penelitian di Itali dengan 96 penderita non-responders, HCV RNA menjadi negatif pada akhir pengobatan pada 27% penderita kombinasi terapi selama 6 bulan berikutnya dibanding 7% pada penderita yang hanya mendapat monoterapi dengan (p<0.05)[76]. Penderita dengan kombinasi respons biokimia dan virologi pada akhir pengobatan IFN monoterapi, yang mengalami relaps pada tahun-tahun berikutnya, masih mempunyai kesempatan untuk mengalami sustained response setelah pengobatan IFN/Ribavirin . Penderita dengan respons biokimia tetapi tidak mengalami respons virologi pada awal pengobatan dengan IFN monoterapi, tampaknya tidak akan mengalami sustained response pada pengobatan lanjutan dengan IFN/Ribavirin .

Dari pengalaman hasil pengobatan yang telah dikerjakan selama ini (tabel 3), dapat dilihat bahwa hasil pengobatan kombinasi pada penderita yang mengalami relaps masih sangat memuaskan, di mana respons virologi (ETVR = end-of-treatment viral response) maupun biokimia (BR = biochemical response) masih bisa mencapai 100 %, sementara sustained viral response (SVR) menurun sampai 75 %. Sedang pada yang mengalami kegagalan pada pengobatan pertama (failure), ketiga parameter tidak menunjukkan hasil seperti yang diharapkan [26].

DAFTAR KEPUSTAKAAN .
1. Choo, Q.-L., Weiner, A., Overby, L., Kuo, G. and Bradley, D. Hepatitis C virus: The major causative agent of viral NANB hepatitis.Br Med Bull 46, 423-441 (1990). 2. Esteban, J., Viladomiu, L., Gonzalez, A., Roget, M., Genesca, J., Esteban, R., LopezTalavera, J., Hernandez, J., et al. Hepatitis C virus antibodies among risk groups in Spain.Lancet 334, 294-7 (1989).

3. Alter, H., Purcell, R., Shih, J., Melpolder, J., Houghton, M., Choo, Q.-L. and Kuo, G.
Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis.N Engl J Med 321, 1494-1500 (1989).

4. Roggendorf, M., Deinhadt, F., Rasslofer, R., Eberle, J., Hopf, U., Moller, B., Zachoval, R.,
Pape, G., et al. Antibodies to HCV.Lancet 334, 324-325 (1989).

5. Van Der Poel, C., Reesing, H., Lelie, P., Leentvaar-Kuypers, A., Choo, Q.-L., Kuo, G. and
Houghton, M. Anti-hepatitis C antibodies and NANB post-transfusion hepatitis in Netherlands.Lancet ii, 297-298 (1989).

6. Weiner, A., Kuo, G., Bradley, D., Bonino, F., Saracco, G., Lee, C., Rosenblatt, J., Choo,
Q.-L., et al. Detection of hepatitis C sequences in non-A, non-B hepatitis.Lancet 335, 1-3 (1990).

7. Alter, M.J., Margolis, H.S., Krawczynski, K., Judson, F.N., Mares, A., Alexander, W.J.,
Hu, P.Y., Miller, J.K., et al. The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States.N Engl J Med 327, 1899-905 (1992).

8. Mutimer, D., Harrison, R., O'Donnell, K., Shaw, J., Martin, A., Atrah, H., Ala, P.,
Skidmore, S., et al. Hepatitis c virus infection in the asymptomatic British blood donor.J Viral Hepatitis 2, 47-53 (1995).

9. Delaporte, E., Thiers, V., Dazza, M., Romeo, R., Mlika-Cabanne, N., Aptel, I., Schrivers,
D., Brechot, C., et al. High level of hepatitis C endemicity in Gabon, equatorial Africa.Trans R Soc Trop Med 87, 636-7 (1993).

10. Saeed, A., Al-Admawi, A., Al-Rasheed, A., Fairclough, D., Bacchus, R., Ring, C. and
Garson, J. Hepatitis C virus infection in Egyptian volunteer blood donors in Riyadh.Lancet 338, 459-60 (1991).

11. El- Ahmady, O., Halim, A., Mansour, O. and Salman, T. Incidence of hepatitis c virus in
Egyptians.J Hepatol 21, 687 (1994).

