La neostigmina es un anticolinestersico amonio cuaternario que actua inhibiendo la enzima colinesterasa.

El uso primario en la prctica anestsica est relacionado con la reversin del bloqueo neuromuscular producido por los relajantes neuromusculares no depolarizantes. La estructura de la neostigmina se ve ms adelante.

Mecanismo de Accin
La acetilcolinesterasa, o colinesterasa, es una enzima sumamente eficiente que normalmente hidroliza la acetilcolina a colina y a cido actico. En la unin neuromuscular esta enzima actua fisiologicamente decreciendo la cantidad de acetilcolina presente en la vecindad de la unin. Durante el bloqueo muscular, la acetilcolina compite con una droga bloqueante neuromuscular por ocupar el receptor colinrgico nicotnico. Algunas drogas bloqueantes neuromusculares tambin reducen la liberacin de acetilcolina presinpticamente. Ambas acciones dejan a pocas molculas de acetilcolina que puedan actuar sobre los receptores colinrgicos, de esta forma se produce el bloqueo muscular. La neostigmina produce una inhibicin de la acetilcolinesterasa mediante la formacin reversible de un complejo ester carbamil en la porcin ester de la parte activa de la colinesterasa. Esto aumenta los niveles de acetilcolina en la vecindad, favoreciendo la interaccin entre la acetilcolina y el receptor consecutivamente, revertiendo el bloqueo neuromuscular. La neostigmina actua como un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa mediante un mecanismo de unin similar a la de la misma acetilcolina. Hay una transferencia subsiguiente, sin embargo, del grupo carbamato de la molcula de neostigmina a la parte ester de la acetilcolinesterasa. Tanto como esta unin se alargue, la acetilcolinesterasa es incapaz de hidrolizar su sustrato natural. La neostigmina tambin se piensa que tiene una accin presinptica, produciendo un aumento del nivel de liberacin de acetilcolina. Ambas acciones tienen resultados similares, como se ha mencionado arriba. Como la acetilcolina actua dentro de la unin neuromuscular, el mecanismo competitivo por el receptor colinrgico eventualmente se inclina en favor de la acetilcolina ms bien que por el relajante muscular no despolarizante

Farmacodinamia, Farmacocintica y Metabolismo

Farmacodinamia
Los efectos generales de la acetilcolina son similares a los de todas las drogas anticolinestersicas. Estas acciones son debidas a la acumulacin predecible de actetilcolina en los receptores a lo largo de todo el organismo, subsiguiente a la disminucin de la actividad de la acetilcolinesterasa en la hidrlisis de la acetilcolina. Los lugares de accin incluyen los receptores colinrgicos muscarnicos y nicotnicos. Para el uso anestsico solo es necesaria la accin sobre los receptores nicotnicos para revertir el bloqueo neuromuscular. Se dan a la vez anticolinrgicos para evitar los efectos muscarnicos. La velocidad de recuperacin del bloqueo neuromuscular depende del agente bloqueante neuromuscular usado y de la profundidad del bloqueo neuromuscular residual. Los efectos muscarnicos cardivasculares incluyen bradicardia por disminucin de la conduccin en el ndulo AV. Los vasos sanguneos se dilatan produciendo una disminucin en las RVS y

acompaandose de un descenso de la presin arterial. Los efectos gastrointestinales incluyen un aumento de la actividad de las clulas parietales y un aumento de la motilidad. Esto puede producir a la vez un aumento de la incidencia de vmitos y nuseas en el postoperatorio, incluso cuando se administran con un anticolinrgico. Los efectos respiratorios incluyen constriccin bronquiolar secundaria a la contraccin del msculo liso bronquial. Se incrementa la actividad de las glndulas secretoras incluyendo las bronquiales, lacrimales, salivares, dudorporas y la actividad pancretica. Los efectos sobre el ojo incluyen miosis y dificultad para enfocar. Siendo un amonio cuaternario pobremente soluble en lpidos, la neostigmina tiene muy limitada la penetracin a travs de la barrera hematoenceflica, produciendo as muy pocos efectos sobre el SNC con las dosis normalmente utilizadas en la prctica anestsica. En anestesia los anticolinestersicos se dan normalmente por va intravenosa. Por ser pobremente liposoluble la neostigmina tiene una debil absorcin por el tracto gastrointestinal por lo que las dosis orales son 30 veces ms altas. La neostigmina tiene un volumen relativamente grande de distribucin (0.7 L/kg). El aclaramiento renal contribuye en un 50 % en la eliminacin de la neostigmina, prolongandose la vida media de eliminacin en el fallo renal. El aclaramiento con funcin renal normal es de 9.0 ml/kg/min y en pacientes con insuficiencia renal terminal 3.4 ml/kg/min. Esta disminucin del aclaramiento se produce tambin con muchos de los agentes bloqueantes neuromusculares en pacientes con fallo renal. El metabolismo heptico contribuye al aclaramiento del resto del 5 0 % produciendose el principal metabolito de la neostigmina, el 3-hidroxifenil trimetilamonio, teniendo aproximadamente 1/10 de la actividad antagonista de la neostigmina. Con respecto a la edad, la duracin del antagonismo del bloqueo neuromuscular parece prolongarse en los pacientes de edad, mientras es necesario reducir las dosis en nios y neonatos.

