Anda di halaman 1dari 10

Drug Transporter Genes

Transporter adalah sekumpulan rantai asam amino yag di sintesis dalam beberapa oran di tubuh terutama di hati dan ginjal ( 2 organ ini yang memiliki transporter dalam jumlah banyak karena peranannya yang besar pada proses metabolism dan eksresi obat ), Gastro intestinal(usus), dan sawar darah otak ( Brain Blood Barrier). Gen gen penyandinya bahkan sudah diketahui dan dinamai contohnya GeneName SLC22A7 untuk penyandi protein OAT2. Perkembangan ilmu ini meningkat pesat pada 10 tahun terakhir, masih cukup baru. Dimana transporter inilah yang memiliki peran yang sangat penting pada proses ADME obat. Sebenarnya pada awal perkembangannya, transporter ini dikenal sebagai pembawa senyawa endogen dalam tubuh. Namun ternyata dalam penelitian lebih lanjut ditemukan bahwa tidak hanya senyawa endogen yang diangkut oleh transporter, akan tetapi obat0obatan yang yang dimasukkan dalam tubuh juga dapat diangkut oleh transporter. Setiap transporter ini memiliki spesifitas yang berbeda untuk setiap 1 molekul obat. Seperti yang telah di ketahui transporter sangat berperan dalam proses ADME dalam tubuh. Jadi dengan adanya transporter ini akan memengaruhi jumlah obat yang beredar dalam tubuh, atau dikatakan bahwa transporter akan memengaruhi profil farmakokinetika suatu obat, jadi dapat diperkirakan kapan waktu saat obat di absorpsi maksimal dalam tubuh, waktu ekskresinya dan bagaimana pengaruh obat lain terhadap kinetiknya. Variasi genetik berperan dalam menghasilkan respon obat yang berbeda pada tiap individu. Adanya variasi genetic ini dapat mempengaruhi metabolismeobat, transporter obat, dan protein target obat. Hal iniliah yang menyebabkan setiap transporter memiliki spesifitas yang berbeda-beda pula. Variasi genetik berkaitan dengan efikasi dantoksisitas obat. Variasi genetik dalam enzim yang memetabolisme obat: CYP450 Polimorfisme gen transporter obat: P-glikoprotein MDR-1: multidrug resisten ABC (ATP-binding casette) Vitamin K epoksida reduktase: resistensi thdwarfarin, perlu dosis tinggi utk efeknya angiotensin converting enzyme (ACE): resisten terhadap efek obat hipertensi golongan ACE inhibitor

1. MDR ( Multidrug Resisten) Fenomena ketahanan atas berbagai macam obat (MDR) ialah kemampuan dari sel untuk membangkitkan ketahanan terhadap berbagai molekul-molekul beracun, yang secara struktur tidak saling terkait. MDR disebabkan oleh di(over)ekspresikannya transporter yang membawa molekulmolekul tersebut ke luar dari sel. MDR menyebabkan terjadi berbagai komplikasi pada penanganan, misalnya, kanker atau penyakit-penyakit infeksi. Contoh pengaruh MDR pada penyakit infeksi antara lain adalah pada tuberkolosis (ketahanan berlebih akan obat, XDR-TB) dan Staphylococcus aureus (ketahanan akan metisilin, MRSA), yang telah menyebabkan kematian jutaan orang di seluruh dunia. Penggunaan dan penyalahgunaan antibiotik ditenggarai sebagai penyebab timbulnya sejumlah bakteri dengan genom yang termutasi sehingga mengembangkan mekanisme ketahanan, yang memungkinkan mereka untuk bertahan hidup dalam lingkungan yang mengandung antibiotik. Beberapa macam mekanisme ketahanan dapat diidentifikasikan sebagai: 1) degradasi dan inaktifasi obat secara enzimatik, 2) perubahan target obat, 3) pencegahan masuknya obat 4) dikeluarkannya obat secara aktif dengan dioverekspresikannya transporter protein membran (MDR transporter) (BAB 1). Analisis sekuensi terhadap beberapa genom bakteri mengungkapkan bahwa transporter yang menyerupai MDR banyak ditemui di alam. Berbagai upaya telah dilakukan untuk menjabarkan fungsi fisiologis dari transporter MDR, termasuk mekanisme transport, pengenalan substrat, dan regulasi ekspresinya (BAB 1).
2. ABC ( ATP Binding cassette)

