ANTIBIOTIK AMINOGLIKOSIDA

FEBRI LUSIANA 1011013040

 Antibiotika golongan aminoglikosida

dihasilkan oleh berbagai jenis Srteptomyces dan Micromonospora.

Yang pertama ditemukan adalah

Streptomisin dari Streptomyces griseus pada tahun 1943.

Dari segi kimia senyawanya merupakan gula

amino dengan ikatan glikosidik yang larut dalam air.

Garam sulfat dan HCl nya berupa kristal.

Yang termasuk antibiotika golongan aminoglikosida

Sreptomisin dari Streptomyces griseus th 1943 Neomisin

Streptomyces fradiae 1949 Framisetin Streptomyces lavandulae 1953 Kanamisin Streptomyces kanamyceticus 1957 Paromomisin Streptomyces rimosus 1959 Gentamisin Micromonospora purpurea 1963 Tobramisin Streptomyces tenebrarius 1968 Amikasin Asilasi kanamisin A 1972

Karakteristik aminoglikosida
1. Tidak satupun aminoglikosida diabsorpsi secara

memadai pada pemberian oral. 2. Mekanisme kerjanya identik satu sama lain 3. Spektrum aktivitas terutama terhadap bakteri gram neg 4. Toksisitas utama adalah ototoksis pada saraf otak ke 8 dan nefrotoksik. 5. Resistensi terhadap aminoglikosida terhadap dapat terjadi melalui 3 mekanisme yaitu: a. Mutasi protein pada ribosom bakteri b. Kegagalan penetrasi aminoglikosida c. Inaktivasi aminoglikosida oleh enzim bakteri.

Diantara kelompok aminoglikosida dapat terjadi resistensi silang. Bakteri yang sudah resisten adalah: * E.Coli, * Pseudomonas * Enterobacter dan * Serratia.

 Bila ada meningitis distribusi ke cairan otak

meningkat dari 10% pada plasma menjadi 20% pada otak, namun masih belum dapat mengobati meningitis yang disebabkan bakteri Gram neg. Pada neonatus pemberian sistemik aminoglikosida dapat mengobati meningitis karena sawar darah-otak yang belum matang memudahkan aminoglikosida menembusnya Distribusinya sampai ke korteks ginjal, endolimfe dan perilimfe dari telinga dalam.

Spektrum kerja aminoglikosida

Secara in vitro senyawa aminoglikosida aktif

terhadap bakteri gram neg aerob. Diantara bakteri Gram positif hanya Staphylococcus yang dapat diinhibisi oleh aminoglikosida. Tidak aktif terhadap bakteri anaerob seperti Clostridia, Rickettsia, jamur dan virus.

Mekanisme kerja aminoglikosida

Aminoglikosida berdaya kerja bakterisida.

Aminoglikosida terikat pada sub unit 30 S dari

ribosom sehingga sub unit 70 S nya tidak terbentuk maka terjadi inhibisi sintesis protein karena salah baca kode genetik , asam amino yang salah yang disambungkan pada rantai polipeptida sehingga terbentuk protein yang berbeda. Disamping itu ada mekanisme lain yaitu merusak membran sel bakteri sehingga bakteri mati.

Aminoglikosida Parenteral
Bentuk garam sulfatnya diberikan secara intra

muscular karena absorpsinya baik sekali. Kadar puncak dalam plasma dicapai setelah - 2 jam. Streptomisin seluruhnya masuk ke dalam plasma,hanya sedikit yang masuk ke eritrosit maupun makrofag, sukar masuk ke dalam sel. Penetrasi pada sekret dan jaringan rendah. Penetrasi pada saluran nafas buruk.

 Ekskresinya melalui ginjal terutama dengan

filtrasi glomerulus.
Gangguan fungsi ginjal menghambat ekskresi,

mempercepat efek nefrotoksik.

Pada bayi neonatus atau prematur, usia lanjut

juga cepat menimbulkan nefrotoksik.

Pada gangguan fungsi ginjal waktu paruh cepat

meningkat dari 2-3 jam menjadi 50-100 jam.

Aminoglikosida non sistemik

Neomisin, paromomisin dan framisetin tidak digunakan secara

parenteral karena terlalu toksik.

Neomisin yang diberikan 10 g secara selama 3 hari tidak mencapai

kadar toksik dalam darah. Dosis 4-8 g sehari kadar dalam darah sudah sama dengan pemberian parenteral. meningkat sehingga menimbulkan nefrotoksik.

