Anda di halaman 1dari 6

GENETIKA RESPON IMUN Suatu substansi asing yang disebut antigen bila memasuki aliran danah manusia akan

memicu mekanisme pertahanan yaitu respon imun yang mengakibatkan sintesis kelompok protein yang sangat penting yaitu anti bodi (gardner dkk 1991; schlaf 1966). Antibodi-antibodi tersebut mengikat antigen-antigen dengan spesifikasi khusus. Komponen Sistem imun 1. Limfosit B 2. Limfosit T 3. Makrofag Antibodi-antibodi disintesis oleh limfosit B dan antibodi ini bisa disekresikan atau tetap terikat membran pada permukaan sel B tergantung kondisinya selama respon imun humerat (humor=fluid). Sel-sel T mensintesis reseptor-reseptor yang mengenai antigen-antigen pada permukaan sel dan memicu lisisnya sel-sel yang mengandung antigen melalui aktivasi sel-sel. Limfosit T yang berbeda menunjukkan cara kerja yang berbeda akan tetapi secara umum sarangan sel T terhadap sel yang membawa antigen membutuhkan reseptor sel T yang spesifik. Tidak diketahui berapa macam antibodi pada tikus atau manusia bisa dihasilkan tetapi diketahui bahwa jumlahnya sangat besar sampai jutaan. Kemudian bagaimana kita bisa menghitung informasi genetik yang diperlukan untuk mengkode antibodi yang jumlahnya sangat besar ?. Dasar genetika keanekaragaman antibodi secara umum dapat dikelompokkan menjadi tiga hipotesis yang berbeda. 1. Hipotesis germ line yaitu yang mengayatakan bahwa terdapat germ-germ yang terpisah untuk setiap pribadi. 2. Hipotesis somatic mutation yang menyatakan bahwa terdapat satu atau beberapa gen germ line spesifik untuk setiap kelas antibodi dan keaneka ragamannya disebabkan oleh tingginya frekwensi mutasi somatik. 3. Hipotesis minigene yang menyatakan bahwa keanekaragaman disebabkan oleh shuffling (kocok an) segmen-segmen kecil beberapa gen menjadi sejumlah besar kemungkinan kombinasi. Ketiga hipotesis tersebut benar dalam hal tertentu. Antibodi termasuk kelas protein yang disebut immuneglobulin. Setiap antibodi adalah tetramer yang tersusun 4 polipeptica. 2 rantai ringan yang identik dan 2 rantai berat yang identik

tergabung oleh ikatan disulfida. Setiap rantai, berat atau ringan mempunyai suatu ujung amino variabel region. Variabel region pada semua rantai antibodi panjangnya kurang lebih 110 asam amino. Daerah protein yang membawa fungsi khusus disebut domain. Setiap antibodi mempunyai 2 entigen-binding site atau domain masing-masing dibentuk oleh daerah yang bervariasi (variabel region) dari satu rantai ringan dan satu rantai berat. Terdapat lima kelas antibodi yaitu: IgM, IgD, IgG, IgB dan IgA. Pengelompokkan antibodi tersebut dan fungsinya ditentukan oleh struktur rantai berat daerah konstan (heavy chain constant region). Rantai ringan antibodi mempunyai dua tipe yaitu kappa dan lambda. Tipe tersebut ditentukan oleh struktur rantai ringan daerah konstan (ligh chain constant region). Seperti yang akan kita lihat antibodi mempunyai spesifikasi antigen dinding yang sama yang ditentukan oleh variable region pada keempat rantai tetapi fungsi immunologisnya berbeda ditentukan oleh constant pada rantai besar. Informasi genetik pengkode rantai antibodi tersimpan pad potongan dan perangkat (bits and pleces) dimana potongan dan perangkat itu akan terpasang pada sekuen yang sesuai melalui genome rearrangement selama perkembangan sel penghasil antibodi (disebut limfosit D) daalam tubuh. Setiap rantai antibodi disintesis mengggunakan informasi yang tersimpan dalam berbagai gen-gen dari segmen-segmen gen yang berbeda. Penyusunan segmen gen rantai kappa pada sel-sel germ line (kenyataannya tidak semua sel mempunyai antibodi). Pada tikus dan manusia semua segmen gen rantai kappa berlokasi pada kromosom yang sama yaitu kromosom 2 pada manusia. Begitu juga dengan segment gen lambda (kromosom 22 pada manusia) dan segmen gen rantai berat (kromosom 14 pada manusia. Dalam sel-sel germ line lima segmen Jk terpisah dari segmen Vk dengan sekuen non coding yang panjang (belum diketahui panjangnya dan dari segmen Ck dengan sekuen non coding yang mempunyai panjang sekitar 2000 pasang nukleotida. Rantai ringan lambda juga terakit dari segmen-segmen yang terpisah selama perkembangan limfosit B. Perbedaan utama adalah bahwa setiap segmen gen Ja berada bersama gen Ca nya, maksudnya genome rearrangement yang diperlukan untuk sintesis rantai lambda, terjadi penggabungan segmen La-Va pada segmen Ja-Ca. Pengkode informasi genetik rantai berat antibodi diorganisasi menjadi segmen gen LhVh, Jh dan Ch. Yang analog pada rantai ringan kappa. Tetapi terdapat segmen gen tambahan

