GRANULOMA ANNULARE

I. DEFINISI Granuloma annulare (GA) adalah suatu kelainan pada jaringan dermis dan subkutan yang idiopatik. Granuloma annulare dapat menyerang semua umur namun paling sering dijumpai pada anak-anak, remaja dan dewasa muda. Penyakit ini dapat terjadi pada ras atau usia manapun tetapi lebih sering menyerang wanita daripada pria, dengan rasio wanita : pria 2,3 : 1, dominan pada pasien di bawah 30 tahun. T. Colcott Fox yang pertama kali menggambarkan erupsi annular pada jari pada tahun 1895 tetapi Radcliffe-Crocker yang menamakannya sebagai granuloma annulare pada tahun 1902. Penyakit ini tidak diketahui penyebabnya, hanya saja dari penelitian didapatkan bahwa trauma ringan nonspesifik, infeksi, imunisasi, paparan sinar matahari, obat-obatan, diabetes melitus, penyakit tiroid dan keganasan dapat menjadi faktor predisposisi penyakit ini. Kebanyakan dari kasus ini tidak membutuhkan penanganan spesifik karena dapat sembuh spontan. Pada kasus yang mengalami penyembuhan spontan bisa tidak meninggalkan bekas dan kulit kembali normal, namun hilangnya elastisitas kulit mungkin terjadi. Terdapat 5 varian yang dikenal dari granuloma annulare: a. b. c. d. e. II. Granuloma annulare tipe lokal Granuloma annulare tipe general Granuloma annulare tipe subkutan Granuloma annulare tipe perforasi Tipe Patch (Arcuate Dermal Erythema)

ETIOLOGI Granuloma annulare adalah penyakit yang tidak diketahui

penyebabnya.Beberapa faktor predisposisi yang telah dilaporkan, yaitu : Trauma ringan nonspesifik

Trauma ringan nonspesifik diduga menjadi faktor pencetus. Sebuah penelitian tentang granuloma annulare subkutan ditemukan riwayat trauma pada 25% anak-anak. Trauma ini juga diduga menjadi faktor terbentuk lesi auricular. Granuloma annulare ini juga terjadi setelah gigitan kucing, ikan gurita, serangga. Telah dilaporkan pula bahwa granuloma annulare terjadi pada orang dengan tato yang telah lama. Infeksi dan imunisasi Ada beberapa laporan perkembangan granuloma annulare pada bekas luka herpes zoster, kadang-kadang bertahun-tahun setelah infeksi aktif. Hal ini juga telah dilaporkan pada kasus setelah cacar air. Tipe lokal, general, dan perforasi dari granuloma annulare dapat terjadi dalam hubungan dengan infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV). Namun, pada kasus lainnya granuloma annulare tipe general telah dikaitkan dengan infeksi virus, hepatitis kronis B, dan hepatitis C. Paparan sinar matahari Granuloma annulare telah dilaporkan memiliki kecenderungan terjadi pada area kulit yang sering terpapar matahari. Granuloma annulare fotosensitif telah diamati dengan pada pasien dengan infeksi HIV. Satu pasien yang mendapatkan terapi ultraviolet A setelah ditambahkan psoralen maka penyakitnya menjadi meluas, namun demikian fototerapi juga telah digunakan untuk mengobati granuloma annulare. Obat-Obatan Granuloma annulare seperti obat reaksi dilaporkan untuk gold terapi dan pengobatan dengan allopurinol, diclofenac, quinidine, intranasal calcitonin, dam amlodipine. Reaksi obat interstisial granulomatosa terkait dengan penggunaan angiotensin converting enzyme inhibitor, calcium channel blockers dan obat lainnya dianggap sebagai entitas yang berbeda tetapi bisa menyerupai granuloma annulare. Diabetes Melitus dan Penyakit Tiroid Keterkaitan terjadinya granuloma annulare pada pasien dengan diabetes melitus secara luas telah didokumentasikan. Apakah terdapat hubungan diantaranya kedua penyakit tersebut telah lama menjadi bahan 2

perdebatan. Hubungan keduanya terutama pada diabetes tipe 1 (insulin independent), tetapi ada juga kasus yang dilaporkan berkaitan dengan diabetes tipe 2 (non-insulin dependent). Granuloma annulare juga dilaporkan terjadi pada sejumlah pasien dengan tiroiditis, hypothiroidism, dan adenoma tiroid.

