Anda di halaman 1dari 32

BAB I PENDAHULUAN

Osteoartritis merupakan penyakit sendi yang paling banyak ditemukan di dunia, termasuk di Indonesia. Penyakit ini menyebabkan nyeri dan disabilitas pada penderita sehingga mengganggu aktivitas sehari-hari. Di Inggris dan Wales, sekitar 1,3 hingga 1,75 juta orang mengalami simtom OA. Di Amerika, 1 dari 7 penduduk menderita OA. Osteoartritis menempati urutan kedua setelah penyakit kardiovaskuler sebagai penyebab ketidakmampuan fisik (seperti berjalan dan menaiki tangga) di dunia barat. Secara keseluruhan, sekitar 10 15% orang dewasa lebih dari 60 tahun menderita OA.Dampak ekonomi, psikologi dan sosial dari OA sangat besar, tidak hanya untuk penderita, tetapi juga keluarga dan lingkungan.(1) Osteoartritis adalah penyakit kronis yang belum diketahui secara pasti penyebabnya, ditandai dengan kehilangan tulang rawan sendi secara bertingkat. Terdapat 2 kelompok OA, yaitu OA primer dan OA sekunder. Osteoartritis primer disebabkan faktor genetik, yaitu adanya abnormalitas kolagen. Sedangkan OA sekunder adalah OA yang berdasarkan adanya kelainan endokrin, inflamasi, metabolik, pertumbuhan, mikro dan makro trauma, imobilitas yang terlalu lama dan lain-lain. Gambaran patologi kedua kelompok OA tersebut tidak menunjukkan adanya perbedaan. Kelainan utama pada OA adalah kerusakan rawan sendi, dapat diikuti dengan penebalan tulang subkondral, pertumbuhan osteofit, kerusakan

ligamen dan peradangan ringan sinovium, sehingga sendi bersangkutan membentuk efusi.(1) Osteoartritis umumnya menyerang penderita berusia lanjut pada sendi-sendi penopang berat badan, terutama sendi lutut, panggul (koksa), lumbal dan servikal. Pada OA primer / generalisata yang pada umumnya bersifat familial, dapat pula menyerang sendi-sendi tangan, terutama sendi interfalang distal (DIP) dan interfalang proksimal (PIP). Lutut merupakan sendi yang paling sering dijumpai terserang OA dari sekian banyak sendi yang dapat terserang OA. Osteoartritis lutut merupakan penyebab utama rasa sakit dan ketidakmampuan dibandingkan OA pada bagian sendi lainnya. Patologi penyakit ditandai dengan hilangnya tulang rawan artikular menyebabkan penyempitan ruang sendi, meningkatkan gesekan sendi, renovasi struktural potensial, nyeri persisten, dan gangguan fungsional. Sitokin proinflamasi interleukin 1 (IL-1) memiliki beberapa kimia dan karakteristik bioaktif yang terlibat dalam patofisiologi OA (1,8). Osteoartritis terjadi akibat kondrosit (sel pembentuk proteoglikan dan kolagen pada rawan sendi) gagal dalam memelihara keseimbangan antara degradasi dan sintesis matriks ekstraseluler, sehingga terjadi perubahan diameter dan orientasi serat kolagen yang mengubah biomekanik dari tulang rawan, yang menjadikan tulang rawan sendi kehilangan sifat kompresibilitasnya yang unik.(1)

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

1.

Rawan sendi Rawan sendi adalah suatu jaringan lunak yang melapisi ujung kedua tulang

pada suatu persendian. Dengan demikian jaringan ini bersifat bantalan yang menerima (meredam) beban benturan yang terjadi selama gerakan normal sendi, menerima benturan maupun beban berat. Benturan itu kemudian diteruskan ke tulang di bawah rawan sendi.(7) Rawan sendi mempunyai sifat yang mampu (7): Memberikan perlindungan terhadap permukaan sendi dari tekanan Membantu penghantaran beban yang berlebihan ke tulang di bawahnya Menjaga kontak antara kedua permukaan sendi dengan tahanan gesekan yang sangat rendah Rawan sendi mempunyai struktur sebagai berikut : Proteoglikan Bahan utama yang merupakan bagian terbesar rawan sendi ialah kompleks makro molekul yang saling berkaitan, proteglikan (baik subunit maupun agregator), dan kolagen tipe II. Sebagian besar proteoglikan, yaitu agregat, berisi suatu inti protein besar dimana sejumlah rantai kondrotin 4-sulfat, kondrotin 6-sulfat, dan

keratan sulfat terikat kovalen sebelum proteoglikan tersebut disekresi ke dalam matriks ektraseluler. Kolagen Fibril-fibril kolagen dalam rawan sendi tersusun dalam pola-pola tertentu Glikoprotein Glikoprotein terdapat dalam rawan sendi dalam konsentrasi yang terbalik dengan konsentrasi kolagen dan merupakan hasil sintesis kondrosit. Air Serat-serat kolagen berada dalam suatu bahan dasar yang banyak mengandung air (70%-80%) Kondrosit Letak kondrosit relatif terisolas, hidup sendiri, berpasangan atau bersama-sama kondrosit yang lain dalam suatu kelompok. Fungsi sel-sel tersebut sangat spesifik dan mempunyai kemampuan mensintesis unsur-unsur matriks (misalnya kolagen, kondronektin, proteoglikan, glikoprotein, dan polipeptida-polipeptida kationik kecil)

2.