yang disebut D untuk diversitu (keanekaragaman) yang mengkode 2-15 asam amino pada daerah variable. Jadi daerah variabel pada rantai berat dikode oleh 3 segmen gen yang terpisah yang bergabung selama perkembangan limfosit B, sebagai tambahan terdapat satu sampai empat segmen gen Ch untuk setiap kelas Lg. Pada manusia terdapat 9 atau 10 segmen gen CH fungsional CHp1C1.8 CH 13 CH141 C Ha 12 kemungkinan Cha21 Cha21 CHa11 dan Cha2. Kelompok gen Ci4 manusia juga mengandung 2 gen non fungsional yang disebut pseudogen dengan struktur yang sangat mirip. Pseudogenes tersebut merupakan duplikatsi sebadiah dari gen standar yang mengalami perubahan yang secara biologi mereka ini malah aktif dan biasanya tidak ditranskipsikan. Pseudogenes yang demikian seriring dijumpai dalam aukaryol. Pada saat sintesis antibogi dimulai dalam perkembangan lifosit B semua segmen gen CH tetap ada terpisah dari segmen gen yang terbentuk yaitu segmen gen LH-VH DJh1 oleh sekuen encoding yang memendek. Pada tyahap ini semua antibodi yang disintesis mempunyaio rantai berat lg (produk-produk gen CHU) jika suatu antigen dikenali dan diikat antibodi pada permukaan limfosit B yang sedang berkembang. Sel tersebut akan menstimuasi diferesiensi menjadi limfosit B deawa. Selama diferesiensi tersebut beberapa limfosit B akan di switch dari penghasil antibodi kelas lgM menjadi penghasil antibodi kelas lain. Fenomena ini sering disebut class switching seringkali melibatkan genome rearragement selam segmen gen CH yang terdekat pada gabungan segmen gen LH-VHDJH mengalami detesi. Kelas antibodi dihasilkan setelah class switching ditentukan oleh gen yang menjadi terdekat dengan segmen gen LH- VH DJH. Tipe lain dari class switching selama diferesiensi limfosit B terjadi pada tingkat pemrosesan RNA (splicing). Limfosit B tertentu menghasilkan antibodi lgM dan LgD. Antibodi-antibodi tersebut hanya berbeda pada effector function domainnya. Sedangkan antigen binding domainnya identik. Dispesifikasikan oleh VKJK (atau VA JA) uang sama dan segmen-segmen gen terfusi VH DJH. Pada sel-sel ini disintesis hasil transkripsi priomer yang melibatkan segmen gen CHp1 CH6-. Selam pemrosesan sekuen hasil transkripsi VH DJH digabungjah dengan sekuen CHp dan CH6 sehingga kedua tipe rantai berat disintesis pada sel yang sama. Kompleksitas yang terjadi pada sintesis antibodi selanjutnya adalah tahapan produksi antibodi terikat membran dan antibodi bentuk yang disekresikan. Sekuen pengkode (exon) segmen gen CH diinterupsi oleh sekuen gen noncoding (incron), seperti gen pada eukaryotik lain.

