DEFINICIN:

Se define como teratogenesis o dismorfogenesis la alteracion morfologica, bioquimica o funcional inducida durante el embarazo que es detectada durante la gestacin, en el nacimiento o con posteridad, estas alteraciones pueden clasificarse en mayores(focomelia), o menores (retraso en el desarrollo del comportamiento). *OMS

MALFORMACIN CONGNITA: Defectos morfolgicos observables en el momento del nacimiento, pueden ser fatales, requerir ciruga, generar gran impacto.

Se han desarrollado mltiples clasificaciones para agrupar los medicamentos en funcin de su riesgo teratogenico. La ms frecuente y til es la desarrollada por la FDA(Food and Drug Administration). Tambin se encuentran clasificaciones realizadas por otros autores o pases como Alemania, Austria, Suecia. La clasificacin de la FDA, se realizo por primera vez en 1979 y la divide en 5 grupos: A, B, C, D, X.

Estudios controlados realizados con el frmaco no han demostrado un riesgo para el feto durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores, por lo que la probabilidad de teratognesis parece remota. Se puede usar durante el embarazo. Ejemplos: Acido Flico.

Se distinguen 2 supuestos:
Estudios en animales no han mostrado riesgo teratognico, aunque no se dispone de estudios controlados en embarazadas. Estudios en animales han mostrado un efecto teratgeno, no confirmado por estudios en embarazadas durante el primer trimestre de gestacin y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores.

Ejemplo: Penicilinas.

Se asigna a aquellos frmacos para los que se considera que solamente han de administrarse si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto. Existen 2 posibilidades:
Existen estudios en animales que revelan efectos teratgenos sobre el feto y no existen estudios en mujeres. No existen estudios ni en animales ni en mujeres.

Ejemplo: Ciprofloxacina.

Aquellos frmacos para los que hay una clara evidencia de riesgo teratognico, aunque los beneficios pueden hacerlos aceptables a pesar del riesgo que comporta su uso durante el embarazo. Un ejemplo sera el de un medicamento que fuera necesario para tratar una enfermedad grave o una situacin lmite y no existan alternativas ms seguras. Ejemplo: Carbamazepina.

Los medicamentos pertenecientes a esta categora estn contraindicados en mujeres que estn o pueden quedar embarazadas. Estudios realizados en animales o en humanos han mostrado la aparicin de anormalidades fetales y/o existen evidencias de riesgo teratognico basado en la experiencia humana. El riesgo que supone la utilizacin de estos frmacos en embarazadas supera claramente el posible beneficio. Ejemplo: Talidomida.

Grupo A

Riesgo Sin riesgo Aparente

Uso Puede Emplearse

B
C D

Sin riesgo Aparente

NO detectable Demostrado

Probablemente seguro
Evitar si hay otra alternativa Evitar si hay otra alternativa

Contraindicados

Contraindicados

Segn importancia. Segn frecuencia. Alemania: 11 grupos, siendo 1 el menor riesgo. Australian Drug Evaluation Committee: 7 Grupos ( A, Bi , C, D, X). Catlogo Sueco de Especialidades Farmacuticas Registradas: (A, B1, B2, B3, C, D).

Diurticos: Furosemida (C) , tiazidas (D), amiloride(B), Agentes Inotropicos: digoxina (C), atropina (C). Agentes Dopaminergicos: A. -estimulantes(D) Vasodilatadores:hidralazina (C), nitratos (C) Agentes antiarritmicos: adenosina (B), disopiramida (C). Agentes B-bloqueadores: Calcioantagonistas: Verapamilo (C), Nifedipino (C). Anticoagulantes:warfarina(X), Heparina subcutnea de bajo peso molecular(B).

Paracetamol (B) es el de eleccin, Diclofenaco (B/D) en el tercer trimestre Peroxicam (B/D) en el tercer trimestre. Buprenorfina (C) Morfina(C) Fenilbutazona (C) Metadona (C) Pentazocina (C) Pirazolona (C/D)

Antihistaminicos: Ciproheptadina(B) , Cetirizina(C). Descongestionantes: Efedrina(C), pseudoefedrina(B) Expectorantes: Yoduro(D). Broncodilatadores: Teofilina(C), Salbutamol(C).

ANSIOLITICOS: loracepam (C), alprazolam (D). ANTIPSICOTICOS: clorpromacina (C), haloperidol (C) ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS:
Tricclicos: fluoxetina (B) son los ms indicados; IMAOS (D) contraindicados, ANTIMANIACOS: LITIO (D) fuera del primer trimestre de embarazo

ANTICONVULSIVANTES: cido valproico (D), Espina bifida. fenitona (D) interviene en el metabolismo de cido flico. Produce dficit de vitamina K en el recin nacido. fenobarbital (D) produce dficit de vitamina K en el recin nacido. carbamacepina (C), clonacepam (C). diacepam (D) sndrome de abstinencia del sedante en el recin nacido. etosuximida (C), primidona (D), fenihidantona (D)

Los efectos teratognicos pueden producir:

Infertilidad. Muerte. Alteraciones del crecimiento fetal. Alteraciones del desarrollo. Efectos diferidos.