Pengertian osteoartritis Osteoartritis adalah gangguan pada sendi yang bergerak. Penyakit ini bersifat

kronik, berjalan progresif lambat, tidak meradang dan ditandai dengan adanya deteriorasi dan abrasi rawan sendi dan adanya pembentukan tulang rawan baru pada permukaan persendian.(2) Kondisi osteoartritis merupakan suatu penyakit degeneratif pada persendian yang disebabkan oleh beberapa macam faktor. Penyakit ini mempunyai karakteristik berupa terjadinya kerusakan pada kartilago (tulang rawan sendi). Kartilago merupakan suatu jaringan keras bersifat licin yang melingkupi sekitar bagian akhir tulang keras di dalam persendian. Jaringan ini berfungsi sebagai penghalus gerakan antar-tulang dan sebagai peredam (shock absorber) pada saat persendian melakukan aktivitas atau pergerakan.(3) Osteoartritis disebut juga penyakit sendi degeneratif, merupakan gangguan sendi tersering. Kelainan ini sering, jika tidak dapat dikatakan pasti, menjadi bagian proses penuaan dan penyebab penting cacat fisik pada orang berusia 65 tahun. Gambaran mendasar pada osteoartritis adalah degenasi tulang rawan sendi , perubahan struktural selanjutny yang terjadi di tulang bersifat sekunder. Pada sebagian besar kasus, penyakit ini muncul tanpa faktor predisposisi yang jelas sehingga disebut primer. Sebaliknya, pada osteoartritis sekunder adalah perubahan degeneratif yang terjadi pada sendi yang sudah mengalami deformitas, atau degenerasi sendi yang terjadi dalam konteks penyakit metabolik tertentu, seperti hemokromatosis atau diabetes melitus.(4)
5

3.

Epidemiologi Osteaoartritis adalah bentuk artritis yang paling umum, dengan jumlah pasien

sedikit melampaui separuh jumlah pasien artritis. Gangguan ini sedikit lebih banyak pada perempuan daripada laki-laki dan terutama ditemukan pada orang-orang yang berusia lebih dari 45 tahun.(2) Penyakit ini pernah dianggap sebagai suatu proses penuaan normal, sebab insiden bertambah dengan meningkatny "usia". Osteoartritis dahulu diberi nama artritis " yang rusak karena dipakai" karena sendi. Namun menjadi aus dengan bertambahnya usia. Tetapi, penemuan penemuan yang lebih baru dam bidang biokimia dan biomekanik telah menyanggah teori ini.(2)

4.

Faktor resiko Faktor risiko pada osteoartritis meliputi hal-hal sebagai berikut : (3) 1. Peningkatan usia. Osteoartritis biasanya terjadi pada manusia usia lanjut, jarang dijumpai penderita osteoartritis yang berusia dibawah 40 tahun. 2. Obesitas. Membawa beban lebih berat akan membuat sendi sambungan tulang bekerja lebih berat, diduga memberi andil terjadinya osteoartritis. 3. 4. 5. Jenis kelamin Trauma Infeksi sendi
6

6. 7.

Trauma okupasional Faktor genetik. Beberapa kasus orang lahir dengan kelainan sendi tulang akan lebih besar kemungkinan mengalami osteoarthritis

8. 9. 10.

Riwayat peradangan sendi Gangguan neuromuscular Gangguan metabolik

Faktor genetik berperan dalam kerentanan terhadap osteoartritis terutama pada kasus mengenai tangan dan panggul. Gen atau Gen-gen yang spesifik yang bertanggung jawab untuk ini belum teridentifikasi meskipun pada sebagian kasus diperkirakan terdapat keterkaitan dengan kromosom 2 dan 11. Risiko osteoartritis meningkat setara dengan densitas tulang, kadar estrogen yang tinggi juga dilaporkan berkaitan dengan peningkatan risiko. Namun, keseluruhan yang dimainkan oleh hormon dalam patogenesis yang dimainkan oleh hormon dalam patogenesisi osteoartritis masih belum jelas.(2) Faktor-faktor genetik memainkan peranan beberapa bentuk osteoartritis. Perkembangan osteoartritis sendi-sendi interfalang distal tangan (nodus Heberden) dipengaruhi oleh jenis kelamin dan lebih dominan pada perempuan. Nodus heberdens 10 kali lebih sering ditemukan pada perempuan dibandingkan laki-laki.(2) Hormon seks dan faktor-faktor hormonal lain juga kelihatannya berkaitan dengan perkembangan osteoartritis. Hubungan antara estrogen dan pembentukan

tulang dan prevalensi osteoartritis pada perempuan menunjukkan bahwa hormon memainkan peranan aktif dalam perkembangan dan progresivitas penyakit ini (3)

5.

Patofisiologi osteoartritis Kartilago sendi yang merupakan sasaran utama OA, memiliki dua fungsi

mekanis utama. Pertama, kartilago membentuk permukaan yang sangat halus sehingga pada pergerakan sendi satu tulang menggelincir tanpa hambatan terhadap tulang yang lain (dengan cairan sinovium sebagai pelumas). Kedua, kartilago sendi merupakan penyerap beban (shock absorber) dan mencegah pengumpulan tekanan pada tulang sehingga tulang tidak patah sewaktu sendi mendapat beban. (9) Kartilago terdiri dari sel kondrosit (2%) dan matriks ekstraseluler (98%). Kondrosit berperan dalam sintesis kolagen dan proteoglikan, sedangkan matriks ekstraseluler sebagian besar terdiri dari air (65-80%), kolagen tipe II (15-25%), proteoglikan (10%), dan sisanya kolagen tipe VI, IX, XI, dan XIV. Proteoglikan terdiri dari inti protein dengan cabang-cabang glikosaminoglikan, terutama krondoitin sulfat dan keratin sulfat. Proteoglikan membentuk kesatuan dengan asam hialuronat, dan keduanya berperan dalam menyokong stabilitas dan kekuatan kartilago. Selain itu, proteoglikan juga berperan dalam menahan beban tekanan (tensile strength), sedangkan kolagen berperan dalam menahan beban regangan dan beban gesekan (shear strength).(9)

