Almost inevitably this will be revealed as a new material added by the stopper producer without prior warning.

Since stopper composition are highly proprietary, prior consulation would not always be likely. It is important to note that some of these additives have been considered undesidered from a toxicological point of view. Both sides of thesupplir/user fence are slowly coming to a common ground but the learning curve has occasionally been painful. CLEANING OF CLOSURES Most of the additives used in elastomeric stoppers and closures are in----- in water and represent a scurse of particulate in the final container. Closures, therefore,require careful washing to remove adhering mold release agents, fragments of rubber from the molding process and debris and dust picked up by the elastomerie surface which becomes strongly electrostatically charged. Even the physical act of moving stoppers against each other may generate particles. A form of domestic washing machine (e.g., bendix) is often used to wash stoppers in hot water containing a mild detergent. This is followed by a rinse with water for injection. Often an autoclaving stage is followed by further rinsing in filtered non-pyrogenic Water for injection. If the product contains a bacteriostatic, the stopper may be stored In solution of these materials prior to use in an attempt to saturateadsorption sites in the elastomer. Care is required here, however, since there is a possibility of the equilibrium being changed in the product, bacteriside being dumped into or stripped out of the product, with neither effect being desirable. COMPOSITE STOPPERS To protect the container contents from the elastomeric seal, a number of intermediate or interfacial stage have been attempted. Lacquers over the inside surface were tried initially but were not effective because they became brittle on storage and the surface shattered into the contents when the needle was injected. Later a thin film of saranR (polyvininylidene shloside) underneath the rubber was demonstrated to be extremely effective in reducing particulate emanating from the stopper. More recently, discs or surfaces of teflonR (polytef,PTFE or polytetrafluoroethylene) have become available which appear to considerably reduct the problems of sealant/product interactions and the deposition of particulate matter. Other plastic interfaces such as poly-propylene have been suggested. More costly composite stoppers of various designs and composition will likely be encountered in the future.

CLOSURE INTEGRITY Although it is axiomatic that a closure will seal a container,the question must be asked: how well does it seal ? Evaluation and validation of closure intergrity is of vital importance to parental product which must be protected from the external environment Testing can be of two types is the product able to get out or can other materials get in ? in the container is semi-rigid or soft, it can be subjected to pressure and evaluated for leaks. Rigid containers , such as all-glass

ampoules, are more difficult to test. Generally, these and other container are immersed upside down in dye solution, for example methylene blue or fluorescein sodium, and either boiled and cooled or autoclaved. Most leaks will be detected by the dye beingsucked back into the ampoule on cooling. Usually this test is carried out for all production materials. However, if a prduct is thermoliable, for example vaccines, the integrity may be tested by using a spark detector, a techque widely employed in hard vaccum technology. A spark across a high voltage source will indicate a leak in the countainer or, some times, if the ampoule is filled with an inert gas a glow inside the ampoule indicates Integrity. In development testing, seals should be challenged tests have become mandatory. In these the countainer is filled with a suitable growth medium and challenged by immersing the sealed end in a culture of a motile microorganism such as pseudomonas aeruginosa for 24 hours or more. Penetration and incubation tests. It is important to find all holes in a seal/container system and the methods outlined above can be relied upon to find all but the smallest pinholes. Currently, however, it is doubtful if the technology exists to find the smallest pinholes that may occasionally occur. If the contents cannot escape because of viscosity or sureface tension effects and if microorganisms cannot get in, these pinholes may not be entirely relevant. Howeve, the holes may, and often do, open up on srorage or transport. This means that closure integrity tests should be carred out both before and after storage and transportation testing.

Hampir pasti ini akan terungkap sebagai bahan baru yang ditambahkan oleh penghasil stopper tanpa peringatan sebelumnya. Karena komposisi stopper sangat eksklusif, konsulasi sebelumnya tidak akan selalu mungkin. Penting untuk dicatat bahwa beberapa bahan tambahan telah dianggap tidak diinginkan dari sudut pandang toksikologi. Kedua sisi pengguna secara perlahan menjadi dasar yang umum tetapi kurva pembelajaran telah terasa menyakitkan.

