Anda di halaman 1dari 13

Kelompok 2/ Kelas A Aminuddin B/60500111005 Ibnu Majapahit/60500111023 Irmayanti/60500111026 GLUKONEOGENESIS

Pengertian dan Peranan Glukoneogenesis Yang dimaksud dengan glukoneogenesis adala reaksi yang merubah senyawa bukan karbohidrat menjadi karbohidrat (glukosa). Jalur ini merupakan salah satu jalur yang merupakan sumber glukosa endogen. Peranan fisiologis dari jalur ini adalah untuk mempertahankan kadar glukosa darah pada saat masukan glukosa darah rendah, misalnya pada saat puasa, atau apabila tubuh dalam keadaan stress, agar glukosa darah tidak kurang dari batas minimal. Kadar glukosa darah harus dipertahankan di atas batas minimal mengingat ada jaringan tubuh yaitu otak, sel darah merah, dan sel limfoit serta makrofag yang untuk fungsi fisiologisnya mutlak membutuhkan glukosa. Glukoneogenesis, proses sintesis glukosa dari precursor bahan karbohidrat, terjadi terutama di hati pada keadaan puasa. Pada keadaan kelaparan yang ekstrem, korteks ginjal juga dapat membentuk glukosa. Sebagian besar glukosa yang dihasilkan oleh korteks ginjal digunakan oleh medula ginjal, tetapi sebagian glukosa dapat masuk ke dalam aliran darah. Diawali dengan piruvat, sebagian besar langkah pada glukoneogenesis adalah kebalikan dari reaksi pada glikolisis. Sebenarnya, jalur-jalur ini berbeda hanya di 3 titik. Enzim yang berperan dalam mengkatalisis reaksi ini diatur sedemikian rupa sehingga yang utama adalah glikolisis atau glukoneogenesis, tergantung pada keadaan fisiologis. Sebagian besar langkah glukoneogenesis menggunakan enzim yang sama dengan enzim yang mengkatalisis proses glokolisis. Aliran karbon, tentu saja,

adalah dalam arah yang berlawanan. Terdapat tiga urutan reaksi pada glukoneogenesis yang berbeda dengan langkah padanan pada glikolisis. Ketiganya melibatkan perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat ( PEP ) dan reaksi yang mengeluarkan fosfat dari fruktosa 1,6 bifosfat untuk membentuk fruktosa 6fosfat dan dari glukosa 6- fosfat untuk membentuk glukosa. Selama glukoneogenesis, perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat dikatalisis oleh serangkaian enzim dan bukan 1 enzim seperti yang digunakan pada glikolisis. Reaksi yang mengeluarkan fosfat dari fruktosa 1.6 bifosfat dan dari glukosa 6 fosfat masing-masing menggunakan enzim yang berbeda dengan enzim padanan pada glikolisis. Walaupun selama glikolisis terjadi penambahan fosfat oleh kinase, yang menggunakan ATP, selama glukoneogenesis fosfat dikeluarkan oleh fosfatase yangmemebebaskan Pi. Dengan demikian, langkah glukoneogenik ini secara energetislebihmudh terjadi daripada apabilapaa reaksi-reaksi tersebut dihasilkan ATP.

Prekursor Pada Glukoneogenesis


Pada manusia, tiga sumber karbon yang utama untuk glukoneogenesis adalah laktat,gliserol,dan asam amino, terutama alanin. Laktat dihasilkan oleh glikolisis anaerobik dijaringan misalnya otot yang sedang bekerja atau sel darah merah, gliserol dibebaskan dari simpanan triasilgliserol diajringanadiposa dan asaam amino terutama berasal dari simpanan asam amino di otot yang mungkin berasal daripenguraian protein otot. Alanin, asam amino glukoneogenik utama, dibentuk di otot dari asam amino lain dan dari glukosa.

Jalur Glukoneogenesis
Glukoneogenesis berlangsung melalui suatu jalur yangmerupkan kebalikandari banyak, tetapi tidak semua langkah glikolisis : Perubahan asam laktat menjadi glukosa Asam laktat di dalam sitoplasma diubah menjadi asam piruvat, kemudian asam piruvat masuk kedalam mitokhondria dan diubah menjadi oksaloasetat. Karena

oksaloasetat tidak da-pat melewati membran mitokhondria, maka diubah dulu menjadi malat. Di sitoplasma malat diubah kembali menjadi oksaloasetat. Oksaloasetat kemudian diubah menjadi fosfoenol-piruvat yang selanjutnya berjalan ke arah kebalikan jalur Embden-Meyerhof dan akhirnya akan menjadi glukosa.