Terjadinya OA tidak lepas dari banyak persendian yang ada di dalam tubuh manusia. Sebanyak 230 sendi menghubungkan 206 tulang yang memungkinkan terjadinya gesekan. Untuk melindungi tulang dari gesekan, di dalam tubuh ada tulang rawan. Namun karena berbagai faktor risiko yang ada, maka terjadi erosi pada tulang rawan dan berkurangnya cairan pada sendi. Tulang rawan sendiri berfungsi untuk meredam getar antar tulang. Tulang rawan terdiri atas jaringan lunak kolagen yang berfungsi untuk menguatkan sendi, proteoglikan yang membuat jaringan tersebut elastis dan air (70% bagian) yang menjadi bantalan, pelumas dan pemberi nutrisi.(1) Pada keadaan normal, pada kartilago sendi terdapat keseimbangan antara enzim degradatif dan regeneratif. Sebagai enzim degradatif terdapat lisosomal protease (cathepsin), plasmin, dan matrix metalloproteinases / MMPs (stromelysin, collagenase, dan gelatinase) yang merusak makromolekul matriks kartilago (proteoglikan dan kolagen). Sedangkan sebagai faktor regeneratif terdapat enzim tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) yang disintesis oleh kondrosit, serta faktor-faktor pertumbuhan, seperti insulin-like growth factor-1 (IGF-1), transforming growth factor- (TGF-), dan basic fibroblast growth factor yang berfungsi merangsang sintesis proteoglikan.(1) Pada OA terjadi peningkatan aktivitas enzim-enzim degradatif. Peningkatan sintesis dan sekresi enzim degradatif tersebut dapat distimulasi oleh interleukin-1 (IL1) atau faktor stimulasi mekanik. IL-1 sendiri diproduksi oleh sel fagosit mononuklear, sel sinovial, dan kondrosit. IL-1 bersifat katabolik terhadap kartilago dan menekan sintesi proteoglikan, sehingga ikut menghambat proses perbaikan
9

matriks kartilago secara langsung. Hal ini menyebabkan terjadinya penurunan proteoglikan, perubahan sifat-sifat kolagen, dan berkurangnya kadar air kartilago, sehingga terjadi kerusakan fokal kartilago secara progresif. (9) Kondrosit adalah sel yang tugasnya membentuk proteoglikan dan kolagen pada rawan sendi. Osteoartritis terjadi akibat kondrosit gagal mensintesis matriks yang berkualitas dan memelihara keseimbangan antara degradasi dan sintesis matriks ekstraseluler, termasuk produksi kolagen tipe I, III, VI dan X yang berlebihan dan sintesis proteoglikan yang pendek. Hal tersebut menyebabkan terjadi perubahan pada diameter dan orientasi dari serat kolagen yang mengubah biomekanik dari tulang rawan, sehingga tulang rawan sendi kehilangan sifat kompresibilitasnya yang unik.(1) Selain kondrosit, sinoviosit juga berperan pada patogenesis OA, terutama setelah terjadi sinovitis, yang menyebabkan nyeri dan perasaan tidak nyaman. Sinoviosit yang mengalami peradangan akan menghasilkan Matrix

Metalloproteinases (MMPs) dan berbagai sitokin yang akan dilepaskan ke dalam rongga sendi dan merusak matriks rawan sendi serta mengaktifkan kondrosit. Pada akhirnya tulang subkondral juga akan ikut berperan, dimana osteoblas akan terangsang dan menghasilkan enzim proteolitik. MMPs diaktifkan melalui kaskade yang melibatkan proteinase serin (aktivator plasminogen, plamsinogen, plasmin), radikal bebas dan beberapa MMPs tipe membran. Kaskade enzimatik ini dikontrol oleh berbagai inhibitor, termasuk TIMPs dan inhibitor aktifator plasminogen. (1)

10

Agrekanase merupakan enzim yang akan memecah proteoglikan di dalam matriks rawan sendi yang disebut agrekan. Ada dua tipe agrekanase yaitu agrekanase 1 (ADAMTs-4) dan agrekanase 2 (ADAMTs-11). (1) Enzim lain yang turut berperan merusak kolagen tipe II dan proteoglikan adalah katepsin, yang bekerja pada pH rendah, termasuk proteinase aspartat (katepsin D) dan proteinase sistein (katepsin B, H, K, L dan S) yang disimpan di dalam lisosom kondrosit. Hialuronidase tidak terdapat di dalam rawan sendi, tetapi glikosidase lain turut berperan merusak proteoglikan.(1) Berbagai sitokin turut berperan merangsang kondrosit dalam menghasilkan enzim perusak rawan sendi. Sitokin-sitokin pro-inflamasi akan melekat pada reseptor di permukaan kondrosit dan sinoviosit dan menyebabkan transkripsi gene MMP sehingga produksi enzim tersebut meningkat. Sitokin yang terpenting adalah IL-1, selain sebagai sitokin pengatur (IL-6, IL-8, LIFI) dan sitokin inhibitor (IL-4, IL-10, IL-13 dan IFN-). Sitokin inhibitor ini bersama IL-Ira dapat menghambat sekresi berbagai MMPs dan meningkatkan sekresi TIMPs. Selain itu, IL-4 dan IL-13 juga dapat melawan efek metabolik IL-1. IL 1 juga berperan menurunkan sintesis kolagen tipe II dan IX dan meningkatkan sintesis kolagen tipe I dan III, sehingga menghasilkan matriks rawan sendi yang berkualitas buruk (1) Perkembangan osteoartritis terbagi atas tiga fase, yaitu: 1) Fase 1 Terjadi pengurangan proteolitik pada matrik kartilago. Metabolisme kondrosit menjadi terpengaruh dan meningkatkan produksi enzim seperti metalloproteinasea
11

yang kemudian hancur dalam matriks kartilago. Kondrosit juga memproduksi manifestasi pada penipisan kartilago. 2) Fase 2 Pada fase ini terjadi fibrilasi dan erosi dari permukaan kartilagi,disertai adanya pelepasan proteoglikan dan fragmen kolagen ke dalam cairan sinovia. 3) Fase 3 Proses penguraian dari produk kartilago yang menginduksi respon inflamasi pada sinovia. Produksi magrofag sinovia seperti interleukin 1 (IL-1), tumor necrosis factor-alfa (TNFa), dan metalloproteinases menjadi meningkat. Kondisi ini memberikan manifestase balik pada kartilago dan secara langsung memberikan adanya destruksi pada kartilago. Molekul-molekul pro-inflamasi lainny seperti nitric oxide (NO) juga ikut terlibat. Kondisi ini memberikan manifestasi perubahan arsitektur sendi, dan memberikan dampak terhadap pertumbuhan tulang akibat stabilitas sendi. Perubahan arsitektur sendi dan stres inflamasi memberikan pengaruh pada permukaan artikular menjadikan kondisi gangguan yang progressif. (3) Osteoartritis ditandai dengan perubahan signifikan baik dalam komposisi maupun sifat mekanis tulang rawan. Pada awal perjalanan penyakit, tulang rawan mengalami degenerasi memperlihatkan kandungan air dan penurunan konsentrasi proteoglikan dibandingkan dengan tulang rawan sehat. Selain itu, tampaknya terjadi perlemahan jaringan kolagen, mungkin karena penurunan sintesis lokal kolagen tipe II dan peningkatan pemecahan kolagen yang sudah ada. Kadar molekul perantara
12