ATP-binding cassette (ABC) transporter adalah keluarga protein transmembran yang dapat mengangkut berbagai macam substrat melintasi membran biologis dengan cara energi yang tergantung. Banyak ABC transporter seperti P-glikoprotein (P-gp), multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) dan kanker payudara protein resistensi (BCRP) yang diekspersikan dalam epitel bronkus. Hal ini dapat memberikan

wawasan baru dalam fungsi kemungkinan molekul ABC di paru-paru dalam pandangan ekspresi mereka dalam jenis sel yang berbeda. Selain itu, peran mereka dalam perlindungan terhadap senyawa berbahaya, misalnya polusi udara dan komponen asap rokok, serta fungsi (mal) di paru-paru normal dan patologis. Beberapa obat paru-paru merupakan substrat untuk transporter ABC dan oleh karena itu, pengiriman obat-obatan ke lokasi aksi mungkin sangat tergantung pada keberadaan dan aktivitas transporter ABC banyak jenis sel beberapa. Tiga ABC transporter yang diketahui memainkan peran penting dalam fungsi paru-paru. Mutasi pada fibrosis transmembran regulator konduktansi gen cystic (CFTR) dapat menyebabkan cystic fibrosis, dan mutasi pada ABCA1 dan ABCA3 bertanggung jawab untuk masing-masing penyakit Tangier dan kekurangan surfaktan fatal. Berubahnya peran fungsi transporter ABC pada penyakit paru sangat lazim seperti asma atau penyakit paru obstruktif kronik (PPOK).

Transporter

obat

ada

di

jaringan

organ

seperti

usus,

ginjal,

hati

dan

otak.

Tabel berikut ini berisi daftar transporter yang sudah dikenal yang ada pada manusia dan tikus (Pada manusia ditulis dengan huruf besar semua, pada tikus ditulis dengan huruf kecil.Di sebelah kanan tanda - menunjukkan lokasi ditemukannya transporter tersebut, yang kepanjangannya ada di bagian bawah tabel). Transporter di Usus Peptide transporter (PEPT1-BBM) (PepT1-BBM)

Organic anion transporter (OATP-B-NDa) (Oatp3-BBM) (OATP-D-ND) (OATPE-ND) (ASBT-BBM) (Asbt-BBM)

Organic cation transporter (Oct1-BLM) (Oct3-ND) (Octn1-ND)

Primary active transporter

(MDR1-BBM) (Mdr1-BBM) (MRP2-BBM) (Mrp2-BBM) (MRP3-BLM) (Mrp3-BLM) (BCRP-BBM)

Transporter di Ginjal Peptide transporter (PepT1-BBM) (PEPT2-ND) (PepT2-BBM)

Organic anion transporter (OAT1-BLM) (Oat1-BLM) (OAT3-BLM) (Oat3-BLM) (OAT4-BBM) (Oatp1-BBM) (OatK1-BBM) (OatK1-ND) (NaPi1/Npt1-BBM) (Asbt-BBM)

Organic cation transporter (Oct1-BLM) (Oct1A-ND) (OCT2-BLM) (Oct2-BLM) (Oct3-ND) (OCTN1-ND) (Octn1-BBM) (OCTN2-ND) (Octn2-BBM)

Primary active transporter (MDR1-BBM) (Mdr1-BBM) (MRP2-BBM) (Mrp2-BBM) (MRP4-BBM) (Mrp4-BBM)

Transporter di Hati Organic cation transporter (NTCP-SM) (Ntcp-SM) (OATPC-SM) (Oatp1-SM) (OATP8-SM) (Oatp2-SM) (OATPB-SM) (Oatp4-SM) (OAT2-SM) (Oat2-SM) (Oat3-SM)

Organic cation transporter (OCT1-ND) (Oct1-SM) (Oct1A-ND) (OCT3-ND) (Octn1-ND)

Primary active transporter (MRP1-SM) (MRP3-SM) (Mrp3-SM) (MDR1-CM) (Mdr1-CM) (MRP2-CM) (Mrp2-CM) (BSEP/SPGP-CM) (Bsep/Spgp-CM) (BCRP-CM)

Transporter di sel endotelial kapiler otak Organic anion transporter (OATPA-ND) (Oat2-ALM, LM) (Oat3-ND)

Organic cation transporter (Oct2-ND)

Primary active transporter (MDR1-LM) (Mdr1-LM) (Mrp1-ND) (Mrp5-ND

Transporter di Choroid plexus Peptide transporter (PepT2-BBM)

Organic anion transporter (Oatp1-BBM) (Oatp2-BLM) (Oatp3-BBM)