Estructura: Posee dos enantiomeros, segn la nomenclatura actual:

La forma R (que produca el efecto sedante que se buscaba) La forma S (que produca efectos teratognicos).

Mecanismo :
Efecto inmunomodulador-antiinflamatorio. relacin T CD8/CD4 x leucocitos T Col.Circ. Inhibe de interleucina 1 y 12 Tiempo de accin teratognica es bastante estrecho: [21 36 das] despus de la concepcin.

Los efectos teratognicos pueden deberse a condiciones genticas o ambientales, aunque por general es multifactorial.

De las malformaciones congnitas detectadas: factores genticos (20%) Aberraciones cromosmicas (3-5%) Frmacos, sustancias qumicas y radiaciones (2-3%) Ej. Talidomida Infecciones (2-3%) Ej. La rubola Factores maternos (1-2%) Ej. Diabetes Causa desconocida (65-70%)

Estos mecanismos pueden ser de origen gentico, por accin directa del frmaco o sus metabolitos sobre tejidos embrionarios, incluso por alteraciones del aporte materno de factores esenciales para el desarrollo del embrin:

Mutaciones Alteraciones cromosomicas Efectos directos Efectos indirectos

Mutaciones: Clulas somticas se expresa en el individuo pero no en la descendencia. Clulas germinales pueden que no se expresen en el individuo, pero son transmitidas a la descendencia.

Mutaciones cromosmicas: Defectos en la separacin de cromosomas e interferencia en la mitosis. alteracin de la replicacion y transcripcion de los A.N. (citotxicos)

Efectos directos: Cambios hormonales Cambios en la membrana alteraciones morfologicas Inhibicin de la sntesis o en la actividad enzimtica.

Efectos indirectos: disminucin del aporte de nutrientes esenciales o disminucin del paso.

La frecuencia de las malformaciones y sus manifestaciones en un individuos dependen de:

1. 2. 3. 4. 5.

Naturaleza del agente Intensidad del estmulo Fase del desarrollo Susceptibilidad gentica Caracteristicas fisiologicas y patologicas de la madre

El potencial teratognico es muy importante y adems controversial. Es importante porque el tratamiento a largo plazo de millones de personas produce un efecto amplio a pesar, que sea bajo el porcentaje caso que lo reportan. La fenitona se ha vinculado con un sndrome especfico llamado sndrome hidantonico fetal, aunque tambin es atribuido al fenobarbital como a la carbamacepina. El valproato se ha vinculado con una malformacin especfica denominada la espina bfida. El topiramato ha demostrado tener actividad teratognica, en el feto masculino.

Estudio de los posibles efectos teratognico de la Sheilina en cras de rata Sprague Dawley. Se toman 80 ratas Sprague Dawley hembras, vrgenes, adultas con un peso determinado y 40 machos de la misma lnea y procedencia. Se dividen en 4 grupos (A,B,C,D) dosis: 350 mg/Kg, 150 mg/Kg, 50 mg/Kg respec. Y en ultimo suero fisiolgico; se administran desde el 8 al 14 da de gestacin.

En el da 19 se sacrifican en una atmosfera de ter, se realiza una parotomia, se exponen ambos cuernos uterinos, y se realiza un conteo de fetos viables, as como las reabsorciones existentes. Los fetos son lavados en suero fisiolgico, secados, se pesan, se tallan, y se verifica la presencia o no de malformaciones congnitas. Distribucin de los fetos
Solucin de Bouin: busca de malformaciones congnitas internas, uso de microscopio estereoscpico. Solucin de etanol: busca de presencia de malformaciones esquelticas.

Katzung Bertram G., Susan B. M., Anthony J. T. ; Farmacologa bsica y clnica; Edicin 11; editorial Mc Graw Hill, pp 419. Jess Flrez, Juan A., frica M.; Farmacologa humana; 4ta edicin; Editorial Masson; pp 107. Farmacos Teratogenicos, Unviersidad Central de Venezuela, consultado de http://www.slideshare.net/matagarrapata/frmacos-teratognicos, revisado el 29 octubre de 2012. Farmacos usos y clasificacion, http://www.cfnavarra.es/salud/PUBLICACIONES/Libro%20electronico%20de%20temas%2 0de%20Urgencia/22.Ginecologicas/Farmacos%20y%20embarazo.pdf ().