ZAT ANTIMIKTOBA

IIS KURNIATI, M.Kes

PENDAHULUAN
1. Pengertian-pengertian Istilah : Zat antimikroba : beberapa zat yang dapat digunakan secara terapeutik untuk mengobati penyakit yang disebabkan oleh mikroba dengan cara membunuh atau menghambat agen penyebab penyakit Antibiotik : suatu zat yang dihasilkan oleh mikroorganisme atau disintesis secara kimia, yang dalam jumlah sedikit dapat menghambat atau membunuh mikroorganisme lain

Berdasarkan pada daya kerjanya terhadap bakteri, dibagi 2 kelompok : 1. Bakteriostatik menghambat misal : kloramfenikol, sulfonamide, tetrasiklin, dll 2. Bakterisidal membunuh misal : penisilin, sefalosporin, dll Berdasarkan kisaran efektivitasnya, ada dua spektrum : 1. Berspektrum luas Efektif terhadap banyak jenis mikroba misal : - Kloramfenikol efektif terhadap bakteri Gram positif, negatif, Recketsia dan Klamidia - Streptomisin efektif terhadap bakteri Gram negatif, Ricketsia, Klamidia dan BTA 2. Berspektrum sempit hanya efektif pada sekelompok organisme tertentu misal : - Penisilin G : hanya terhadap bakteri Gram positif - Polimiksin B : hanya terhadap bakteri Gram negatif

2. Sifat-sifat Antibiotik yang Ideal

Antibiotik yang digunakan dalam kemoterapi, hendaknya : 1) Dapat menghambat atau membunuh patogen tanpa merusak inang (mempunyai toksisitas yang selektif) 2) Tidak menyebabkan resistensi kuman 3) Tidak menimbulkan alergi atau efek samping lain 4) Tidak melenyapkan flora normal inang agar tidak mengganggu keseimbangan alamiah 5) Dapat diberikan secara oral tanpa diinaktifkan oleh asam lambung atau secara suntikan (parenteral) tanpa terjadi pengikatan dengan protein darah 6) Memiliki kelarutan yang tinggi dalam zat aliran tubuh

3. Prinsip Dasar Pemberian Antibiotik

Dalam pelaksanaannya, sering terjadi pemakaian antibiotik secara tidak rasional menyebabkan resistensi Harus diperhatikan prinsip dasar terapi sebagai berikut : 1) Terapi obat : Diberikan antibiotik sesuai dengan jenis penyebab infeksi

2)
3)

Terapi dosis : Dosis diberikan disesuaikan dengan waktu paruhnya (1, 2, 3, atau 4 x sehari) dalam periode waktu yang ditentukan
Tepat cara pemberian dan lama pengobatan Secara : ~ oral ~ Parenteral ~ Lokal

4) 5)

Tidak ada efek samping Efek farmakokinetik - Jenis antibiotik yang dapat mencapai tempat infeksi - Dipilih antibiotik yang bekerja pada komponen tertentu dari mikroorganisme

6)

Kondisi penderita : Sistem imun, usia, faktor genetik, kehamilan, alergi, dll

MEKANISME KERJA ZAT ANTIMIKROBA

Antibiotik mengganggu bagian-bagian yang peka di dalam sel, yaitu : Sintesis dinding sel Fungsi membran sel Sintesis protein Metabolisme asam nukleat Metabolisme intermedler

MEKANISME KERJA ZAT ANTIMIKROBA

Primary sites of antibacterial action of major classes of antimicrobial agents (THFA, tetrahydrofolic acid; DHFA, dhydrofolic acid

1. Penghambatan sintesis dinding sel

Sel bakteri dikelilingi oleh dinding sel, yang melindungi membran sel dan trauma osmotik maupun mekanik Jadi setiap zat yang merusak dinding sel atau menghambat sintesis dinding sel, menyebabkan terbentuknya sel-sel yang peka terhadap tekanan osmotik pecah hancur Beberapa antibiotik yang menghambat sintesis dinding sel : antibiotik-antibiotik laktam (penisilin, sefalosporin), sikloserin, ristosetin, vancomisin dan basitrasin Peptidoglikan : ~ Komponen dinding sel penyebab kaku : peptidoglikan ~ Pada bakteri Gram negatif, peptidoglikannya lebih kecil dari pada Gram positif ~ Peptidoglikan terdiri dari : 1) Asam N-asetilglukodsmin (AAG) 2) Asam N-asetilnuramat (AAM) 3) Peptida yang terdiri dari empat atau lima asam amino ~ Rantai-rantai terikat silang (cross-linked) dengan sesama memberikan sifat kaku