Pada insufisiansi ginjal kadar neomisin dalam darah cepat

Dosis harus dikurangi atau diganti kanamisin yang aktivitasnya sama

tetapi kurang toksik.

Neomisin pada anak-anak harus dibatasi, dosis 100 mg/kg BB

jangan lebih dari 3 minggu.

Neomisin yang tidak diabsorpsi dalam usus akan keluar bersama

feses dalam keadaan utuh.

Efek samping
Alergi Potensinya untuk menimbulkan alergi rendah. Kadang-kadang dapat terjasi reaksi kulit memerah, eosinofilia, demam, kelainan darah, dermatitis, angioudem, stomatitis dan syok anafilaksis.

Reaksi iritasi: Reaksi iritasi berupa rasa nyeri di tempat penyuntikan. Suntikan diikuti radang dan peningkatan suhu 0,5-1,5 derajat C. Misal: pada penyuntikan sreptomisin i.m.

Efek Toksik
Reaksi toksik dapat terjadi pada SSP berupa

*Efek Ototoksik (gangguan pendengaran dan keseimbangan) *Efek Nefrotoksik (gangguan pada ginjal)
Gejala lain pada SSP adalah gangguan pernafasan. Kadar plasma yang menimbulkan efek toksik tidak jauh dari

kadar yang dibutuhkan untuk efek terapi.

Penyesuaian dosis dapat dilakukan dengan

memperpanjang interval pemberian atau mengurangi dosis, atau keduanya.

Efek Ototoksik: Efek ototoksik terjadi pada saraf otak ke 8 (nervus auditorius) yang mengenai komponen vestibular dan akustik.
Setiap aminoglikosida berpotensi menyebabkan dua efek

toksik dalam derajat yang berbeda.

Streptomisin dan gentamisin lebih mempengaruhi

vestibular.
Neomisin, kanamisin, amikasin dan dihidrostreptomisin

lebih mempengaruhi akustik.

Tobramisin mempengaruhi akustik dan vestibular.

EFEK NEFROTOKSIK. Kerusakan taraf permulaan ditandai dg ekskresi enzim dr brush border tubulus renal (alanin-aminopeptidase, fosfatase alkali dan b-D-glukosaminidase). Setelah beberapa hari, terjadi defek kemampuan konsentrasi ginjal, proteinuria ringan dan terdptnya hialin serta silinder granular, filtrasi glomerulus menurun setelahnya. Potensi nefrotoksik terkuat dimiliki oleh neomisin, sedangkan yg terlemah ialah streptomisin. Kanamisin dan gentamisin berada di antara keduanya; frekuensi kejadian untuk gentamisin ialah 2-10 %, atau rata-rata sekitar 4%. NEUROTOKSIK LAINNYA. Pemberian streptomisin secara intraperitoneal sewaktu bedah abdomen dapat menimbulkan gangguan pernapasan akibat hambatan konduksi neuromuskular. Selain dengan streptomisin, sifat kurariform ini dimiliki juga oleh kanamisin, gentamisin dan neomisin, aminoglikosid lain sebaiknya dianggap dianggap potensi demikian pula.

Gangguan vestibular: Gejala:- sakit kepala - pusing - mual - muntah - gangguan keseimbangan
Pemulihan : 12-18 bulan ada yang menetap,

dapat meluas ke ujung serabut saraf kohlea.

Dosis toksik: 2 g sehari selama 60-120 hari

kejadian toksik sampai 75% 1 g sehari selama 60-120 hari kejadian toksik sampai 25 %

Gangguan akustik:
Gangguan tidak selalu di kedua telinga sekaligus ttp

bertahap. Dapat berkembang jadi tuli saraf. Kerusakan berupa degenarasi sel rambut organ corti. Gangguan akustik terjadi pada anak-anak. Gejala awal : tinnitus
Frekuensi kejadian:

Streptomisin 4-15% Gentamisin, amikasin, tobramisin 25 % Kanamisin 30%

Neomisin paling sering menimbulkan tuli saraf. Neomisin topikal 5% juga dapat menimbulkan tuli saraf.

Efek nefrotoksik: Gejala:- Kemampuan ginjal menurun - Protein uria ringan - Filtrasi glomerulus menurun - Nekrosis tubuli berat ditandai dengan kenaikan kreatinin, hipokalemia, hipokalsemia. - Gangguan terjadi reversibel Nefrotoksik terkuat : Neomisin Terlemah : Streptomisin Efek neurotoksik lain: Streptomisin i.p menyebabkan gangguan pernafasan.