Dalam antibodi terikat-membran rantai berat daerah konstan dihasilkan melalui splicing (penyambungan) semua exon bersama-sama. Dua exon terakhir mengkode ekor hidrofobik pada rantai berat ikatan membran. Selama sintesis bentuk terikat membran exon CH kelima disambung ke site kodon 20 dari ujung exon keempat. Beberapa segment panjang dari DNA kromosaom membawa kelompok segmen gen V segmen gen D dan segmen gen J baik pada tikus atau manusia telah di sekuen dan hasil sekuen pasangan nukleutida menunjujjan adanya sinyal gabungan V-J V-D dan D-J yang spesifik. Sekuen sinyal pengontrol penggabungan V-J V-D dan D-J mempunyai sekuen dengan panjang 7 pasang basa (heptamer) dan 9 pasang basa (nonamer) yang terpisah oleh spacer yang berbeda ytapi panjangnya spesifik. Untuk penggabungan VK-JK. Spacer pada sekuen sinyal VK adalah nukeotida dengan panjang 12 pasang sedangkan sekuen sinyak JK adalah nukelotida dengan panjang 22 pasang. Sekuen heotamer dan nonamer yang berlokasi setelah segmen gen Vk adalah komplementer terhadap sekuen sebelumnya. Perbandingan antara keanekaragaman sekuen asam amini pada molekul antibodi dengan sekuen segmen gen yang dipredikdi mengkode antibodi-antibodi tersebut menunjukkkan bahwa terdapat lebih banyak variasi sekuen asam amino pada V-J junction dibanding dengan prediksi melalui sekuen nukleotida yang diprediksikan. Kebanyakan kenakearagaman tambahan ini dapat dijelaskan melalui variasi dalam tapak rekombinasi selam peristiwa penggawbungan V-J. Sebgai contoh adalah terjadinya alternasi tampat penggabungan pada segmen gen VK dan segmen JK pada tikus. Karena asam aminio 96 terjadi pada daerah rantai antibodi yang melibatkan antigenbinding peristiwa alternasi penggabungan V-J pada tipe ini tidak diragukan lagi memberikan kontribusi terhadap tingginya keanekaragaman spesifikasi antibodi yang diketahui pada vertebrata. Meskipun keanekaragaman susunan antibodi dihasilkan oleh (1) penggabungan kelompok besar segmen gen V,D dan J (2) penggunaan alternasi posisi rekombinasi posisi selama penggabungan, data-data menunjukkan masih ada mekanisme lain yang terlibat dalam keanekaragaman antibodi. Hipermutasi somatik pada daerah gen antibodi yang mengkode antigen-binding site, kemungkinan mempunyai nilai yang besar pada organisme. Tanpa adanya mekanisme yang menimbulkan keanekaragaman sntibodi, rentangan spesifikasi antibodi yang ada akan terbatas