Substrat untuk glukoneogenesis adalah : 1. Asam laktat yang berasal dari otot, sel darah merah, medulla dari glandula supra-renalis,retina dan sumsum tulang 2. Gliserol, yang berasal dari jaringan lemak 3. Asam propionat, yang dihasilkan dalam proses pencernaan pada hewan memamah biak. 4. Asam amino glikogenik 21

1. Perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat Pada glikolisi, fosfoenolpiruvat diubah menjadi piruvat oleh piruvat kinase. Pada glukoneogenesis, diperlukan serangkaian langkah untuk menyelesaikan kebalikan dari reaksi ini. Piruvat mengalami karboksilasi oleh piruvat karboksilase untuk membentuk oksaloasetat. Enzim ini yang memerlukan biotin, yakni katalisator reaksi anaplerotik pada siklus asam trikarboksilat. Pada glukoneogenesis, reaksi ini melengkapi lagi oksaloasetat yang digunakan untuk sintesis glukosa. CO2 yang ditambahkan ke piruvat untuk membentuk oksaloasetat dibebaskan oleh fosfoenolpiruvat karboksikinse(PEPCK) dan dihasilkan fosfoenolpiruvat. Untuk reaksi ini, GTP merupakan sumber energi serta sumber gugus fosfat fosfoenolpiruvat. Enzim-enzim ini mengkatalisis kedua langkah ini terletak di dua kompartemen subselyang berbeda. Piruvat karboksilase dijumpai di mitokondria .Pada berbagi spesies, fosfoenolpiruvat karbokilse karboksikinse

terletak di sitosol atau mitokondria, atau tersebar di kedua kompartemen ini. Pada manusia, enzim ini tersebar hampir sama banyak dimasing-masing kompartemen. Oksaloasetat yang dihasilkan dari piruvat oleh piruvat karboksilse atau dari sam amino yang membentuk zat antara pada siklus asam trikarboksilat, tidak mudah menembus membran mitokondria. Oksaloasetat mengalami dekarboksilasi menjadi fosfoenolpiruvat karboksikinase mitokondria, atatu di ubah manjadi malat atau aspartat. Perubahan oksaloasetat menjadi malat memerlukan NADH. Fosfoenolpiruvat, malat, aspartat dapat dipindahkan ke dalam sitosol. Setelah menembus membran mitokondria dan masuk kedalam sitosol, malat dan asprtat diubah kembali mejadi oksalosetat oleh kebalikan dari reaksi yang dijelaskan. Perubahan malat menjadi oksaloasetat menghasilkan NADH. Apakah oksaloasetat dipindahkan menembus membran mitokondria sebagai malat atau aspartat tergantung pada kebutuhan akan ekuivalen reduksi di sitosol. NADH diperlukan untuk mereduksi1,3-bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida3-fosfat selama glukoneogenesis. 2. Perubahan Fosfoenolpiruvat menjadi Fruktosa 1,6-bisfosfat Langkah glukoneogenesis selanjutnya berlangsung di dalam sitosol. Fosfoenolpiruvat membalikkan langkah pada glikolisis untuk membentuk gliserildehida3-fosfat yang terbentuk, 1 diuabah menjdi dihidroksiseton fosfat(DHAP). aldolase.Karena Kedua triosa fosfatni, DHAP, DHAP gliserol dan gliserildehida3-fosfat, ke dalam jalur berkondenssi membentuk fruktosa1,6-bisfosfatmelaluikebailkan dari reaksi membentuk masuk glukoneogeneis pada tahap ini. 3.Perubahan Fruktosa1,6-bisfosfat menjdi fruktosa6-fosfat Enim fruktosa1,6-bisfosfatase membebaskan fosfat inorganik dari fruktosa 1,6 bisfosfatuntuk membentuk fruktosa 6-fosfat. Enzim glikolitik, fosfofruktokinase-1 tidak mengkatalisi reaksi ini melainkan suatu reaksi yang melibatkan ATP. Dalam reaksi glukoneogenik berikutnya, fruktosa 6-fosfat di

ubah menjadi gluksa 6-fosfat olehisomerase yang sama dengan isomerase yang digunakan pada glikolisis. 4.Perubahan Glukosa 6-Fosfat menjadi Glukosa Glukosa 6-Fosfatase memutuskan Pi dari glukosa 6-fosfat dan membebaskan glukosa bebas untuk masuk ke dalam darah. Enzim glikolitik glukokinase, yang mengkatalisi reaksi sebaliknya memerlukan ATP. Glukosa 6fosfatase terletak dimembran retikulum endoplasma. Glukosa 6-fosfat digunakan tidak saja pada glukoneogenesis, tetapi juga untuk menghasilkan glukosadarah dai pemecahan glikogen hati.