Keganasan Hubungan antara granuloma annulare dan keganasan pada pasien dewasa dilaporkan terutama pada penderita dengan limfoma Hodgkin dan limfoma non-Hodgkin, termasuk mikosis fungoides, limfoma lennert, penyakit sel B, dan sel T. Lesi kulit limfoma kutaneus dan keganasan hematologi lainnya dapat memberikan gambaran seperti granuloma annulare baik secara klinis maupun histopatologi.

III. PATOGENESIS Patogenesis dari penyakit ini masih belum jelas. Patogenesis yang menyebabkan perubahan pada keadaan sekitar jaringan penghubung oleh infiltrasi inflamasi granulomatosis masih belum dimengerti. Beberapa patogenesis yang telah diteliti, yaitu : 1. 2. 3. Proses degeneratif primer jaringan ikat mengawali terjadinya inflamasi granulomatosis. Reaksi imun yang dimediasi oleh limfosit menyebabkan aktivasi makrofag dan degradasi sitokin yang dimediasi oleh jaringan ikat. Vaskulitis halus atau mikroangiopati lainnya mudah menyebabkan luka/cedera pada jaringan.

IV.

DIAGNOSIS Diagnosis pada granuloma annulare dapat ditegakkan melalui anamnesis

yang mendalam. Perlu ditanyakan beberapa hal yang diduga seperti beberapa faktor predisposisi yang telah dijelaskan sebelumnya. Selain anamnesis diagnosis ditegakan berdasarkan gejala klinis, dan pemeriksaan histopatologis yang menjadi standar baku dalam penegakan diagnosis serta pemeriksaan penunjang lainnya

yang digunakan untuk menyingkirkan kemungkinan terjadinya penyakit yang lainnya. Berdasarkan gambaran klinisnya granuloma annulare dibagi menjadi :

1.

Tipe lokal Kebanyakan granuloma annulare berbentuk lesi annular atau arcuate. Biasanya ditandai dengan perubahan warna kulit eritematous atau violaseus. Ukuran rata-rata berdiameter 1-5cm. Batas lesi annular tegas pada saat dipalpasi dan bisa berlanjut atau terdiri dari gabungan beberapa papul dalam lingkaran komplit atau sebagian. Papul padat atau nodul juga biasanya nampak. Predileksinya pada punggung kaki dan tangan, pergelangan tangan dan kaki, dan tungkai bawah. Sebagian kecil lesi terjadi pada tempat lain termasuk kelopak mata. Kadang-kadang dapat terjadi pada telapak tangan dan telapak kaki.

Gambar : Granuloma annulare tipe lokal pada tangan

2.

Tipe general Tipe general terjadi pada 8-15% kasus. Mayoritas pasiennya adalah dewasa tapi bisa juga terjadi pada anak-anak. Tidak seperti pada tipe lokal, predileksinya seringkali pada badan beserta leher dan ekstremitas. Pada wajah, skalp, telapak tangan dan telapak kaki dapat juga terkena. Manifestasi klinis tampak papul-papul yang menyebar, gabungan beberapa papul kecil membentuk plak annular. Lesi dapat berwarna pink, ungu, coklat dan kuning. Bentuk annular atau non annular dapat menonjol.

Gambar : Granuloma annulare tipe general. Beberapa papul dan plak kecil annular.

3.

Tipe subkutan Tipe subkutan kebanyakan terjadi pada anak-anak, tapi bisa juga terjadi pada pasien dewasa. Tipe ini mempunyai karakteristik berupa batas tegas, biasanya nodul asimptomatik terletak pada kulit bagian bawah dan jaringan subkutan. Ukuran lesi berdiamter 6 mm 3,5 cm. Predileksi pada tungkai kaki bagian depan, pergelangan kaki, punggung kaki, pantat dan tangan. Nodul pada kulit kepala, kelopak mata, lingkaran mata, dapat menyulitkan diagnosis penyakit ini. Granuloma annulare subkutan dapat juga ditemukan pada penis. Lesi ini dapat menghilang secara spontan atau mungkin berulang setelah eksisi.