12. Zuckerman, A. The elusive hepatitis C virus.BMJ 299, 871-873 (1989). 13. Allain, J.-P., Dailey, S., Laurian, Y., Vallari, D., Rafowicz, A., Desai, S. and Devare, S.
Evidence for persistent hepatitis C virus (HCV) infection in haemophiliacs.J Clin Invest 88, 1672-9 (1991). 14. Di Bisceglie, A., Goodman, Z., Ishak, K., Hoofnagle, J., Melpolder, J. and Alter, H. Longterm clinical and histological follow up of chronic posttransfusion hepatitis.Hepatology 14, 969-974 (1991).

15. Tremolada, F., Casarin, C., Alberti, A., Drago, C., Tagger, A., Ribero, M. and Realdi, G.
Long-term follow-up of non-A, non-B (type C) post-transfusion hepatitis.J Hepatol 16, 273-81 (1992).

16. Gilli, P., Moretti, M., Soffritti, S. and Menini, C. Anti-HCV positive patients in dialysis
units.Lancet 336, 243-4 (1990).

17. Mondelli, M.U., Cristina, G., Filice, G., Rondanelli, E.G., Piazza, V. and Barbieri, C. AntiHCV positive patients in dialysis units.Lancet 336, 244 (1990).

10

18. Pereira, B., Milford, E., Kirkman, R. and Levey, A. Transmission of hepatitis C virus by
organ transplantation.N Engl J Med 325, 454-60 (1991).

19. Kiyosawa, K., Sodeyama, T., Tanaka, E., Nakano, Y., Furuta, S. and Nishioka, K.
Hepatitis C in hospital employees with needle stick injuries.Ann Intern Med 115, 367-369 (1991).

20. Zuckermen, J., Clewley, G., Griffiths, P. and Cockcroft, A. Prevalence of hepatitis C
antibodies in clinical health-care workers.Lancet 343, 1618-1619 (1994).

21. Melbye, M., Biggar, R., Wantzin, P., Krogsgaard, K., Ebbesen, P. and Becker, N. Sexual
transmission of hepatitis C virus: cohort study (1981-9) among European homosexual men.Br Med J 301, 210-212 (1990).

22. Tedder, R., Gilson, R., Briggs, M., Loveday, C., Cameron, C., Garson, J., Kelly, G. and
Weller, I. Hepatitis C virus: evidence for sexual transmission.BMJ 302, 1299-302 (1991).

23. Hess, G., Massing, A., Rossol, S., Schutt, H., Clemens, R. and Meyer Zum
Buschenfelde, K. Hepatitis C virus and sexual transmission.Lancet 334, 987 (1989).

24. Desmond, P. Asia-Pacific consensus on diagnosis and treatment of chronic hepatitis B and C. Working Party 3. J. Gastroenterol Hepatol, 3-i (2000). 25. Farrell, G.C., Management of hepatitis C, Working Party 4. J. Gastroenterol. Hepatol, 4-I (2000). 26. Hernomo, K., Clinical experience with chronic hepatitis C viral infection. Unpublished data (2001). 27. Booth, J.C.L., OGrady, J. and Neuberger, J., Clinical guidelines on the management of hepatitis C. Gut 49 (Suppl. 1) (2001) 28. Mesquita, P., Granato, C. and Castelo, A. Risk factors associated with hepatitis C virus (HCV) infection among prostitutes and their clients in the city of Santos, Sao Paolo State, Brazil.Journal of Medical Virology 51, 338-343 (1997). 29. Giovannini, M., Tagger, A., Ribero, M.L., Zuccotti, G., Pogliani, L., Grossi, A., Ferroni, P. and Fiocchi, A. Maternal-infant transmission of hepatitis C virus and HIV infections: a possible interaction.Lancet 335, 1166 (1990). 30. Ohto, H., Terazawa, S., Sasaki, N., Sasaki, N., Hino, K., Ishiwata, C., Kako, M., Ujiie, N., et al. Transmission of hepatitis C virus from mothers to infants.N Engl J Med 330, 744-50 (1994). 31. Zanetti, A., Tanzi, E., Paccagnini, S., Principi, N., Pizzocolo, G., Caccamo, M., D'Amico, E., Cambie, G., et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus.Lancet 345, 289-291 (1995).