2. Mengganggu/merusak membran sel

Membran sel : Struktur semi permiabel pengendali pengangkutan banyak zat ke dalam dan ke luar sel

Kerusak pada struktur ini merusak kemampuan tersebut

Contoh : polimiksin, pollelin, amfotensin B dan nistatin

Amfoferisin B, nistatin sterol dalam membran plasm

3. Penghambatan Sintesis Protein

Kloramfenikol, tetrasiklin, eritromisin, aminoglikosida (streptomisin, gentamisin) Kloramfenikol : mengikat subunit ribosom 50 S sintesis protein terhenti seketika Eritromisin : ~ Bereaksi dengan 50 S (mirip kloramfenikol) ~ Menghalangi gerakan ribosom Tetrasiklin : terikat subunit 30S mencegah penempelan asam amino Aminoglikosida : terikat pada 30 S berakibat ~ Pembacaan yang salah pada mRNA ~ Mencegah gerakan ribosom

Penghambatan Sintesis Protein

Protein Synthesis Inhibitors

4. Penghambatan Sintesis Asam Nukleat

Dengan 1 diantara 2 cara : 1) Interaksi dengan benang helix ganda DNA mencegah replikasi

2) Kombinasi dengan polimerase

Beberapa antibiotik toksit Mitosin, asam naldiksat dan novoblosin, griscifulvin, rifamplsin

Mitosin, untuk biologi molekuler menghambat pembelahan sel

Asam nalldiksat dan novoblosin : menghambat enzim DNA girase

Griseofulvin menghalangi replikasi DNA

Rifamplsin menghambat transkripsi DNA dengan terikat pad RNA polimerase yang mengkatalisis transkripsi DNA

5. Antagonisme Metabolik
Enzim-enzim esensial, dapat dihambat oleh substansi-substansi yang secara struktural mirip dengan metabolik-metabolik tersebut

Sulfonamide, para amino salisicyllc (PAS)

Bakteri memerlukan PABA untuk sintesis asam folat yang diperlukan dalam sintesis purin

Sulfonamide mirip PABA dapat menyebabkan tidak terbentuknya asam folat

MACAM-MACAM ZAT ANTIMIKROBIAL (ANTIBIOTIK)

1. Antibiotikl -laktam (penisilin, sefalosporin, monobactam) Bakterisidal Penghambatan sintesis peptidoglikan disertai perubahan morfologi

PBP mengkatalisis sintesis peptidoglikan tahap ahir.

E. coli : 7 PBP PBP tersebut merupakan target untuk membunuh oleh antibiotik beta laktam. S. aureus punya 4 PBP

a. Penisilin - Semua penisilin punya inti sama - Penisilin alamiah dari P. notatum, sekarang P. chrysogenum - Penisilin alamiah paling bermanfaat dalam klinik : penisilin G, efektif terhadap Gram positif coccus (pneumokokus, strep, betahemolitik), beberapa staphylococcus, beberapa Gram negatif (meningokokus dan gonokokus), T. pallidum

Kekurangan penisilin G : 1) Diinaktifkan oleh asam lambung

2) Dirusak oleh penisillinase

3) Kadang-kadang menyebabkan alergi

Penisilin semi sintetik Yang pertama : fenetisilin lebih mudah diabsorpsi Metisilin Kloksasilin Oksasillin Nafsilin Ampisilin tahan asam, tapi peka terhadap penisilinase
Resisten terhadap penisilinase

Karbenisillin efektif untuk infeksi oleh Pseudomonase

Penisilin : ~ Berspektrum luas ~ Menghambat sintesis peptidoglikan

b. Sefalosporin
Sekelompok antibiotik dari Cephalosporium acremonium Sanders dan Sanders Jr. membagi dalam 3 generasi : Generasi ke I : sefalotin, sefazolin, seforanid dan sefaktor Generasi ke II : sefamandol, sefuroksim dan cefonisid Generasi ke III : sefotaksim, seftisoksim, seftasidim Bakterisidal, bagi kebanyakan Gram positif kokus dan Gram negatif

Efek antibakterial : menghambat sintesis peptidoglikan

c. Monobactam
Inti monosiklik Beberapa dihasilkan oleh bakteri tanah Berspektrum luas Efektif terhadap Gram negatif aerob seperti Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, N. gonorrohoeae, H. influenzae

2. Antibiotik Glikopeptida (Vancomisin, tefkoplanin) Vancomisin : Merupakan komplek glikopeptida dengan BM 1.450

Berspektrum sempit
Bakterisidal terhadap banyak spesies Gram positif, coccus dengan menghambat sintesis peptidoglikan

