Anda di halaman 1dari 40

Mekanisme Nyeri Periferal : selain prostaglandin dan sitokin

Pendahuluan
Penelitian luas tentang pemahaman proses dan mekanisme nyeri terus dikembangkan. Perbedaan kejadian nyeri dapat dibedakan berdasarkan patogenesisnya Hal yang penting dari penelitian ini adalah ditemukannya target terapi yang baru untuk penanganan nyeri

Sifat Nyeri
Pada normalnya, nyeri dicetuskan oleh stimulasi energi tinggi yang potensial atau oleh kerusakan jaringan (stimuli noksius) Nyeri nosiseptif secara fisiologis merupakan bentuk pertahanan karena menimbulkan reaksi menghindar terhadap adanya trigger Nyeri diperoleh dari inflamasi atau kerusakan organ yang disebut nyeri nosiseptif

Tipikal dari nyeri ini dicetuskan oleh stimulasi yang kecil secara normal tidak membahayakan atau tidak menimbulkan nyeri. Nyeri nosiseptif dihasilkan dari sensasi sistem nyeri yang berasal dari stimulasi noxius atau inlamasi/kerusakann jaringan, nyeri neuropati dicetuskan oleh kerusakan neuron

Neurofisiologi pada nosiseptor periferal pada keadaan normal dan sakit


Rangsangan noksious diketahui oleh nosiseptor yang terdapat pada hampir seluruh organ. Sensori neuron memiliki A dan C-fiber pada saraf perifer dan non-corpuscular ujung saraf innervasi organ. Nosiseptor merupakan polimodal yang berespon terhadap stimulus mekanis, stimulus suhu, dan kimia.

Jika gelombang depolarisasi cukup kuat, akan menyebabkan terbukanya Na+ channel dan trigger kemudian diteruskan pada kornu dorsal pada medulla spinal atau batang otak Pada ujung saraf, nosiseptor melepaskan neuropeptide substansi P dan CGRP yang menyebabkan vasodilatasi, ekstravasasi plasma dan efek lainnya yang menyebabkan neurogenik inflamasi.

Inflamasi menyebabkan sensitisasi polimodal nosiseptor. C-fiber distimulasi oleh rangsangan mekanis atau suhu pada jaringan normal, tetapi adanya inflamasi menyebabkan c fiber menjadi lebih responsif. Sensitisasi perifer dicetuskan oleh mediator inflamasi yang mengubah respon dari ion channel yang mengaktivasi sistem second messenger.

Patofisiologi dari nyeri neuropatik berbeda, dimana nyeri neuropatik sendiri disebabkan oleh kerusakan dari serabut saraf. Faktor ektopik dihasilkan oleh perubahan dari ion channel yang dicetuskan oleh mediator inflamasi dan aktivasi patologi pada ujung serabut saraf oleh sistem saraf simpatis.

Aspek penting lainnya dari nyeri sendiri adalah perbedaan pada persarafan nosiseptif dan proses yang jaringan yang berbeda.. Kulit dipersarafi oleh dua nosiseptor, peptidergik dan non-peptidergik IB4. Nosiseptor pada kulit dan sistem muskuloskeletal relatif memiliki ambang rangsang yang tinggi

Pada keadaan inflamasi, nosiseptor pada otot dan sendi lebih peka terhadap stimulus mekanik, sehingga nyeri kronik lebih cenderung ditemukan pada penyakit muskuloskeletal, sedangkan kelainan pada kulit jarang menimbulkan nyeri hebat.

Prinsip mekanisme molekuler pada nosisepsi dan sensitisasi


Disebutkan bahwa eksitasi pada ujung nosiseptor dihasilkan oleh ion channel pada membran yang terbuka menyebabkan stimulasi pada membran, yang kemudian mencetuskan depolarisasi lokal. Influks kation kemudian menyebabkan Na Channel terbuka menyebabkan aksi potensial K dan Ca channel mengontrol stabilitas neuron

Reseptor TRPV1
Pengembangan berbagai cara untuk menemukan antagonis TRPV1 reseptor menjadi modal harapan analgesia baru. Reseptor TRPV1 merupakan ligand-gate ion channel. Ketika terbuka, Ca memasuki sel dan menyebabkan depolarisasi. TRPV1 reseptor terutama pada nosiseptor dan tidak pada neuron perifer.

Reseptor TRPV1 distimulasi oleh stimulus kimia yang ditimbulkan nyeri akibat luka bakar. Terapi analgesia yang menarik adalah perubahan channel akibat dari pengaruh metabolik. TRPV1 juga distimulasi oleh pH rendah (<5.9) yang dicetuskan oleh metabolit asam arakhidonat yang dihasilkan oleh lipooksigenasi.