Gambar : Granuloma annulare tipe subkutan

4.

Tipe perforasi Tipe ini jarang ditemukan, hanya sekitar 5% dari kasus GA.Karakteristiknya berupa eliminasi trans-epidermis oleh nekrobiotik kolagen. Biasanya lokasinya pada punggung tangan dan jari-jari atau terdapat pada tubuh dan ekstremitas. Tipe ini juga telah ditemukan pada orang dengan skar herpes zoster dan orang yang bertato. Biasanya lesinya atropi dan hiperpigmentasi.

Gambar : Granuloma annulare tipe perforasi.

5.

Tipe patch Lesi granuloma annulare tipe ini berupa makula yang eritem, merah kecoklatan, atau berbentuk patch violaceous tanpa pinggiran berbentuk anular telah dilaporkan terjadi pada wanita dewasa, utamanya mereka yang berumur antara 30-70 tahun. Eritema yang meluas juga telah dilaporkan pada pasien yang positif menderita HIV.

Gambar : Tipe patch(1)

Pemeriksaan penunjang untuk mendukung diagnosis pada granuloma annulare, yaitu: Pemeriksaan histopatologis Gambaran histopatologis granuloma annulare yang khas adalah degenerasi kolagen, fibrosis dan sebukan sel radang limfo-histiositik yang dapat membentuk granuloma palisade. Di antara serabut fibrin dan kolagen yang berdegenerasi dapat ditemukan deposit musin pada bagian tengah granuloma palisade.

Gambar : Inflamasi granuloma palisade.

Gambar : (a) Granuloma dan sel raksasa Langhans, (b) Musin, (c) sel raksasa Langhans.

Gambar : A. Pola palisade. Sebuah granuloma annulare pada pembesaran menunjukkan histiosit epithelioid membentuk nodul pada dermis bagian atas. Histiosit tersebut tersusun dalam pola palisade dengan berdekatan limfosit perivascular pada pewarnaan yang lebih gelap. B. Pembesaran yang lebih besar menunjukkan epithelioid histiosit berbentuk palisade di sekitar anuclear dermis ditandai dengan perubahan kolagen berubah akibat deposit asam mukopolisakarida (musin).

Gambar : A. Granuloma annulare. Nodul pada dermis bagian atas. B. Granuloma annulare. Nodul berbatas tegas dengan palisade dari Laboratorium histiosit dan necrobiosis sentral.

Studi laboratorium tidak memiliki kontribusi yang besar pada pasien dengan granuloma annulare. Namun, jika anamnesis menyeluruh sulit didapatkan atau penyakit sistemik dianggap mungkin, evaluasi laboratorium yang sesuai harus dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan diagnostik lainnya. Pemeriksaan Pencitraan Pemeriksaan pencitraan umumnya tidak diperlukan dalam mendiagnosis granuloma annulare. Namun, radiografi, CT scan, atau MRI mungkin bermanfaat dalam evaluasi lesi subkutan atipikal. Pemeriksaan radiografi pada granuloma annulare subkutan menunjukkan massa jaringan lunak spesifik tanpa kalsifikasi. Pada CT scan, granuloma annulare subkutan muncul sebagai gambaran yang sulit untuk didefinisikan dengan peningkatan variabel redaman dan variabel kontras. Pada MRI, granuloma annulare subkutan muncul sebagai massa dengan batas tidak tegas yang terbatas pada jaringan subkutan. Temuan MRI mungkin sugestif, tetapi tidak diagnostik. V. DIAGNOSIS BANDING 1. Tinea Corporis Ketika gambaran khas berupa papul-papul yang tersusun annular terlihat, diagnosis selalu bisa ditegakkan. Dari papul tersebut diagnosis biasanya mudah untuk ditegakkan. mungkin Namun demikian, granuloma tinea, annulare meskipun bisa disalahartikan dengan

secara klinis tinea lebih kepada inflamasi, batas annularnya bersisik, dan plak eritem atau papul pada kulit yang tidak berambut.

Gambar : Tinea Corporis.