3. Polimiksin dan Basitrasin (Polipeptida)

Dihasilkan : ~ B. polymixa
~ B. subtilis Polimiksin A, B, C, D, dan E hanya B dan E yang dipakai dalam klinik dipakai untuk infeksi oleh P. aeruginosa

Merusak struktur membran sel bakteri

Basitrasin :
~ Efektif terhadap Gram positif ~ Sangat beracun biasanya hanya sebagai obat luar

~ Menghambat sintesis peptidoglikan

4. Kloramfenikol
Dari Streptomyces venezuelae, sekarang secara kimia Berspektrum luas, bakteriostatik Efektif terhadap sejumlah bakteri Gram positif, Gram negatif, riketsia dan klamidia Kini terutama untuk meningitis karena H. Influenza dan infeksi oleh Salmonella typhi

Menghambat sintesis protein

5. TETRASIKLIN Klortetrasiklin, oksitetrasiklin, tetrasiklin, doksitetrasiklin dan minosiklin mempunyai sifat biologis dan kimiawi serupa dinamakan tetrasiklin Berspektrum luas, spektrum antimikrobialnya serupa

Bakteriostatik, digunakan untuk infeksi oleh Gram positif dan Gram negatif
Bekerja dengan cara menghalangi terikatnya RNA pada situs spesifik di ribosom, selama perpanjangan rantai peptida penghambatan sintesis protein

6. AMINOGLIKOSIDA
Streptomisin, dihidrostreptomisin, spektinomisin, neomisin, kenamisin, gentamisin dan tobramisin Spektomisin : untuk penderita gonorea yang alergi terhadap penisilin Kanamisin dan gentamisin aktif terhadap gram positif dan negatif Gentamisin dan amikasin, terutama aktif terhadap Pseudomonas

Neomisin : sukar diserap diberikan dalam bentuk lotion, salep untuk infeksi kulit dan mata
Streptomisin : ~ Streptomyces griseus ~ Bakterisid terhadap Gram positif dan negatif dan terhadap M. tuberculosis ~ Efek antimikrobialnya dengan cara bergabung dengan subunit-subunit ribosom

7. MAKROLIDA
Mengandung cincin lakton yang terikat pada gula amino melalui ikatan glikoside Eritromisin, oleandomisin, spiromisin

Eritromisin :
~ S. erythreus ~ Aktif terhadap sebagian besar Gram positif, beberapa Gram negatif (Neisseria sp, H. Influenza, P. mutocida, Grucella), Spiroket ~ Dapat bakteriostatik atau bakterisid ~ Obat pilihan untuk mikoplasma dan penyakit legioner

~ Juga untuk infeksi-infeksi oleh Staphylococcus, Streptococcus group dan Pneumokokus.

~ Untuk yang alergi penisilin ~ Menghambat sintesis protein

8. KUINOLON
Digunakan sejak 1962 Terutama untuk infeksi sistemik dan infeksi saluran kemih tetapi efektif juga untuk diare rena Shigella dan Salmonella, dapat juga untuk kasus gonore dan infeksi saluran nafas bagian atas Memiliki struktur dan aktifitas kerja yang relatif sama dengan asam nalldiksat Berspektrum luas Generasi I : asam oksolinat dan sinoksasin Generasi II : asam piromidal Generasi III : florokulnolon Menghambat pembentukan enzim girase bakteri. Enzim tersebut membantu transkripsi DNA menjadi mRNA.

9. RIFAMPISIN Berspektrum luas terutama Gram positif dan mikobakteria Dalam klinik, terutama efektif untuk pengobatan tuberkulosis secara oral Menghambat transkripsi DNA dengan terikat pada RNA polimerase yang mengkatalisin transkripsi

10. TRIMETROPRIM - SULFONAMID Trimetroprim menghambat reduktase asam hidrifolat bakteri. Enzim ini mereduksi asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat, suatu tahap yang berlangsung pada saat sintesis purin dan DNA Trimetroprim dan sulfonamid, dapat digunakan secara terpisah atau bersama-sama menghambat sintesis purin dan DNA serta menimbulkan kenaikan aktifitas sinergisme yang nyata Campuran trimetroprim dan sulfonamida untuk pengobatan pneumonia pnemokistis, enteritis shigella, infeksi salmonella sistemik, infeksi saluran kemih dan infeksi-infeksi lain.