tertentu termasuk IL-1, TNF dan nitrat oksida, meningkat pada tulang rawan artritis dan tampaknya ikut berperan menyebabkan perubahan komposisi tulang rawan. Apoptosis juga meningkat, yang mungkin menyebabkan penurunan jumlah kondrosit fungsional. Secara keseluruhan, perubahan ini cenderung menurunkan daya regang dan kelenturan tulang rawan sendi. Sebagai respon terhadap perubahan regresif ini, kondrosit pada lapisan yang lebih dalam berproliferasi dan berupaya "memperbaiki" kerusakan dengan menghasilkan kolagen dan proteoglikan baru. Sintesis kolagen dan proteoglikan ini meningkat tajam pada osteoartritis, namun substansi ini ini juga dihancurkan dengan kecepatan yang lebih tinggi,sehingga pembentukan tidak mengimbangi kebutuhan, meskipun perbaikan ini pada mulanya mampu

mengimbangi kemerosotan tulang rawan, sinyal molekular yang menyebabkan kondrosit lenyap dan matriks ekstrasel berubah akhirny menjadi predominan. Sejumlah kartilago tipe I menggantikan tipe II yang normal, sehingga terjadi perubahan pada diameter dan serat kolagen yang mengubah biomekanika dari kartilago, rawan sendi kemudian kehilangan sifat komprebilitasnya yang unik. Faktor yang menyebabkan pergeseran dari gambaran reparatif menjadi degeneratif ini masih belum diketahui.(2) 5.1 Sitokin Sitokin adalah mediator (berupa protein atau glikoprotein dengan berat molekul 8-80kDa) yang dihasilkan oleh sel dalam reaksi radang atau imunologik yang berfungsi sebagai isyarat antara sel-sel untuk membentuk jaringan komunikasi dalam

13

respon imun. Sitokin tersebut mempengaruhi peradangan dan imunitas melalui pengaturan pertumbuhan, mobilitas dan diferensiasi lekosit dan sel-sel jenis lain (5). Sitokin dapat bersifat autokrin atau berefek pada sel yang menghasilkannya maupun parakrin atau bekerja pada sel yang berdekatan. Sitokin bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor spesifik pada membran sel , memulai kaskade yang menyebabkan induksi, dan peningkatan atau penghambatan berbagai respon imun (5). Sitokin hampir tidak pernah diproduksi atau bekerja sendirian, tetapi selalu dalam suatu jaringan kerja yang kompleks. Yang termasuk dalam sitokin adalah berbagai interleukin (IL-1, IL-2, dan seterusnya), interferon (IFN , , dan ), faktor nekrosis tumor (tumour necrosis factor, TNF), faktor perangsang koloni (colony stimulating factor, CSF), faktor pertumbuhan (growth factor), dan khemokin (sitokin khemotaktik), dll (5). Sitokin adalah sentral patogenesa yang akan meningkat jumlahnya bila terdapat suatu penyakit. Sitokin adalah protein larut, ia adalah mediator peptide yang dihasilkan oleh sel dalam suatu reaksi radang atau imunologik , sitokin bereaksi pada penyembuhan host akibat cedera dan berfungsi sebagai isyarat antara sel sel untuk mengatu respon setempat dan kadang kadang juga secara sistemik. Sitokin yang dihasilkan oleh limfosit disebut dengan limfokin dan yang diproduksi oleh macrophage atau monosit disebut dengan monokin. Dalam fungsinya sebagai signal interseluler, sitokin mengatur respon inflamasi lokal dan sistemik. Umumnya sitokin bertindak sebagai parakrin ( secara lokal dekat dengan sel yang memproduksinya ) atau secara autokrin yaitu langsung bereaksi pada sel yang

14

memproduksinya. Sitokin memodulasi reaksi pejamu terhadap antigen asing atau agen penyebab cedera dengan cara mengatur penyembuhan. Mobilitas dan diferensiasi leukosit beserta sel selnya. Interaksi yang komplek antara limfosit, sel radang danelemen seluler lainnya didalam jaringan juga dimediatori oleh sitokin.Sitokin membantu dalam regulasi dan perkembangan sel sel imun efektor, komunikasi antarsel atau langsung sebagai efektor. Umumnya sitokin disintesa dan disekeresikan dalam bentuk peptide atauglikoprotein dengan BM ( berat molekul ) rendah.(8) Aktifitas sitokin yang sangat spesifik, memudahkan dalam pendeteksian dan identifikasinya, terutama dengan perkembangan tehnologi sekarang ini.Beberapa sitokin diberi nama sesuai dengan aktifitas biologiknya, misal; macrophace activation factor (MAF),macrophage migration inhibiting factor (MIF). Leukositderived chemotactic factor (CTX),limpotoxin ( LT),dan osteoclast activating factor (OAF).(8) Berbagai macam interaksi antar-sitokin, adalah (5) (1) Sinergistik atau antagonistik, beberapa sitokin bekerja secara sinergistik atau secara antagonistik terhadap suatu aktivitas tertentu; (2) Induksi atau inhibisi, beberapa sitokin dapat menginduksi atau menghambat produksi sitokin yang lain, dalam suatu bentuk sinergi atau antagonisme berurutan (efek kaskade); (3) Regulasi ekspresi reseptor, beberapa sitokin meregulasi ekspresi reseptornya sendiri maupun reseptor sitokin yang lain (Samik & Madarina, 2002).