11

32. Meisal, H., Reip, A., Faltus, B., Lu, M., Porst, H., Wiese, M., Roggendorf, M. and Kruger, D. Transmission of hepatitis C virus to children and husbands by women infected with contaminated anti-D immunoglobulin.Lancet 345, 1209-1211 (1995). 33. Manzini, P., Saracco, G., Cerchier, A., Riva, C., Musso, A., Ricotti, E., Palomba, E., Scolfaro, C., et al. Human immunodeficiency virus infection as risk factor for mother to child hepatitis C virus transmission; persistence of anti-hepatitis C virus in children is associated with the mother's anti-hepatitis C virus immunoblotting pattern.Hepatology 21, 328-332 (1995). 34. Ogasawara, S., Kage, M., Kosai, K.-I., Shimamatsu, K. and Kojiro, M. Hepatitis C virus RNA in saliva and breastmilk of hepatitis C carrier mothers.Lancet 341, 561 (1993). 35. Liou, T.-C., Chang, T.-T., Young, K.-C., Lin, X.-Z., Lin, C.-Y. and Wu, H.-L. Detection of HCV RNA in saliva, urine, seminal fluid and ascites.J Med Virol 37, 197-202 (1992). 36. Wang, J.T., Wang, T.H., Sheu, J.C., Lin, J.T. and Chen, D.S. Hepatitis C virus RNA in saliva of patients with posttransfusion hepatitis and low efficiency of transmission among spouses.J Med Virol 36, 28-31 (1992). 37. Abe, K., Kurata, T., Sugitani, M. and Oda, T. Experimental transmission of NANB hepatitis by saliva.J Infect Dis 155, 1078-9 (1987). 38. Brackmann, S., Gerritzen, A. and Oldenburg, J. search for intrafamilial transmission of hepatitis C virus in haemophilia patients.Blood 81, 1077-1082 (1993). 39. Buscarini, E., Tanzi, E. and Zanetti, A. High prevalence of antibodies to hepatitis C virus among family members of patients with anti-HCV positive chronic liver disease.Scandinavian Journal of Gastroenterology 28, 343-346 (1993). 40. Wright, T., Hsu, H., Donegan, E., Feinstone, S., Greenburg, H., Read, A., Ascher, N., Roberts, J., et al. Hepatitis C virus not found in fulminant non-A, non-B hepatitis.Ann Intern Med 115, 111-112 (1991). 41. Fagan, E. and Harrison, T. Exclusion in liver by polymerase chain reaction of hepatitis B and C viruses in acute liver failure attributed to sporadic non-A, non-B hepatitis.J Hepatol 21, 587-591 (1994). 42. Weltman, M., Brotodihardjo, A., Crewe, E., Farrell, G., Bilous, M., Grierson, J. and Liddle, C. Coinfection with hepatitis B and C, C and d viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-a treatment.J Viral Hepatitis 2, 39-45 (1995). 43. Tong, M., El-Farra, N., Reikes, A. and Co, R. Clinical outcomes after transfusionassociated Hepatitis C.NEJM 332, 1463-1466 (1995).

12

44. Yuki, N., Hayashi, N. and Kamada, T. HCV viraemia and liver injury in symptom-free blood donors.Lancet 342, 444 (1993). 45. Pozzato, G., Moretti, M., Franzin, F., Crocy, L., Tiribelli, C., Masayu, T., Kaneko, S., Unoura, M., et al. Severity of liver disease with different HCV clones.Lancet 338, 509 (1991). 46. Honda, M., Kaneko, S., Sakai, A., Unoura, M., Murakami, S. and Kobayashi, K. Degree of diversity of hepatitis C virus quasispecies and progression of liver disease.Hepatology 20, 1144-1151 (1994). 47. Noda, K., Yoshihara, H., Suzuki, K., Yamada, Y., Kasahara, A., Hayashi, N. and Fusamoto, H. Progression of type C chronic hepatitis to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma-its relationship to alcohol drinking and the age of transfusion.Alcohol Clin Exp Res 2, 95A-100A (1996). 48. Bjoro, K., Froland, S., Yun, Z., Samdal, H. and Haaland, T. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinaemia after treatment with contaminated immune globulin.NEJM 331, 1607-1611 (1994). 49. Nalpas, B., Thiers, V., Pol, S., Driss, F., Thepot, V., Berthelot, P. and Brechot, C. Hepatitis C viremia and anti-HCV antibodies in alcoholics.J of Hepatology 14, 381-4 (1992). 50. Takase, S., Tsutsumi, M., Kawahara, H., Takada, N. and Takada, A. The alcoholaltered liver membrane antibody and hepatitis C virus infection in the progression of alcoholic liver disease.Hepatology 17, 9-13 (1993). 51. Martin, P., Di Bisceglie, A.M., Kassianides, C., Lisker-Melman, M. and Hoofnagle, J.H. Rapidly progressive non-A, non-B hepatitis in patients with human immunodeficiency virus infection.Gastroenterology 97, 1559-61 (1989). 52. Poynard, T., Bedossa, P., Opolon, P. and for the OBSVIRC, M., CLINIVIR and DOSVIRC groups. Natural History of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.Lancet 349, 825-832 (1997). 53. Fattovich, G., Giustina, G., Degos, F., Tremolada, F., Diodati, G., Almasio, P. and Nevens, F. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis C: a retrospective follow-up study of 384 patients.Gastroenterology 112, 463-472 (1997). 54. Bruix, J., Calvet, X., Costa, J., Ventura, M., Bruguera, M., Castillo, R., Barrera, J., Ercilla, G., et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in spanish patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis.Lancet 334, 1004-06 (1989). 55. Pares, A., Barrera, J., Caballeria, J., Ercilla, G., Bruguera, M., Caballeria, L., Castello, R. and Rodes, J. Hepatitis C virus antibodies in chronic alcoholic patients: association with severity of liver injury.Hepatology 12, 1295-9 (1990).