Indicaciones y Uso
El uso primario de los anticolinestersicos en la practica anestsica es para revertir el bloqueo neuromuscular producido por la administracin de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes. Los anticolinestersicos se administran cuando aparece la recuperacin expontanea del bloqueo muscular. La velocidad de recuperacin depende del agente bloqueane utilizado y su propio periodo de recuperacin. Otros usos de los anticolinrgicos incluyen el tratamiento de la miastenia gravis, glaucoma, ileo paraltico y atonia vesical.

Contraindicaciones, Reacciones Adversas, Interaccin de Drogas

Contraindicaciones
Estas incluyen hipersensibilidad conocida a la neostigmina y otras relacionadas con las anticolinesterasas, peritonitis u obstruccin mecnica del tracto gastrointestinal o genitourinario. La neostigmina debe ser utilizada con precaucin en pacientes con asma bronquial, bradicardia, oclusin coronaria reciente, vagotonia, hipertiroidismo, arritmias cardiacas, o ulcus pptico.

Reacciones Adversas

Las reacciones adversas son las relativas a los efectos muscarnicos indeseables de la neostigmina, enumerardos anterioramente,cuando se utiliza como agente para revertir el bloqueo neuromuscular. Estos se reducen por la administracin concomitante de drogas anticolinrgicas como el glicopirrolato. Tambin se informa como efectos colaterales aadidos a los anteriores: rash, urticaria y nuseas. La sobredosificacin de anticolinestersicos puede conducir a unos efectos muscarnicos descontrolados con la adicin de los efectos nicotnicos de los musculos esquelticos debilitados, calambres o parlisis. Con grandes dosis los efectos sobre el SNC pueden incluir confusin, ataxia, convulsiones, coma o depresin de la ventilacin. El tratamiento es con atropina 30-70 g/kg IV cada 3-10 minutos hasta que disminuyan los efectos muscarnicos.

Interaccin de Drogas
El antagonismo del bloqueo neuromuscular es disminuido por el uso concomitante de algunos antibiticos, como los aminoglucsidos. Las combinaciones de la neostigmina con otros anticolinestersicos produce un efecto aditivo de las dos drogas. La actividad anticolinestersica puede tambin tener otros efectos como: cambios en el estado metablico, acidosis respiratoria, hipopotasemia o alcalosis metablica.

Dosis y Administracin
Vas de Administracin
Parenteral- La dosis normalmente recomendada para el metilsulfato de neostigmina es 0.043 mg/kg IV. Si son necesarias se pueden repetir dosis de 0.5-2.0 mg. Raramente se excede la dosis de 5 mg. La neostigmina no debe ser administrada en presencia de altas concentraciones de halotano o ciclopropano. Para la proteccin de los efectos muscarnicos, puede aadirse un anticolinrgico. Se recomienda que el anticolinrgico y anticolinestersico se administren en jeringas separadas segn sus tiempos respectivos de accin. Cuando la acetilcolinesterasa es maximamente inhibida, la administracin adicional de anticolinestersico no antagonizar ms el bloqueo neuromuscular. Oral - La dosificacin oral para la utilizacin en la miastenia gravis es 30 veces la dosificacin IV similarmente activa, secundaria a la pobre absorcin GI. Los intervalos de las dosis varian, pero la droga se da normalmente cuando el paciente est postrado. La dosificacin se basa en el alivio de los sntomas, variando normalmente la dosis total diaria de 15-375 mg.