15

Hampir semua proses peradangan mengakibatkan aktivasi makrofag jaringan dan infiltrasi monosit darah. Aktivasi menyebabkan banyak perubahan-perubahan dalam sel, diantaranya adalah produksi TNF, IL-1, dan IL-6, sitokin-sitokin yang meyebabkan efek multipel. Efek-efek ini meliputi (1) Induksi demam (2) Respon fase akut hepatik, yang disertai lekositosis dan produksi protein fase akut seperti CRP, dan (3) Diferensiasi dan/atau aktivasi dari sel T, sel B dan makrofag-makrofag Interleukin-1 adalah sitokin polipeptida yang dihasilkan pada proses inflamasi dengan spektrum aktivitas imunologik luas. Beberapa penelitian menunjukkan peranan IL-1 sebagai mediator inflamasi penyakit dengan onset akut dan kronik. IL-1 juga berperan mengontrol limfosit, sedangkan peran IL-1 dalam proses peradangan secara umum bersifat tidak spesifik. Kelompok IL-1 ( IL-1 gene family) terdiri dari 3 jenis yaitu IL-l, IL-1, dan IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) (6). Interleukin-1 dan IL-1 bersifat agonis menimbulkan reaksi radang atau disebut sitokin proinflamasi. Interleukin-1 receptor antagonist bersifat menghambat efek biologis IL-1 atau disebut sitokin antiinflamasi. Peningkatan produksi IL-1 oleh sel mononuklear sudah dikemukakan pada beberapa kondisi patologis. Interleukin-1 juga merupakan mediator penting dalam proses keganasan (Akagi, 1999).(6)

16

5.2 Peran IL-1 pada osteoartritis IL-1 diproduksi sebagai prekursor yaitu pro-IL-1. Enzim intraseluler bertanggung jawab adalah caspase-1 yang juga disebut IL-1-converting enzyme (ICE). Kondrosit, target seluler utama untuk IL-1, tidak hanya mengekspresikan reseptor untuk sitokin ini, tetapi juga mengekspresikan lebih tinggi IL-1RI pada pasien dengan OA. Shlopov, et al melaporkan bahwa kondrosit yang terletak di tulang rawan proksimal lebih banyak mengekspresikan IL-1 dibandingkan dengan kondrosit dari tulang rawan morfologi normal dari sendi yang sama Efek destruktif IL-1 di OA mencakup peningkatan katabolisme tulang rawan dan penurunan anabolisme tulang rawan. 1. Peningkatan katabolisme tulang rawan. Induksi molekul proteolitik yang terlibat dalam degradasi kartilago. IL-1 telah dianggap sebagai mediator kehilangan tulang rawan pada OA dan IL-1 menstimulasi enzim proteolitik utama ekstraseluler dalam degradasi kartilago, seperti matriks metalloproteinase (MMP) dan A disintegrin metaloproteinase (ADAMTS). (8) ADAMTS, atau juga yang disebut agrakanase, adalah enzim yang terlibat dalam proses degradasi. Fan, et al melaporkan adanya peningkatan ADAMTS-4 di kondrosit manusia dan OA normal oleh IL-1 , dan Bondeson, et al mengamati bahwa kedua ADAMTS-4 dan -5 yang distimulasi oleh IL-1 pada sinovial OA.(8)

17

Tidak hanya mediator proteolitik seperti MMP dan ADAMTS yang dstimulasi oleh IL-1. Misalnya, Mehraban, et al melaporkan peningkatan ekspresi B cathepsin di osteochondrocytes setelah pemberian IL-1 , Dan Milner, et al dijelaskan IL-1 menginduksi aktivasi fibroblast protein- (FAP). Selain itu, Schwab, et al melaporkan bahwa urokinase-jenis reseptor aktivator plasminogen (uPAR) yang terlibat dalam degradasi kartilago oleh proteinase serin dan diregulasi dalam OA juga dirangsang kondrosit yang dstimulasi IL-1. Shikhman, et al melaporkan bahwa stimulasi kondrosit manusia dengan IL-1 mengakibatkan peningkatan glycosidases lisosomal ekstraseluler. Induksi mediator inflamasi dan infiltrasi sel. Ada bukti infiltrasi sel yang dapat dikaitkan dengan beberapa karakteristik histopatologi OA seperti penebalan lapisan lapisan membran sinovial, vaskularisasi meningkat, cellularity cairan sinovial, dan sekresi degradatif enzim. Misalnya, Nakamura, et al meneliti peningkatan populasi sel T di semua jaringan sinovial OA, khususnya di daerah perivaskular, Dan Da, et al menunjukkan bahwa infiltrasi sinovial oleh limfosit B hadir di hampir setengah dari kasus OA lutut . Walsh, et al melaporkan peningkatan makrofag sinovial pada pasien dengan OA dibandingkan dengan kelompok kontrol Selain itu, IL-1 memiliki kapasitas untuk menginduksi mediator proinflamasi beberapa termasuk sitokin, kemokin, faktor angiogenik, dan enzim proteolitik yang terlibat dalam peningkatan sel hematopoietik lokal selama OA. Sebagai contoh, IL-1 yang menginduksi MMP telah terbukti terlibat dalam infiltrasi sel. Selain itu, peneliti
18

telah melaporkan bahwa IL-1 menstimulasi sel kondrosit yang menyebabkan ekspresi tumor necrosis factor- (TNF-), IL-8, faktor pelengkap, dan prostaglandin E , masing-masing memiliki kapasitas untuk menginduksi hematopoietik infiltrasi sel dan menyebarkan peradangan lokal dan kerusakan jaringan. Selanjutnya, IL-1 menginduksi faktor angiogenik seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular, di samping beberapa kemokin seperti RANTES, dan reseptor seperti CCR4, menyebabkan infiltrasi sel inflamasi ke dalam synovia. Beberapa peneliti telah melaporkan peningkatan lokal di sel mononuklear / makrofag selama perjalanan OA, dengan sel-sel menjadi sumber penting dari enzim proteolitik dan molekul radikal bebas 2. Penurunan anabolisme tulang rawan Beberapa studi telah menunjukkan bahwa selain dari peningkatan degradasi matriks ekstraseluler, IL-1 dapat menurunkan sintesis matriks ekstraseluler dengan mengurangi aktivitas anabolik kondrosit dan / atau kepadatan sel dari tulang rawan artikular. (8) Penurunan regulasi PG dan biosintesis kolagen. Pfander, et al melaporkan penurunan lebih dari 40% aggrekan oleh kondrosit OA setelah pemberian IL-1. Kompor, et al menunjukkan bahwa IL-1 menurunkan regulasi aggrekan transkip dalam kondrosit OA manusia 2-3 kali lipat. Eger, et al menunjukkan bahwa kedua jenis kondrosit dari lutut manusia normal dan pergelangan kaki merespon IL-1 dengan penurunan sintesis proteoglikan. Attur, et
19