Perubahan biologi: Gangguan mikroflora tubuh dan absorpsi usus. Dapat menyebabkan superinfeksi pseudomonas: kanamisin
Kandidiasis: Penggunaan oral gentamisin

Indikasi
Walaupun spektrum luas, jangan digunakan untuk setiap infeksi

karena: - Resistensi cepat berkembang - Toksisitas relatif tinggi - Tersedianya antibiotika lain yang efektif tapi toksisitasnya rendah.
Streptomisin SO4:

Tuberkulosis, pneumonia, bruselosis. Bentuk bubuk , Larutan Neomisin SO4 : Infeksi mata, telinga, kulit, diare krn E.coli. Bentuk salep, krem, larutan, tablet, bubuk steril untuk i.m. Kanamisin: Enteritis dan sirosis hati Gentamsin dan tobramisin; Infeksi abdomen, jar. Halus, tulang, sendi, sal.kemih, pneumonia dan meningitis

Interaksi
Kombinasi Aminoglikosida dg as. etakrinat Aminoglikosida dg furosemid Aminiglikosida/antikoagulan Neomisin/Penisilin V Aminoglikosida/relaksan otot rangka Aminoglikosida/aminoglikosid Gentamisin/Karbenisilin Tobramisin/Heparin Aminoglikodida/karbenisilin Aminoglikosida/sefalodporin Interaksi Ototoksik meningkat Ototoksik meningkat Produksi vit K di usus berkurang Absorpsi penisilin berkurang Efek relaksan meningkat Ototoksik dan nefrotoksik aditif Inaktivasi gantamisin Aritmia jantung Nefrotoksik meningkat Nefrotoksik meningkat

Farmakokinetik Aminoglikosida
Absorbsi

diabsorbsi baik jika diinjeksi intramuscular Lebih baik diberikan melalui injeksi intramuscular bila kondisi pasien normal (perfusi darah ke intramuscular baik) Pemberian one daily lebih dipilih dari pada twice daily. Post antibiotical Effect (PAE) selama <2 jam untuk bakteri gram negatif dan 2-7 jam untuk bakteri gram positif (16) Bioavailabilitas 100%

 Distribusi Dapat menembus plasenta

Dapat menembus CSF dengan adanya inflamasi

karena meningitis 15-24% sedangkan pada normal meningeas: 10-20% Larut dalam ASI Pregnancy risk factor, tidak aman untuk ibu hamil,Dapat digunakan untuk terapi meningitis Kontraindikasi pada wanita menyusui

Metabolisme
Tidak dimetabolisme sehingga aman untuk

penderita gangguan hepar dan tidak terpengaruh oleh bahan-bahan yang bersifat inducer/inhibitor enzim

Ekskresi
Melalui ginjal 94-98%

Perlu dosis adjustment untuk penderita renal

impairment ClCR .60 ml/menit: pemberian setiap 8 jam ClCR 40-60 ml/menit: pemberian setiap 12 jam ClCR 20-40 ml/menit: pemberian setiap 24 jam CLCR < 20 ml/menit : loading dosis Protein Binding : 0 11 %

Waktu Paruh Eliminasi

Infant

Berat bayi baru lahir rendah (1-3 hari) : 7-9 jam : selanjutnya > 7 hari : 4-5 jam Anak : 1,6 -2,5 jam Dewasa : Fungsi ginjal normal : 1,4 2,3 jam penyakit ginjal : 28 86 jam * Kadar Puncak : I.M : 45 120 menit

Parameter Monitoring
Urinalysis, serum kreatin, konsentrasi kadar

puncak,, tanda vital, suhu badan,berat badan, pendengaran. Beberapa derivat penisillin dapat mempercepat degradasi aminoglisida secara in vitro

Tabel . FARMAKOKINETIK AMINOGLIKOSIDA

SEDIAAN DAN POSOLOGI Sediaan aminoglikosid dpt dibagi dlm kelompok : 1) sediaan aminoglikosid sistemik pemberian im atau iv yaitu amikasin, gentamisin, kanamisin dan streptomisin, 2) aminoglikosid topikal terdiri dari aminosidin, kanamisin, neomisin, gentamisin dan streptomisin. Dlm kelompok topikal ini termsk semua aminoglikosid yg diberikan per oral utk mendptkan efek lokal dlm lumen saluran cerna. Sediaan aminoglikosid pd umumnya sbg garam sulfat.

1. Streptomisin 2. Gentamisin 3. Kanamisin 4. Amikasin 5. Tobramisin 6. Netilmisin 7. Neomisin 8. Lain-lain: paromomisin (aminosidin) dan sisomisin.