Primary active transporter (Oat3-BBM) (Mrp1-BLM) (Mdr1-BBM) _____________________________________________________________________ SM, sinusoidal membrane; CM, canalicular membrane; BLM, basolateral membrane; BBM, brush border membrane; LM, luminal membrane, ALM, abluminal membrane. a ND, not determined NAMA TRANSPORTER DAN SIMBOLNYA Tabel berikut ini memuat daftar nama (singkatan dan kepanjangan) serta simbol dari transporter obat pada manusia yang sudah dikenal.
SINGKATAN = KEPANJANGAN = SIMBOL (MDR1/P-gp = Multidrug resistant gene/P-glycoprotein = ABCB1 ) (BSEP/SPGP = Bile salt export pump/sister P-glycoprotein = ABCB11 ) (MRP1 = Multidrug resistance associated protein 1 = ABCC1 ) (MRP2/cMOAT= Multidrug resistance associated protein 2 = ABCC2 ) (MRP3 = Multidrug resistance associated protein 3 =ABCC3

(MRP4 = Multidrug resistance associated protein 4 = ABCC4 ) (BCRP = Breast cancer resistance protein = ABCG2) (NTCP = Sodium taurocholate cotransporting peptide = SLC10A1) (ASBT = Apical sodium-dependent bile acid transporter = SLC10A2) (PEPT1 = Oligopeptide transporter 1 = SLC15A1 ) (PEPT2 = Oligopeptide transporter 2 = SLC15A2 ) (OATP-A = Organic anion transporting polypeptide-A = SLC21A3 ) (OATP-C/OATP2/LST-1 = Organic anion transporting polypeptide-C = SLC21A6 ) (OATP8 = Organic anion transporting polypeptide 8 = SLC21A8) (OATP-B = Organic anion transporting polypeptide-B = SLC21A9) (OATP-D = Organic anion transporting polypeptide-D = SLC21A11) (OATP-E = Organic anion transporting polypeptide-E = SLC21A12) (OATP-F = Organic anion transporting polypeptide-F = SLC21A14) (OCT1 = Organic cation transporter 1 = SLC22A1) (OCT2 = Organic cation transporter 2 = SLC22A2) (OCT3 = Organic cation transporter 3 = SLC22A3) (OCTN1 = Novel organic cation transporter 1 = SLC22A4) (OCTN2 = Novel organic cation transporter 2 = SLC22A5 ) (OAT1 = Organic anion transporter 1 = SLC22A6 ) (OAT2 = Organic anion transporter 2 = SLC22A7) (OAT3 = Organic anion transporter 3 = SLC22A8) (OAT4 = Organic anion transporter 4 = SLC22A9)

_______________________________________________________________________

a Standardized names classified by the Human Gene Nomenclature Committee

KLASIFIKASI TRANSPORTER Transporter obat diklasifikasikan sebagai transporter primer, sekunder dan tersier. Transporter Primer: * Contoh ABC Transporter (ATP Binding Cassette Transporter) seperti MDR,MRP, BCRP * Sumber energinya berasal dari hidrolisis ATP (transpor aktif langsu * Berat Molekul 150-200kDA * Mempunyai 2 daerah yang berikatan dengan ATP (kecuali BCRP)

* Transporter primer ini seringkali berupa transporter efflux yaitu transporter yang mencegah obat masuk melintasi membran tertentu.

Transporter sekunder dan tersier: *Contoh OAT1, OATP,NTCP,OCT,OCTN,PEPT *Memiliki 12 putative membrane-spanning domain * Berat Molekul 50-100kDA *Sumber energi berasal dari pertukaran atau kotranspor ion intra dan/atau ekstra sel *Transporter sekunder dan tersier ini umumnya berupa transporter influx atau uptake yaitu transporter yang membantu senyawa obat untuk melintasi membran sel tertentu.

Tiap keluarga gen transporter tersusun dari perbanyakan gen anggota. Berdasarkan peningkatan jumlah gen transporter yang teridentifikasi,The Human Gene Nomenclature Committee membagi transporter obat menjadi dua golongan besar yaitu SLC (solute carrier superfamili) dan ABC Transporter.

DAFTAR PUSTAKA

Yan, Qing, Sadee, W., Human Membrane Transporter Databese: A Web-Accessible Relational Database for Drug Transport Studies and Pharmacogenomics, AAPS Pharmsci 2000; 2(3) article 20 (http://www.pharmsci.org/) Mizuno, N., Niwa, T.,Yotsumoto, Y., Sugiyama, Y., Impact of Drug Transporter Studies on Drug Discovery and Development, Pharmacol Rev 55:425-461, 2003 physioweb.med.uvm.edu, Membrane Tansport

FARMAKOGENETIK DAN FARMAKOGENOMIK


Drug Transporter Genes

Di susun oleh : Kallista Tritama Widyanti 260110100117

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN 2013