al melaporkan bahwa 5 ng / ml IL-1 secara signifikan bisa menekan sintesis PG dari kondrosit manusia. Efek buruk dari IL-1 pada anabolisme proteoglikan dapat memberikan efek penurunan galaktosa--1, 3-glucuronosyl transferase I (GlcAT-I), yang merupakan enzim kunci dalam biosintesis glikosaminoglikan yang terkait dengan protein inti proteoglikan. (8) Kolagen, merupakan protein utama sendi, adalah target lain yang sintesisnya ditekan oleh IL-1. Shakibaei, et al melaporkan adanya penurunan kolagen tipe II oleh kondrosit pada pemberian diberi IL-1 . Menggunakan Western blotting, Yudoh, et al melaporkan penurunan yang signifikan dalam produksi kolagen tipe II oleh kondrosit kelinci diinkubasi karena pemberian 10 ng / ml IL-1 . Goldring, et al melaporkan penurunan mRNA kolagen tipe II oleh sel kondrosit . Beberapa bagian dari efek penghambatan ini disebabkan penurunan transkripsi kolagen, karena IL-1 menekan sintesis dari kolagen. Penurunan kolagen sangat spesifik, seperti beberapa enzim dan faktor transkripsi yang diregulasi oleh IL-1. Dalam sebuah penelitian menggunakan fibroblast manusia, Nawrat, et al melaporkan penurunan 50% biosintesis kolagen setelah pemberian 10 ng / ml IL-1 dalam 24 jam. (8) Induksi apoptosis kondrosit. IL-1 juga dapat menginduksi apoptosis kondrosit. Beberapa peneliti melaporkan berkurangnya kondrosit karena peningkatan apoptosis kondrosit pada pasien OA, dengan kemungkinan potensial IL-1 sebagai penyebab dalam proses ini. Misalnya, Lopez-Armada, et al melaporkan depolarisasi mitokondria dan

20

peningkatan proapoptotic Bcl-2 protein keluarga (karakteristik sel apoptosis) kondrosit artikular manusia dengan pemberian IL-1 . Heraud, et al menjelaskan bahwa dalam tulang rawan OA manusia 18% -21% dari kondrosit menunjukkan fitur apoptosis dan IL-1 bisa meningkatkan persentase sel apoptosis pada tulang rawan normal dan OA . Juga, apoptosis dapat secara signifikan diinduksi dalam kondrosit kelinci dibudidayakan di hadapan IL-1. Yasuhara, et al menunjukkan disfungsi mitokondria dan menipisnya energi kondrosit-seperti ATCD5 sel, yang akhirnya memicu peningkatan kematian sel setelah pemberian IL-1. (8) Bagaimana IL-1 menginduksi kematian kondrosit tidak sepenuhnya dipahami, tetapi nitrat oksida (NO) memungkinkan sebagai penyebab. Misalnya, Pelletier, et al melaporkan meskipun produksi NO oleh tulang rawan manusia normal adalah tidak terdeteksi, OA tulang rawan spontan menghasilkan NO, dan sintesis NO ini distimulasi oleh IL-1 . Dalam studi oleh Tenor, et al, IL-1 diinduksi kondrosit OA manusia untuk menghasilkan sejumlah besar NO. . Dengan demikian, IL-1 dapat menginduksi apoptosis kondrosit dengan meningkatkan konsentrasi NO melalui peningkatan enzim NO sintetase, enzim yang bertanggung jawab untuk memproduksi NO. Hal ini dapat mengakibatkan pembentukan tidak hanya dari NO, tetapi juga turunannya seperti peroxynitrite (ONOO-), yang akhirnya dapat menyebabkan apoptosis kondrosit. Atau, IL-1 dapat menyebabkan kematian sel melalui jalur lain seperti ceramide.(8)

21

Proses terjadinya penyakit dan berbagaai reaksi inflamasi tubuh tergantung dari interaksi yang terdapat diantara virus atau bakteri dan sel yang terdapat pada sistemimmune. Interaksi ini diperantarai oleh sitokin dan kemokin yang diproduksi oleh sel asal atau juga sel pendatang yang terdapat pada daerah keradangan. Sel yang menghasilkan sitokin adalah macrophage/monocyt, dendritic sel, limposit,neutropil, sel endothelial dan fibroblast .Sitokin adalah suatu sentral patogenesa yang akan meningkat jumlahnya bila terdapat suatu penyakit.sitokin adalah protein larut , ia adalah mediator yang dihasilkan oleh sel dalam suatu reaksi radang atau imunologik yang berfungsi sebagai isyarat antara sel sel untukmengatur respon setempat dan kadang kadang juga secara sistemik.Sitokin mempengaruhi peradangan dan imunitas melalui pengaturan pertumbuhan,mobilitas dan diferensiasi lekosit dan sel sel lainnya. 6. Diagnosis Gejala yang sering muncul pada osteoarthritis adalah nyeri sendi yang diperburuk oleh aktivitas dan gejala mereda setelah istirahat. Nyeri sendi dari OA berhubungan dengan aktivitas sendi tersebut. Nyeri dapat terjadi selama atau setelah aktivitas dan kemudian secara bertahap hilang. Contohnya nyeri lutut atau pinggul pada aktivitas naik atau turun tangga, nyeri sendi karena menahan beban saat berjalan. Pada tahap awal penyakit, nyeri episodik sering dipicu setelah satu atau dua hari penggunaan yang terlalu aktif dari sendi yang sakit, misalnya orang dengan OA lutut yang melakukan olahraga lari jarak jauh dan beberapa hari kemudian timbul rasa