Lesi annular yang lain dan kondisi granulomatous mungkin menyebabkan diagnosis menjadi sulit, seperti liken planus annular, eritema centrifugum annular, eritema multiforme, eritema migrans pada penyakit lyme, tuberculides dan sifilis tertier. morfologi dan distribusi dari lesi mungkin disertai morfologi mikosis. 2. Sarcoidosis Untuk granuloma annulare tipe subkutan, diagnosis banding nodul subkutan kulit kepala dan kaki pada anakanak cukup luas, bahkan termasuk trauma, dan infeksi tumor. Diagnostik dengan cara biopsi biasanya akan diperlukan. Pada orang dewasa, lesi nodular harus dibedakan dari sarkoidosis. Lesi sarkoidosis secara umum dapat dikenali sebagai nodul atau plak dengan infiltrasi yang lebih besar dari yang diperkirakan dari penampakannya. Namun, ada kecenderungan membentuk lesi yang anular. Lesi annular utamanya muncul pada stadium yang kronik. Mereka dibentuk oleh perkembangan dari pinggiran dan tengah yang bersih. Ini biasanya muncul di dahi, wajah, dan leher. Bagian tengahnya bisa kehilangan pigmen dan membentuk skar.

10

Gambar : Sarcoidosis.

3. Eritema Annulare Centrifugum Eritema annulare centrifugum (EAC) pertama kali dijelaskan oleh Darier pada tahun 1916 sebagai nonscaling, annular, erupsi eritematosa. Predileksinya di bokong, paha, dan kaki. Etiologi penyakit ini tidak diketahui, tetapi mungkin EAC merupakan manifestasi dari infeksi atau keganasan yang mendasari. Darier menjelaskan dua bentuk yang berbeda, yakni: a. Bentuk yang dangkal, di mana bentuk sisik dapat dilihat secara histologis dan klinis. b. Bentuk yang dalam, dengan lesi yang lebih kokoh dan tidak bersisik.

11

Gambar :

Eritema Annulare Centrifugum, bentuk yang dalam

4. Molluscum Contagiosum Diagnosis banding granuloma annulare tipe perforasi termasuk moluskum kontagiosum. Masa inkubasinya berkisar 14 hari sampai 6 bulan. Lesinya mengkilat, seperti mutiara, setengah bola, bentuk papul yang memiliki pori di tengah. Itu dapat dilihat dengan dermatoskop apabila diameternya kurang dari 1 mm. Membesar dengan perlahan hingga mencapai 5-10 mm dalam 6-12 minggu. Setelah trauma ataupun secara spontan dalam beberapa bulan, inflamasi mengakibatkan terjadinya supurasi, kulit mengeras, dan akhirnya dapat merusak lesi tersebut.

Gambar : Moluskum Kontangiosum. Papul-papul miliar dan lentikular, bulat, kenyal, dan berkilat, dan pada sebagian terdapat dele

12

VI.

PENATALAKSANAAN Lesi yang ada kadang-kadang asimptomatik dan dapat terjadi penyembuhan

spontan, tidak ada pengobatan spesifik yang dibutuhkan pada kebanyakan kasus. Sebagian besar kasus dapat sembuh sendiri dalam beberapa bulan tanpa meninggalkan bekas tetapi ada sebagian orang yang butuh waktu sampai bertahun-tahun. Steroid topikal atau injeksi steroid terkadang dapat membantu penyembuhan dan merupakan pilihan pertama untuk terapi lokal. Injeksi triamsinolone suspensi intralesi efektif untuk lesi tunggal, kebanyakan kasus membaik dalam 3 sampai 7 bulan. Pemberian steroid topikal super poten atau takrolimus topikal 0,1% dua kali sehari selama 2 minggu mungkin saja efektif pada beberapa pasien, khususnya pada lesi makula yang banyak. Dalam laporan kasus baru-baru ini, tacrolimus topikal dan pimecrolimus memberikan hasil yang baik. Insiden efek samping pada obat-obatan tersebut juga sangat rendah. Granuloma annulare tipe lokal umumnya asimptomatik, sehingga pengobatan biasanya tidak diperlukan. Namun demikian, banyak pasien tetap mengeluhkan dari segi kosmetikanya dan ingin mendapatkan penanganan. Untuk pasien tersebut, pilihan terapi termasuk injeksi kortikosteroid intralesi dengan 2,55,0 mg per triamsinolon mL, kortikosteroid topikal bawah oklusi, bedak beku, dan elektrodefikasi. Pasien harus diperingatkan bahwa semua perawatan ini dapat menyebabkan skar dan atrofi. Satu studi pada 31 pasien dengan granuloma annulare tipe lokal menunjukkan 81 persen resolusi setelah pengobatan dengan nitrogen cairan atau nitrous oxide. Terapi sistemik diperlukan untuk granuloma annulare tipe general, dan berbagai perawatan telah diusulkan. Kemungkinan manfaat dari pengobatan, yang tidak jelas karena kurangnya uji klinis, harus seimbang terhadap toksisitas yang signifikan dari sebagian besar perawatan ini. Oleh karena itu, dokter keluarga harus melanjutkan dengan hati-hati dan harus mempertimbangkan konsultasi dengan dokter kulit.