Farmacologia y accion de los diureticos segun la topografia de la nefrona

Autor: Dr. Marco J. Albert Cabrera | Publicado: 3/09/2007 | Cursos de Medicina | |

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Las tiazidas y frmacos afines actan desde la superficie luminal de la clula epitelial en la porcin inicial del tbulo contorneado distal, donde se fijan selectivamente. All inhiben el cotransportador Na+-Cl de la membrana luminal, interfiriendo de esta manera en la corriente inica de Na+ y de Cl. Al poseer tambin cierta capacidad de inhibir la anhidrasa carbnica, es posible que acten adicionalmente en el tbulo proximal. Como no incrementan el flujo renal, el aumento de presin intratubular secundario a la inhibicin de reabsorcin de agua hace caer la presin de filtracin en el glomrulo, lo que en ocasiones lleva a aumentar la urea en sangre.

Caractersticas farmacocinticas Todas las tiazidas se absorben bien por va oral, con una biodisponibilidad que oscila entre el 60 y el 95 %. La unin a protenas es variable: en general se unen en el 85-95 %, pero la hidroclorotiazida lo hace en el 40 % y, en cambio, se acumula en los hemates donde alcanza una concentracin 3,5 veces mayor que la del plasma. Todas son excretadas por transporte activo de cidos orgnicos en el tbulo proximal. Reacciones adversas La mayora de ellas derivan de su accin renal: hiponatremia, hipocloremia e hipopotasemia. Las ms frecuentes y peligrosas son la hipopotasemia y la alcalosis metablica, que pueden ser intensas y provocar descompensaciones.

Son diurticos que, al inhibir la reabsorcin de Na+ por el tbulo contorneado distal y la porcin inicial del tubo colector, reducen su intercambio con el K+ y, de este modo, disminuyen la eliminacin de K+. Existen dos clases de ahorradores de potasio: los inhibidores de la aldosterona y los inhibidores directos del transporte de Na+. Inhibidores de la aldosterona: La espironolactona posee una estructura esteroide similar a la de la aldosterona, acta Inhibiendo de manera competitiva, estereoespecfica y reversible la accin de la aldosterona sobre el receptor especfico que se encuentra en el citoplasma de las clulas epiteliales del tbulo distal, como consecuencia, impide que la aldosterona promueva la sntesis de protenas necesarias para facilitar la reabsorcin de sodio. La espironolactona en forma micronizada por va oral presenta una biodisponibilidad del 90 % con un tmx de 3 horas. Se fija a protenas en el 90 %. Reacciones adversas: La ms frecuente es la hiperpotasemia que, aunque menos frecuente que la hipopotasemia, puede tener consecuencias ms graves y difciles de tratar. Ms de 6 mEq/l pueden originar alteraciones neuromusculares (parlisis, disartria y debilidad), respiratorias (paro respiratorio), circulatorias (hipotensin, arritmias y paro cardaco), gastrointestinales (leo, nuseas y vmitos, y dolor abdominal) y renales (oliguria y sndrome urmico). Inhibidores directos del transporte de Na+: Ambos productos actan en el tubo contorneado distal y comienzo del colector desde la superficie luminal, si bien se conoce mejor el mecanismo molecular de la amilorida que el del triamtereno. Inhiben la reabsorcin de Na+ en grado muy moderado (no ms del 2 % de la carga filtrada), y reducen la secrecin del K+. En consecuencia, provocan una moderada saluresis, reducen la eliminacin de K+ y elevan el pH urinario. La biodisponibilidad del triamtereno es superior a la de la amilorida, alcanzndose antes tambin el efecto mximo (alrededor de 2 horas en lugar de 6 horas). El triamtereno se une a protenas en el 50-55 % y se metaboliza con rapidez en el hgado, La hiperpotasemia es la reacin adversa ms importante, por lo que estn contraindicados estos diurticos en casos de insuficiencia renal u otras condiciones que presenten riesgo de producir retencin de K+.