22

nyeri pada sendi. Seiring proses berjalannya penyakit, rasa nyeri menjadi terus menerus dan bahkan mengganggu di malam hari. Gejala kaku sendi pada pagi hari cukup umum dijumpai, durasinya berkaitan dengan keparahan penyakit. Kekakuan sendi bisa terjadi setelah tidak melakukan aktivitas selama beberapa jam. Pada pemeriksaan muskuloskeletal mungkin ditemukan edema, deformitas, krepitasi, dan terbatasnya pergerakan sendi. Nyeri tekan pada umumnya ditemukan di sekitar persendian.(10) OA adalah penyebab paling umum nyeri lutut kronis pada orang di atas usia 45 tahun, tetapi banyak terdapat diagnosis banding. Arthritis inflamasi dimungkinan jika terdapat kekakuan sendi pada pagi hari. Pada bursitis biasanya nyeri meningkat saat bergerak terutama pada malam hari. Pemeriksaan fisik harus dititikberatkan pada apakah nyeri tekan terdapat tepat pada sendi atau di luar sendi.(10) Tidak ada tes darah rutin diindikasikan untuk pemeriksaan pasien dengan OA kecuali terdapar gejala dan tanda arthritis inflamasi. Pemeriksaan cairan sinovial sering lebih membantu diagnosis daripada foto sinar-x. Jika jumlah cairan sinovial putih adalah> 1000 per L. inflamasi arthritis atau gout atau pseudogout mungkin terjadi, dimana gout dan pseudogout juga dapat diidentifikasi dengan adanya kristal. (10) Diagnosis OA seringkali bisa didasarkan pada pemeriksaan fisik, namun bisa dilakukan pemeriksaan radiologis berupa foto sinar-x untuk memastikan diagnosis. MRI dapat mengungkapkan tingkat patologi pada sendi osteoarthritis, namun tidak diindikasikan sebagai bagian dari pemeriksaan diagnostik.(10)
23

Temuan radiologis dari osteoarthritis antara lain menyempitnya celah antar sendi, terbentuknya osteofit, dan sklerosis subchondral. (10) 7. Predileksi osteoartritis Adanya predileksi OA pada sendi-sendi tertentu (carpometacarpal I, metatarsophalangeal I, sendi apofiseal tulang belakang, lutut, dan paha) adalah nyata sekali. Sebagai perbandingan, OA siku, pergelangan tangan, glenohumeral atau pergelangan kaki jarang sekali dan terutama terbatas pada orang tua. Distribusi yang selektif seperti itu sampai sekarang masih sulit dijelaskan.(9)

Di tangan, sendi yang paling sering terkena adalah interfalang distal (DIP) yang terbentuk nodul Heberden (Heberdens nodes), interfalang proksimal yang terbentuk nodul Bouchard (Bouchards nodes), dan sendi metacarpal memberikan gambaran squares hand. 6 Osteoartritis pada jari-jari tangan adalah salah satu OA yang tampaknya merupakan kelainan herediter yang diturunkan dalam keluarga. Lebih

24

banyak wanita yang menderita daripada pria, dan berkembang terutama setelah menopause.(9)

Lutut merupakan titik tumpuan tubuh yang utama sehingga sendi lutut paling sering terkena OA. Jika tidak ditangani, maka OA lutut dapat menyebabkan disabilitas. OA lutut dapat mengenai kompartemen femorotibialis medial atau lateral dan/atau kompartemen ptelofemoralis. OA di kompartemen medial dapat

menimbulkan deformitas varus (bow-legged), dan di kompartemen lateral dapat menimbulkan deformitas valgus (knock-knee).(9) Osteoartritis lumbal atau OA panggul dapat terasa nyeri yang dirasakan di daerah panggul, atau di inguinal, dapat menjalar ke paha bagian dalam atau ke bokong.(9)
25

Osteoartritis pada tulang belakang dapat mengarah pada stenosis spinalis (neurogenic claudication) pada keadaan yang lebih lanjut, yang terasa nyeri atau sakit pada kaki atau bokong jika berdiri atau berjalan.(9) Salah satu teori mengatakan bahwa sendi-sendi yang sering terkena OA adalah sendi-sendi yang paling akhir mengalami perubahan-perubahan evolusi, khususnya dalam kaitan dengan gerakan mencengkram dan berdiri dua kaki. Sendi-sendi tersebut mungkin mempunyai rancang bangun yang suboptimal untuk gerakangerakan yang mereka lakukan, mempunyai cadangan mekanis yang tidak mencukupi, dan dengan demikian lebih sering gagal daripada sendi-sendi yang sudah mengalami adaptasi lebih lama.(9)

8.

Penatalaksanaan osteoartritis
Sampai saat ini tidak ada terapi yang bisa mengobati osteoarthritis. Tujuan terapi

osteoarthritis adalah untuk mengurangi rasa nyeri dan meminimalisasi hilangnya fungsi fisik. Pengobatan OA dilakukan secara komprehensif yaitu menangani semua gangguan yang dialami dan meningkatkan fungsi. Pengobatan komprehensif tersebut dapat dilakukan dengan terapi farmakologis dan atau terapi nonfarmakologis. Pasien dengan gejala ringan yang hilang timbul mungkin perlu perawatan nonfarmakologis saja. Namun, pasien dengan nyeri hebat yang mengganggu aktivitas sehari-hari mungkin membutuhkan terapi komprehensif, baik terapi nonfarmakologis maupun terapi farmakologis. (10)

26

a) Farmakoterapi Paracetamol merupakan analgesik yang dapat dipilih dalam terapi OA. Untuk sebagian pasien, efek obat ini sudah adekuat dalam menghilangkan nyeri sehingga penggunaan OAINS yang memiliki efek lebih toksik terhadap tubuh dapat dihindari. OAINS merupakan obat paling populer untuk mengobati osteoarthritis. Obat ini dapat diberikan secara topikal atau oral. Dalam uji klinis, OAINS oral menghasilkan efek analgesik 30% lebih besar daripada paracetamol dosis tinggi. Sebagian pasien yang diobati dengan OAINS mengalami efek yang signifikan, sedangkan sebagian lain mengalami sedikit perbaikan. OAINS harus diberikan secara topikal atau per oral sesuai kebutuhan karena efek samping akan berkurang jika obat digunakan dosis intermiten rendah. Jika penggunaan obat sesekali adalah kurang efektif, maka pengobatan setiap hari dapat diindikasikan. OAINS peroral sering menimbulkan efek samping, yang paling banyak adalah efek toksisitas pada saluran cerna, termasuk dispepsia, mual, kembung, perdarahan gastrointestinal, dan tukak gastrointestinal. 1

b) Nonfarmakoterapi Tujuan utama dari terapi nonfarmakologis berkaitan dengan mengurangi beban pada sendi yang sakit dan meningkatkan fungsi mekanisme protektif sendi sehingga dapat mengurangi pembebanan pada sendi. Beberapa cara yang dilakukan untuk mengurangi pembebanan sendi antara lain :

1. Menghindari/mengurangi aktivitas yang menyebabkan kerja berlebihan pada sendi dan terbukti mengakibatkan nyeri pada sendi tersebut.