13

56. Oshita, M., Hayashi, N., Kasahara, H., Mita, E., Naito, M., Katayama, K., Fusamoto, H. and Kamada, T. Increased serum hepatitis C virus RNA levels among alcoholc patients with chronic hepatitis C.Hepatology 20, 1115-1120 (1994). 57. Colombo, M., Choo, Q.-L., Del Ninno, E., Dioguardi, N., Kuo, G., Donato, M., Tommasini, M. and Houghton, M. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in italian patients with hepatocellular carcinoma.Lancet 334, 1006-09 (1989). 58. Kew, M., Houghton, M., Choo, Q.-L. and Kuo, G. Hepatitis C virus antibodies in southern African blacks with hepatocellular carcinoma.Lancet 335, 873-74 (1990). 59. Levrero, M., Tagger, A., Balsano, C., de Marzio, E., Avantaggiati, M.L., Natoli, G., Diop, D., Villa, E., et al. Antibodies to hepatitis C virus in patients with hepatocellular carcinoma.J Hepatol 12, 60-3 (1991). 60. Kew, M., Yu, M., Kedda, M., Coppin, A., Sarkin, A. and Hodkinson, J. The relative roles of hepatitis B and C viruses in the etiology of hepatocellular carcinoma in southern African Blacks.Gastroenterology 112, 184-187 (1997). 61. Yamauchi, M., Nakahara, M., Maezawa, Y., Satoh, S., Nishikawa, F. and Ohata, M. Prevalence of hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis and prior exposure to hepatitis C.American Journal of Gastroenterology 88, 39-43 (1993). 62. Nishiguchi, S., Kuroki, T., Nakatani, S., Morimoto, H., Takeda, T., Nakajima, S., Shiomi, S., Seki, S., et al. Randomised trial of effects of interferon-a on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis.Lancet 346, 1051-1055 (1995). 63. Nguyen, T., Sedghi-Vaziri, A., Wilkes, L., Mondala, T., Pockros, P., Lindsay, K. and McHutchinson, J. Fluctuations in viral load (HCV RNA) are relatively insignificant in untreated patients with chronic HCV infection.J Viral Hepatol 3, 75-78 (1996). 64. Alberti, A., Morsica, G., Chemello, L., Cavalletto, D., Noventa, F., Pontisso, P. and Ruol,
A. Hepatitis C viraemia and liver disease in symptom-free individuals with antiHCV.Lancet 340, 697-8 (1992).

65. Haber, M., West, A., Haber, A. and Reuben, A. Relationship of aminotransferases to liver
histological status in chronic hepatitis C.Am J Gastroenterol 90, 1250-1257 (1995).

66. Causse, X., Godinot, H., Chevallier, M., Chossegros, P., Zoulim, F., Ouzan, D., Heyraud,
J.-P., Fontages, T., et al. Comparison of 1or 3 MU of Interferon Alfa-2b and Placebo in Patients with Chronic Non-A, Non-B Hepatitis.Gastroenterol 101, 497-502 (1991).

67. Alberti, A., Chemello, L., Bonetti, P., Casarin, C., Diodati, G., Cavalletto, L., Cavalletto,
D., Frezza, M., et al. treatment with interferon(s) of community-aquired chronic hepatitis and cirrhosis type C.J Hepatol 17 (Suppl. 3), S122-S126 (1993).