PEMBERSIHAN DARI PENUTUPAN

Sebagian besar bahan tambahan yang digunakan dalam elastomer dan penutupan berada di ----dalam air dan merupakan partikulat aman dalam wadah akhir. Penutupan, karenanya, memerlukan pembersihan yang hati-hati untuk menghilangkan agen pelepas cetakan, fragmen karet dari proses pencetakan dan debu dari permukaan elastomerik yang menjadi sangat kuat dengan beban elektrostatis. Bahkan tindakan fisik dari pergerakan sumbat terhadap satu sama lain dapat menghasilkan partikel. Suatu bentuk mesin cuci dalam negeri (misalnya, BENDIX) sering digunakan untuk mencuci sumbat dalam air panas yang mengandung deterjen ringan. Ini diikuti dengan bilasan air untuk injeksi. Seringkali tahap autoklaf diikuti dengan bilasan dalam saringan non-pirogenik air untuk injeksi. Jika produk tersebut mengandung suatu bakteriostatik, stopper dapat disimpan dalam larutan bahan-bahan sebelum digunakan dalam upaya untuk situs saturateadsorption di elastomer. Perawatan diperlukan di sini, namun, karena ada kemungkinan keseimbangan yang berubah dalam produk, bacteriside dibuang ke dalam atau dilucuti keluar dari produk, dengan efek yang tidak diinginkan. . Often an autoclaving stage is followed by further rinsing in filtered non-pyrogenic Water for injection. If the product contains a bacteriostatic, the stopper may be stored In solution of these materials prior to use in an attempt to saturate adsorption sites in the elastomer. Care is required here, however, since there is a possibility of the equilibrium being changed in the product, bacteriside being dumped into or stripped out of the product, with neither effect being desirable.

KOMPOSIT STOPPERS Untuk melindungi isi kontainer dari segel elastomer, sejumlah tahap peralihan atau antarmuka telah diupayakan. Lak di atas permukaan dalam diadili awalnya tapi tidak efektif karena mereka menjadi rapuh pada penyimpanan dan permukaan hancur ke dalam isi ketika jarum disuntikkan. Kemudian lapisan tipis saranR (shloside polyvininylidene) di bawah karet itu terbukti sangat efektif dalam mengurangi partikulat yang berasal dari stopper. Baru-baru ini, cakram atau permukaan teflonR (polytef, PTFE atau politetrafluoroetilena) telah tersedia yang tampaknya jauh mengecil masalah sealant / produk interaksi dan pengendapan partikel. Interface plastik

lainnya seperti poli-propylene telah diusulkan. Sumbat komposit lebih mahal dari berbagai desain dan komposisi kemungkinan akan dihadapi di masa depan. PENUTUPAN INTEGRITAS Meskipun bahwa aksioma penutupan akan menutup wadah, pertanyaan harus ditanyakan: seberapa baik apakah itu segel? Evaluasi dan validasi integrity penutupan adalah sangat penting untuk produk orangtua yang harus dilindungi dari Pengujian lingkungan eksternal dapat dari dua jenis-adalah produk mampu keluar atau bahan lain bisa masuk? dalam wadah semi-kaku atau lembut, dapat mengalami tekanan dan dievaluasi untuk kebocoran. Wadah kaku, seperti ampul semua kaca-, lebih sulit untuk menguji. Umumnya, ini dan wadah lainnya yang tenggelam terbalik di larutan zat warna, misalnya untuk metilen biru atau natrium fluorescein, dan baik direbus dan didinginkan atau diautoklaf. Sebagian besar kebocoran akan terdeteksi oleh pewarna beingsucked kembali ke ampul pada pendinginan. Biasanya tes ini dilakukan untuk produksi semua bahan. Namun, jika prduct adalah thermoliable, untuk vaksin misalnya, integritas dapat diuji dengan menggunakan detektor percikan, sebuah techque banyak digunakan dalam teknologi vakum keras. Sebuah percikan di sumber tegangan tinggi akan menunjukkan kebocoran di countainer atau, beberapa kali, jika ampul diisi dengan gas inert cahaya di dalam ampul menunjukkan Integritas. Dalam pengujian pengembangan, segel harus ditantang tes telah menjadi wajib. Dalam countainer diisi dengan media pertumbuhan yang cocok dan tertantang dengan mencelupkan ujung disegel dalam budaya mikroorganisme motil seperti pseudomonas aeruginosa selama 24 jam atau lebih. Penetrasi dan tes inkubasi. Adalah penting untuk menemukan semua lubang dalam sistem segel / wadah dan metode yang diuraikan di atas dapat diandalkan untuk menemukan semua tapi lubang jarum terkecil. Saat ini, bagaimanapun, diragukan jika teknologi yang ada untuk menemukan lubang jarum terkecil yang kadang-kadang dapat terjadi. Jika isi tidak dapat melarikan diri karena viskositas atau efek sureface ketegangan dan jika mikroorganisme tidak bisa masuk, lubang kecil mungkin tidak sepenuhnya relevan. Howeve, lubang mungkin, dan sering, membuka pada srorage atau transportasi. Ini berarti bahwa penutupan tes integritas harus carred keluar baik sebelum dan sesudah pengujian penyimpanan dan transportasi