TRPV1 disensitasi secara tidak langsung melalui second messenger, oleh bradikinin (mediator inflamasi), PGE2, ekstraseluler ATP, glutamat, protease, NGF Konsekuensi penting dari sensitisasi adalah bentuk stimulasi suhu. Keadaan hiperalgesia dipicu oleh stimulasi suhu, akan tetapi TRPV1 pada tikus percobaan tidak menunjukkan inflamasi khas yang dipicu oleh perubahan suhu.

Terdapat beberapa kelemahan dari TRPV1 antagonis. Pada manusia, nyeri inflamasi muncul sebagai akibat hiperalgesia mekanik. TRPV1 dklasifikasikan sebagai molekul penting sebagai hiperalgesia termal dan bukan untuk hiperalgeesia mekanik. Peran dari TRPV1pada nyeri neuropatik belum sepenuhnya dipahami.

Reseptor TRPV1 Lainnya


Neuron sensoris mengekspresikan TRP reseptor lainnya yang serupa dengan TRPV1. adapun fungsi dari TRPV reseptor belum sepenuhnya diketahui. TRPV2 reseptor diaktivasi oleh temperatur tinggi sekitar 52 C, dan dapat menjadi sensor pada reseptor nosiseptor A TRPV3diaktivasi oleh stimulus suhu yang tidak berbahaya sekitar 31 sampai 39 C tetapi dapat meningkat dan menyebabkan hipersensitivitas inflamasi.

TRPV4 diaktivasi oleh stimulasi suhu yang tidak berbahaya sekitar 27 C, yang juga menjadi stimulasi hiperalgesia mekanik. Sesitisasi Asam-Ion Channel ASICs menyebabkan perubahan terhadap ion channel dan sensitive terhadap Na, yang diaktifasi oleh PH yang rendah yang serting terjadi selama proses inflamasi.

ATP dan Purinergic Ion Channel


Pada beberapa jaringan, ekstraseluler ATP dipikirkan sebagai mediator nyeri Mediator ini mengaktifkan Ligand-gate Ca channel, yang dihasilkan oleh sel yang rusak. Influks Ca menyebabkan depolarisasi dan megakibatkan influks sekunder Ca

Voltase-gate Na channel dan voltasegate ion lainnya


Voltase-gate Na channel merupakan konduksi aksi potensial yang utama. Analgesia yang utama adalah blokade pada Na channel. Pada anestesi lokal, blok Na channel pada seluruh serabut saraf termasuk motor neuron, reseptor sentuh, dan termoreseptor ,namun penggunaan dalam jangka lama jarang dilakukan.

Nav 1.7 meningkat selama inflamasi yang meningkatkan respon nyeri. Nav 1.8 meningkat akibat meddiator proinflamasi seperti adenosine, endothelin, NGF, PGE2, serotonin, dan TNF Sedangkan Nav 1.9 diaktivasi oleh keadaan inflamasi.

Mediator aktivasi, sensitasi, pengubah neuron nosiseptor


Mediator inflamasi klasik seperti PG dan bradikinin mengaktivasi atau sensitasi neuron dalam beberapa menit. Sebagai contoh, PGE2 menyebabkan peningkatan cAMP, yang kemudian mengaktivasi protein kinase A memicu terjadinya posporilasi pada TRPV1 reseptor dan Na channel Pada keadaan inflamasi makrofage menyebabkan DRGs yang menginervasi organ, mengakibatkan perangsangan terhadap badan sel. Blokade terhadap TNF dapat mengurangi hiperalgesia inflamasi.

Target terapi selanjutnya adalah NGF, dimana NGF merupakan faktor pertumbuhan yang utama untuk perkembangan nosiseptor. Alasan lainnya adalah neuron mengekspresikan tyrosine Kinase A, yang merupakan reseptor spesifik untuk NGF NGF juga menyebabkan aktivasi dari TRPV1 channel Paparan lama terhadap TrKA meningkatkan ekspresi TRPV1, reseptor bradikinin NGF memicu inflamasi sel untuk melepaskan mediator inflamasi.

Mediator penghambat
Penggunaan obat ditujukan pada hambatan eksitasi/sensitisasi akibat aktivasi mediator pronosiseptif dan nosiseptif. Prinsip pengobatan lainnya adalah pemberian obat yang menghambat stimulasi endogen. Pada salah satu percobaan, penanganan nyeri menggunakan agonis spesifik reseptor yang menghasilkan antinosisepsi.

Kesimpulan
Meskipun mekanisme nyeri perifer secara umum disebabkan melalui nosiseptor, peran dari spinal, mekanisme kortikothalamus juga merupakan hal yang penting. Dengan demikian baik peran nosisepsi perifer dan sentral memiliki peran penting pada terapi nyeri.