14

68. Iino, S., Hino, K., Kuroki, T., Suzuki, H. and Yamamoto, S. Treatment of chronic hepatitis
C with high dose interferon alpha-2b. A multicenter study.Dig.Dis.Sci. 38, 612-618 (1993).

69. Reichard, O., Andersson, J., Schvarcz, R. and Weiland, O. Ribavirin treatment for chronic
hepatitis C.Lancet 337, 1058-61 (1991).

70. Di Bisceglie, A., Shindo, M., Fong, T.-L., Frier, M., Swain, M., Berlasa, N., Axiotis, C.,
Waggoner, J., et al. A pilot study of ribavirin therapy for chronic hepatitis C.Hepatology 16, 649-654 (1994).

71. Brillanti, S., Garson, J., Foli, M., Whitby, K., Deaville, R., Masci, C., Miglioli, M. and
Barbara, L. A pilot study of combination therapy with ribaviri plus interferon alpha for interferon alpha-resistant chronic hepatitis C.Gastroenterology 107, 812-817 (1994).

72. Schalm, S., Hansen, B., Chemello, L. and al, e. Ribavirin enhances the efficacy but not
the adverse effects of interferon in chronic hepatitis C. Meta-analysis of individual patient data from European centres.J Hepatol 26, 961-966 (1997).

73. Braconier, J., Paulsen, O., Engman, K. and Widell, A. Combined alpha-interferon and
ribavirin treatment for chronic hepatitis C infection.Scand J Infect Dis 27, 325-329 (1995).

74. Chemello, L., Cavaletto, L., Bernardinello, E., Guido, M., Pontisso, P. and Alberti, A. The
effect of interferon alpha and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C.J Hepatol 23 (Suppl 2), 8-12 (1995).

75. Alberti, A., Chemello, L., Noventa, F., Cavalletto, L. and De Salvo, G. Therapy of
Hepatitis C: Re-treatment with alpha interferon.Hepatology 26 (Suppl 1), 137-142S (1997). 76. Sostegni, R., Ghisetti, V., Pittaluga, F., Marchiaro, G., Rocca, G., Borghesio, E., Rizzetto, M. and Saracco, G. Sequential versus concomitant administration of Ribavirin and interferon alpha-n3 in patients with chronic hepatitis C not responding to interferon alone: results of a randomised, controlled trial.Hepatology 28, 341-6 (1998).

----oo0oo----

15

Tabel 1. Data klinik penderita (Hernomo, 2001)


Jumlah penderita : 28 dari total 46 penderita yang dapat diikuti minimal 1 tahun Variasi umur : 13 72 tahun Perbandingan pria : wanita = 19 : 9 = 2.1 : 1 Penyebab infeksi HCV : 1. Transfusi : 2 2. Pengguna narkotik : 1 3. Tattoo : 1 4. Tidak diketahui : 24 Nave (belum pernah dapat IFN) : 21 Relapse (kambuh setelah berhasil diterapi IFN) : 4 Failure (gagal dengan pengobatan IFN tertentu) : 3 Kelainan hati penderita HCV : 1. Hepatitis kronik : 23 2. Sirosis hati : 3 3. Karsinoma hepatoseluler : 2 Jumlah virus pada pemeriksaan PCR pada 23 penderita : Variasi : 2,100 4,500,000 kopi 1. < 100,000 : 8 2. 100,000 500,000 : 8 3. 500,001 1,000,000 : 3 4. > 1,000,000 : 4 Monoterapi IFN (3-9 juta, 3x/mi, 6 bulan) : 4 Kombinasi : IFN (5 juta, 3x/mi, 6 bulan) + Ribavirin (1000 mg/hari) : 24

Tabel 2. Perbandingan jenis kelamin dan kelompok umur (Hernomo, 2001)


Kelompok umur 11 30 31 50 51 70 > 70 Total Pria 4 7 7 1 19 Wanita 1 3 5 0 9 Total 5 10 12 1 28

16

Tabel 3. Hasil pengobatan (Hernomo, 2001)


N Hasil total : ETVR SVR BR Nave ETVR SVR BR Relapse ETVR SVR BR Failure ETVR SVR BR Keterangan : ETVR = end-of-treatment viral response SVR = sustained viral response (6 months) BR = biochemical response 28 19 16 22 21 14 11 17 4 4 3 4 3 2 2 2 67 % 67 % 67 % 100 % 75 % 100 % 67 % 52 % 81 % 69 % 57 % 79 % Hasil positif Persentase

17