13

Dapson yang umumnya digunakan untuk dermatitis herpetiformis atau penyakit Hansen, telah dilaporkan efektif dalam mengatasi granuloma annulare tipe general. Dosis yang biasanya digunakan yaitu 100 mg per hari dengan waktu pemberian 2-18 minggu. Isotretinoin yang dikenal untuk mengobati akne berat, juga terbukti efektif dalam mengobati granuloma annulare pada berbagai kasus. Pemberiannya sendiri yaitu 40 mg per hari selama 10 minggu. Efek samping isotretinoin seperti peningkatan kadar trigliserida, peningkatan kadar enzim hati, dan teratogenisitas dapat terjadi. Etretinate, retinoid lain juga telah dilaporkan efektifbagi pengobatan penyakit ini. Agen antimalaria, termasuk hydroxychloroquine dan klorokuin, telah digunakan dalam pengobatan granuloma annulare. Dosis yang berhasil dicoba yaitu 6 mg/KgBB/hari untuk hydroxychloroquine sedangkan untuk klorokuin yaitu 3 mg/KgBB/hari dengan waktu pemberian selama 6 minggu. Obat tersebut bersifat imunosupresif dan anti-inflamasi. Efek samping yang mungkin timbul adalah retinopati, anemia aplastik, dan toksisitas hati. Efektifitas dari siklosporin telah dilaporkan pada pasien individu. Pemantauan kadar kreatinin serum dan tekanan darah diperlukan dalam penggunaan obat ini. Niasinamid telah digunakan dan cukup aman, bahkan pada dosis tinggi. Dosis yang berhasil dicoba yaitu 1.500 mg per hari dengan waktu pemberian selama 24 minggu. Namun, toksisitas hati merupakan dampak buruk yang penting, dan tingkat transaminase hati harus dikontrol selama pengobatan. Psoralen oral (misalnya, Anthralin dan psoralen A plus ultraviolet (PUVA) terapi telah dilaporkan efektif dalam studi dengan total enam pasien. Namun, jangka panjang terapi PUVA membawa resiko peningkatan insiden kanker kulit nonmelanoma. Vitamin E dikombinasikan dengan lipoxygenase inhibitor 5 telah dicoba dan berhasil, tetapi hanya pada tiga pasien. Ester asam fumarat yang juga digunakan untuk terapi psoriasis, ditemukan juga efektif pada granuloma annulare. Hal ini berdasarkan studi yang dilakukan pada 8 pasien. Setengah dari peserta studi menghentikan terapi karena efek samping gastrointestinal.

14

VII. PROGNOSIS Kebanyakan kasus dari granuloma annulare yang terlokalisasi akan sembuh spontan dan tanpa relaps. Lesi mungkin betul-betul hilang dalam beberapa minggu atau menetap selama beberapa tahun. Kebanyakan menghilang dalam 2 tahun. Lesi yang berulang mungkin saja berkembang dalam beberapa bulan atau tahun kemudian, seringkali pada tempat yang sama. Granuloma annulare yang generalisata kadang-kadang perlangsungannya lama. Granuloma annulare yang perforasi prognosisnya kurang baik. Ada juga laporan terjadinya anetoderma dan mid-dermal elastolysis setelah granuloma annulare generalisata.

15

16