pada sekuen dalam genome saat lahir, begitu juga dengan kombinasi ynag mungkin dihasilkan oleh berbagai tingkat reaksi penggabungan segmen gen. Jelasnya fusi segmen gen antibodi ini mengakibatkan jumlahnya yang sangat besar dari keanekaragaman antibodi. Kita juga tahu keanekaragaman ini juga disebutkan oleh 2aksi lain yaitu : 1. Mutasi somatik. 2. Variabilitas pada tapak-tapak dimana peristiwa penggabungan V-J V-D dan D-J terjadi. Secara keseluruhan kemungkinan rentangan keanekaragamana antibodi nampaknya tidak terbatas. Pada gen rantai berat nampaknya proses rearrangement melibatkan promoter yang terletak pada segmen LH- VH diarah hulu yang mempengaruhi elemen enhancer yang terletak pada intron diantara segmen gen JH dan CHp. Masing-masing segmen gen LH-VH mengandung suatu upstream promote. Peristiwa genome rearragement yang mengatur sistesis rantai berat melibatkan enhancer yang berjarak lebih dari 100.000 pasang nukleotida dari promoter LH-VH yang terdekat. Enhancer tersebut diduga tidak dapat melakukan transkripsi aktif dari promoter yang berjauhan. Meski demikian peristiwa rearragement yang terjadi selama diferesiensi sel B mengatur promoter segment gen LH-VH yang terdekat supaya berjarak kurang dari 2000 pasang nukeotida dari enhancer. Teori seleksi klonat menyatakan bahwa pengikatan antigen asing khusus poada antibodi dipermukaan suatu limfosit B khusus dalam jumlah besar. Sehingga sejumlah besar antibodi khusus mengenali antigen asing. Teori ini menunjukkan bagaimana organisme akan melakukan inisiasi sintesis antibodi spesifik terhadap antigen yang belum pernah diketahui sebelumnya. Sel mamalia adalah diploid, mereka membawa suatu sel pengkode informasi genrik untuk setiap rantai antibodi. Tetapi hanya datu sekurn pengkode rantai ringan dari genome rearragement yang produktif dan satu skuen pengkode rantai berat dari genom rearragement yang produktif terdapat dlam masing-masing limfosit B. Fenomnena ini disebut aliatic exclution sebab satu dari alelaalela diabaikan selama ekspresi. Sel T menunjukkan tingkat spesifikasi yang tinggi yang dibentuk dengan cara menghasilkan reseptopr-reseptor yang terikat membran serupa dengan antibodi yang dihasilkan limfosit B. Lebih lanjut keanekaragaman spesifikasi reseptor sel T dihasilkan oleh penyusunan kembali genom yang analog dengan pembentukan antibodi. Pada saat sel sel B aktif sel T secara simultan akan mengenali antigen pengganggu yang terdapat pada permukaan sel dan protein lain yang melekat pada permukaan sel. Protein

permukaan sel yang dikenali sel T tersebut merupakan produk dalah satu dari sejulah gen dalam major histocompability comple. Lokis MHC mengkode kelompok protein yang terdapat pada semua sel dalam tubuh manusia (atau tikus). Reseptor-reseptor sel T tersusun atas dua jantan polipeptida a dan b. Masing-masing dikode oleh segmen gen L-V,D,J dan C seperti rantai antibodi. Seperti rantai antibodi, polipeptida a dan b juga mengandung variabel region yang membentuk tapak-tapak pengikatan antigen dan constan region yang melekatkan reseptor pada permukaan sel. Kemungkinan variabilitas reseptor sel T secara keseluruhan lebih rendah dibandung pada antibodi. Variabel region reseptor sel T di kode oleh sekitar 30 segmen gen V sedang pada rantai ringan kappa dan rantai berat antibodi sekitar 300 segmen gen V. Aka tetapi, pada kelompok segmen gen reseptor sel T terdapat lebih banyak segemen gen. Kesimpulannya, reseptor reseptor sel T menunjukkkan keanekaragaman yang besar dan keanekaragaman tersebut merupakan produk dari penyususnan kembali genom selama diferesiensi limfosit dengan cara yang analog pada pembentukan keanekaragaman limfosit. Resep imun pada mamalia merupakan proses yang sangat komplek komplek. Komponen lain pada respon imun seperti antigen-antigen transpalantasi yang dapat direspon dengan penolakan pada jaringan asing dalam operasi transplantasi dikendalikan oleh kompleks multigen yang disebut MHC (Majir histocompatibility complex). Gen-gen MHC mengkode tiga kelas protein yang berbeda yang terdapat pada aspek yang berbeda dalam respon imun.