DIURTICOS OSMTICOS Son sustancias de bajo peso molecular, osmticamente activas y farmacolgicamente inertes, que son filtradas en el glomrulo y no reabsorbidos (o slo en forma parcial) en el resto de la nefrona. Las principales son: manitol, urea, glucosa e isosorbida. El Manitol se administra por va intravenosa. Por su actividad osmtica, el manitol retiene agua dentro del tbulo proximal, no permitindole que acompae al Na+ en su reabsorcin. Este hecho contribuye a que la concentracin de Na+ vaya cayendo a lo largo del recorrido, de forma que al final del tbulo proximal se origina un movimiento pasivo de salida de Na+ desde el espacio peritubular hacia la luz del tbulo. En el asa de Henle, el manitol aumenta el flujo sanguneo de la regin medular, y ello contribuye a reducir la hipertona medular necesaria para que el agua difunda en la rama fina descendente del asa, con lo cual disminuye tambin ah la reabsorcin de agua. La existencia del manitol en el tubo colector, junto con la carencia de hipertona medular, impide que el agua se reabsorba aun si existe ADH. Debe vigilarse cuidadosamente la osmolaridad del plasma y de la orina, as como la concentracin de Na+ en plasma y orina, para evitar situaciones de hipernatremia o hiponatremia y cambios excesivos del espacio extracelular. En ocasiones producen cefalea, nuseas y vmitos.

Los ms conocidos son la acetazolamida y la diclorfenamida. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica inhiben ambas formas de la enzima, tanto la que se encuentra en la membrana del borde luminal como la citoplsmica, suprimiendo casi por completo la reabsorcin de NaHCO3 en el tbulo proximal. De este modo, aumenta la eliminacin de bicarbonato y consiguientemente la de Na+ y Cl que llegarn en gran proporcin al asa de Henle. Pueden ocasionar acidosis metablica hiperclormica, fosfaturia e hipercalciuria con produccin de clculos renales, hipopotasemia intensa y reacciones de hipersensibilidad.

Insuficiencia cardaca congestiva En la insuficiencia cardaca aguda, los diurticos reducen la presin y el volumen diastlico ventriculares (precarga), disminuyendo la congestin. Cuando la insuficiencia cardaca es ms grave o resistente, es ms adecuado utilizar diurticos del asa que tiazidas. En los pacientes renales se extremar la vigilancia de los ahorradores de potasio, por el riesgo de hiperpotasemia y acidosis. Edemas y ascitis en la cirrosis La utilizacin de diurticos en la cirrosis est condicionada por el grave riesgo de su empleo y la frecuente presencia de hiperaldosteronismo e insuficiencia renal. La ascitis rara vez representa una amenaza para la vida, mientras que una diuresis agresiva puede originar hipopotasemia (facilitada por el hiperaldosteronismo), empeoramiento de la encefalopata heptica (por la hipopotasemia y la azoemia), deplecin de volumen intravascular, insuficiencia renal progresiva y muerte. Edema agudo de pulmn Los diurticos del asa son coadyuvantes de otras medidas teraputicas (morfina, oxgeno y vasodilatadores), emplendose por va IV. La furosemida es, adems, dilatador venoso, por lo que reduce la congestin pulmonar a los pocos minutos de su infusin, antes que se establezca la accin diurtica. Edemas del sndrome nefrtico Se deben utilizar con precaucin, ya que los enfermos pueden tener un volumen plasmtico bajo al comienzo del tratamiento, que sera agravado por el uso inadecuado de diurticos, originando hipotensin, fracaso renal agudo o trombosis. Insuficiencia renal aguda y crnica La furosemida o un diurtico osmtico como el manitol son tiles para prevenir o tratar la necrosis tubular aguda.

Hipertensin arterial Se utilizan tiazidas solas en hipertensiones leves o moderadas o se combinan con otros antihipertensores en escalones sucesivos. En pacientes con alteraciones renales (GFR inferior a 25 ml/min) es necesario utilizar furosemida, 20-80 mg/da por va oral. En las urgencias hipertensivas se emplea la furosemida por va parenteral como coadyuvante de otra medicacin. Hipertensin intracraneal La indicacin ms precisa es el edema cerebral progresivo con peligro de herniacin. Se emplean los diurticos osmticos, siendo el manitol el ms usado. Como todos ellos atraviesan con dificultad la barrera hematoenceflica, ejercen su presin osmtica desde la circulacin cerebral, reducen el espacio extracelular enceflico y, finalmente, el intracelular. Intoxicaciones La eliminacin de sustancias txicas mediante una diuresis forzada slo es til cuando: a) la sustancia txica se distribuye por el plasma; b) se une poco a protenas plasmticas, y c) se excreta por la orina en forma activa.