27

2. Meningkatkan kekuatan otot penunjang kerja sendi untuk mengoptimalkan fungsinya sebagai faktor protektif sendi. Mengurangi beban yang diperoleh sendi dengan menggunakan alat bantu seperti memasang splint pada sendi yang sakit, menggunakan tongkat untuk berjalan pada pasien OA lutut, dan sebagainya.(10) c) Tindakan operatif Ketika pasien dengan OA lutut atau pinggul telah gagal menjalani pengobatan medis dan tetap kesakitan dengan keterbatasan fungsi fisik yang menurunkan kualitas hidup, pasien harus dirujuk untuk artroplasti total. Ini adalah operasi yang sangat efektif dalam menghilangkan rasa sakit dan meningkatkan fungsi pada sebagian besar pasien. Saat ini tingkat kegagalan 1% per tahun. Kemungkinan keberhasilan operasi ini lebih besar di pusat-pusat kesehatan dimana sedikitnya 25 operasi tersebut dilakukan setiap tahun atau dengan ahli bedah yang berpengalaman dalam melakukan operasi tersebut. Waktu penggantian lutut atau pinggul sangat penting. Jika pasien menderita selama bertahun-tahun hingga status fungsional mereka telah menurun secara substansial dengan otot-otot yang sudah cenderung melemah, status fungsional pasca operasi tidak dapat meningkat setara dengan yang dicapai oleh orang lain yang menjalani operasi pada tahapan awal dalam perjalanan penyakitnya.

28

BAB III PENUTUP Simpulan Osteoartritis merupakan penyakit sendi yang paling banyak ditemukan di dunia. Penyakit ini menyebabkan nyeri dan disabilitas pada penderita sehingga mengganggu aktivitas sehari-hari Osteoartritis terdiri atas yaitu OA primer dan OA sekunder. Osteoartritis primer disebabkan faktor genetik, yaitu adanya abnormalitas kolagen. Sedangkan OA sekunder adalah OA yang berdasarkan adanya kelainan endokrin, inflamasi, metabolik, pertumbuhan, mikro dan makro trauma, imobilitas yang terlalu lama dan lain-lain. Kelainan utama pada OA adalah kerusakan rawan sendi, dapat diikuti dengan penebalan tulang subkondral, pertumbuhan osteofit, kerusakan ligamen dan peradangan ringan sinovium, sehingga sendi bersangkutan membentuk efusi. Osteoartritis umumnya menyerang penderita berusia lanjut pada sendi-sendi penopang berat badan, terutama sendi lutut, panggul (koksa), lumbal dan servikal. Pada OA terjadi peningkatan aktivitas enzim-enzim degradatif. Peningkatan sintesis dan sekresi enzim degradatif tersebut dapat distimulasi oleh interleukin-1 (IL-1) atau faktor stimulasi mekanik. IL-1 sendiri diproduksi oleh sel fagosit

29

mononuklear, sel sinovial, dan kondrosit. IL-1 bersifat katabolik terhadap kartilago dan menekan sintesi proteoglikan, sehingga ikut menghambat proses perbaikan matriks kartilago secara langsung. Hal ini menyebabkan terjadinya penurunan proteoglikan, perubahan sifat-sifat kolagen, dan berkurangnya kadar air kartilago, sehingga terjadi kerusakan fokal kartilago secara progresif. Osteoartritis terjadi akibat kondrosit gagal mensintesis matriks yang berkualitas dan memelihara keseimbangan antara degradasi dan sintesis matriks ekstraseluler, termasuk produksi kolagen tipe I, III, VI dan X yang berlebihan dan sintesis proteoglikan yang pendek sinoviosit juga berperan pada patogenesis OA, terutama setelah terjadi sinovitis, Sinoviosit yang mengalami peradangan akan menghasilkan Matrix

Metalloproteinases (MMPs) dan berbagai sitokin yang akan dilepaskan ke dalam rongga sendi dan merusak matriks rawan sendi serta mengaktifkan kondrosit Efek destruktif IL-1 di OA mencakup peningkatan katabolisme tulang rawan dan penurunan anabolisme tulang rawan 1. Peningkatan katabolisme tulang rawan.

Induksi molekul proteolitik yang terlibat dalam degradasi kartilago IL-1 telah dianggap sebagai mediator kehilangan tulang rawan pada OA dan IL1 menstimulasi enzim proteolitik utama ekstraseluler dalam degradasi kartilago,

30

seperti matriks metalloproteinase (MMP) dan A disintegrin metaloproteinase (ADAMTS).

Induksi mediator inflamasi dan infiltrasi sel. Ada bukti infiltrasi sel yang dapat dikaitkan dengan beberapa karakteristik histopatologi OA seperti penebalan lapisan lapisan membran sinovial, vaskularisasi meningkat, cellularity cairan sinovial, dan sekresi degradatif enzim. 2. Penurunan anabolisme tulang rawan Penurunan regulasi PG dan biosintesis kolagen. Dilaporkan penurunan lebih dari 40% aggrekan oleh kondrosit OA setelah pemberian IL-1. Kompor, et al menunjukkan bahwa IL-1 menurunkan regulasi aggrekan transkip dalam kondrosit OA manusia 2-3 kali lipat. Kolagen, merupakan protein utama sendi, adalah target lain yang sintesisnya ditekan oleh IL-1. Shakibaei, et al melaporkan adanya penurunan kolagen tipe II oleh kondrosit pada pemberian diberi IL-1. Induksi apoptosis kondrosit IL-1 juga dapat menginduksi apoptosis kondrosit. Beberapa peneliti melaporkan berkurangnya kondrosit karena peningkatan apoptosis kondrosit pada pasien OA, dengan kemungkinan potensial IL-1 sebagai penyebab dalam proses ini.

31

32