11. OBAT-OBAT ANTIFUNGAL (Nistatin, Griscofulvin dan Amfoterisin B)

Nistatin :

~
~ ~ ~ ~ -

Streptomycos nursei
untuk infeksi fungal nonsistemik Efektif terutama untuk infeksi pada kulit, kuku dan vagina oleh C. albicans Aktivitas antimikrobial: hanya pada khamir dan cendawan Merusak membran sel khamir dengan cara bergabung dengan sterol

Griseofilvin : ~ ~ ~ Penicillium griseofulvin untuk infeksi superfisial diduga menghalangi replikasi DNA

Amfoterisin B :
~ ~ Streptomyces nodusus Untuk infeksi mikotik yang dalam

12. SENYAWA ANTI VIRUS

Virus-virus : Intraselular

Untuk menyerang virus, Z.K. harus masuk ke dalam sel-sel inang

toksisitan

Memerlukan toksisitas Selektif yang tinggi

Z.K. harus tidak toksik pada sel-sel inang

Interveron

~
~ ~

Suatu substansi glikoprotein kecil

Cara kerja: menghambat sintesis protein Pembuatan .. s/d 1982 dari leukosit manusia sekarang : rekombinan DNA (E. coli)

~ ~ ~ ~ ~ ~

Herpes Hepatitis B Metisazon Idoksuridin Sitarabin Adenin arabinosid

~
~

Metisoprinol
Acyclovir

RESISTENSI
Resistensi : keadaan penurunan atau kehilangan sensitivitas terhadap obat yang biasanya menyebabkan hambatan pertumbuhan sel atau kematian sel Merupakan suatu mekanisme alamiah untuk bertahan hidup Dikenal tiga pola : ~ Pola I Belum pernah terjadi resistensi bermakna, misal : Streptococcus group A terhadap penisilin ~ Pola II Pergeseran dari sifat kurang peka peka ~ Pola III Cukup tinggi sifat resistensinya

1. Mekanisme Terjadinya Resistensi

Ada berbagai mekanisme yaitu : Mikroorganisme memproduksi enzim yang merusak kerja obat misal. Staphylococcus: resisten penisilin, karena dihasilkan beta laktamase memecah cincin beta laktam inaktif Terjadinya perubahan permeabilitas kuman terhadap obat Streptococcus punya barier khusus terhadap aminoglikoside Terjadinya perubahan tempat yang menjadi target obat ~ Golongan aminoglikosida, merusak sistim ribosom 30S. Bila lokus kerja obat pada 30S berubah resisten

Terjadinya perubahan pada metabolik pathway yang menjadi target obat ~ Kuman resisten terhadap sulfonamide, tidak perlu PABA dari luar sel, tapi dapat menggunakan asam folat kompetisi sulfonamid dengan PABA tidak berpengaruh

2. Sebab-sebab terjadinya resistensi kuman terhadap obat

Non genetik

~ Hampir semua obat bekerja baik pada masa aktif pembelahan misalnya tbc
~ Kuman yang terbentuk steroflas resisten terhadap penisilin dan antibiotik penghambat dinding sel lain Sebab-sebab genetik

~ Resistensi : umumnya karena perubahan genetik

~ Perubahan genetik, bisa kromosom maupun ekstrakromosom juga dapat ditransfer

a. Resistensi kromosomal

~ Mutasi spontan pada lokus DNA yang mengontrol suscetibilitas

- Frekuensi mutasi spontan : 10-12 s/d 10-12

- Mis. Protein 12 pada 30S : reseptor strepromisin

Mutasi gen yang mengontrol P12 resisten terhadap streptomisin

b. Resistensi ekstrakromosomal
~ Plasmid, dapat membawa gen membawa sifat resisten faktor virulensi dan merupakan perantara perpida gen ~ Dapat ditransfer, dengan : - konjugasi - Tranduksi

- Transformasi

3. Resistensi Silang
Resisten terhadap satu obat tertentu resisten terhadap yang lain yang mekanisme kerjanya mirip misal. : Polimiksin B dengan Eritromisin, neomisin dengan kanamisin

4. Terjadi perubahan enzimatik

Terjadi perubahan enzimatik kuman meskipun masih hidup, tapi kurang sensitif terhadap antibiotik Kuman yang sensitif sulfonamida mempunyai afinitas lebih besar terhadap sulfonamide d/p PABA kuman akan mati

6. Terapi Kombinasi
Tujuan : untuk mendapatkan efek antimikroba semaksimal mungkin Perlu dipertimbangkan : Indikasi yang mungkin memerlukan kombinasi AM

Dinamika interaksi komponen AM dalam kombinasi

Pilihan jenis-jenis AM untuk kombinasi

Kombinasi AM meningkatkan aktivitas antimikroba berdasarkan sinergisme misal. Penisilin + aminoglikosid (gentamisin, streptomisin terhadap endocarditis atau S. faecalis Mengurangi resistensi, misal pada terapi penyakit tuberkulosa

Mengurangi efek samping, terutama efek toksik

Kombinasi AM tidak selalu berhasil Misal Streptomisin + dihidrosetreptomisin

oleh dihidrostreptomisin