Skema : Perubahan Glukosa 6-Fosfat menjadi Glukosa

PENGATURAN GLUKONEOGENESIS
Walaupun glukoneogenesis berlangsung selama puasa, glukoneogenesis juga di rangsang selama olahraga yang lama, diet tinggi protein dan keadaan stress. Faktor yang mendorong secara keseluruhan aliran karbondari piruvat ke glukosa meliputi ketersediaan subtrat dan perubahn aktivitas atau jumlah enzim tertentu pada glikolisis dan glukoneogenesis. Ketersediaa substrat, Glukosa dirangsang oleh aliran subtrat utamanya dari jaringan perifer ke hati. Gliserol dibebaskan dari jaringan adiposa apabila kadarr insulin menurun dan kadar glukagon atau hormon stress epinefrin dan kortisol (suatu glukokortikoid)

meningkat di dalam darah. Laktat di hasilkan dari otot selama olahraga dan oleh sel darah merah. Asam amino juga tersedia untuk glukoneogenesis apabila asupan makanan tinggi protein dan asupan rendah karbohidrat. Aktivitas atau Jumlah Enzim Kunci Tiga langkah dalam jalur glukoneogenesis yang diatur: 1. Piruvat fofsfoenolpiruvat 2. Fruktosa 1,6-bifosfat fruktosa 6-fosfat 3. Glukosa 6-fosfat glukosa Langkah-langkah ini sesuai dengan langkah yang terjadi pada glikolisis yang dikatalisis oleh enzim pengatur. Aliran netto karbon, apakah dari glukosa ke piruvat (glikolisis) atau dari piruvat ke glukosa (glukoneogenesis), bergantung pada aktivitas relatif atau jumlah enzim glikolitik atau glukoneogenik.

PERUBAHAN PIRUVAT MENJADI FOSFOENOLPIRUVAT


Piruvat merupakan substrat kunci untuk glukoneogenesis yang berasal dari laktat dan asam amino, terutama alanin. Pada kondisi menguntungkan glukoneogenesis, piruvat tidak diubah menjadi asetil KoA karena piruvat dehidrogenase relatif tidak aktif. Malahan piruvat diubah menjadi oksaloasetat oleh piruvat karboksilase. Kemudian oksaloasetat dibah menjadi fosfoenolpiruvat karboksikinase. Karena piruvat kinase diinaktifkan oleh fosforilasi dan oleh alanin, fosfoenolpiruvat tidak diubah kembali menjadi piruvat, suatu keadaan yang dapat mendorong timbulnya siklus substrat nonproduktif (siklus yang siasia). Namun fosfoenolpiruvat membalikkan langkah pada glikolisis dan akhirnya membentuk glukosa. Piruvat dehidrogenase tidak aktif. Pada keadaan puasa, kadar insulin rendah, dan kadar glukagon meningkat. Akibatnya, asam lemak dan gliserol dibebaskan dari simpanan triasilgliserol di jaringan adiposa. Asam lemak berpindah ke hati tempat asam lemak mengalami

oksidasi- dan menghasilkan asetil KoA, NADH, dan ATP. Akibatnya, konsentrasi ADP berkurang. Perubahan ini menyebabkan fosforilasi piruvat kinase menjadi bentuk tidak aktif. Oleh karena itu, piruvat tidak diubah menjadi asetil KoA. Piruvat karboksilase tidak aktif. Asetil KoA, yang dihasilkan melalui oksidasi asam lemak, mengaktifkan piruvat karboksilase. Oleh karena itu, piruvat yang berasal dari alanin atau laktat, diubah menjadi oksaloasetat. Fosfoenolpiruvat karboksikinase terinduksi. Oksaloasetat menghasilkan fosfoenolpiruvat dalam suatu reaksi yang dikatalisis ooleh fosfoenolpiruvat karboksikinase. Fosfoeolpiruvat karboksinkinase sitosol merupakan ezm yang dapat diinduksi, yang berarti bahwa jumlah enzim tersebut didalam sel meningkat karena terjadi peningkatan transkripsi gen dan peningkatan translasi mRNA. Peninduksi utama adalah cAMP yang kadarnya ditingkatkan oleh hormon yang mengaktifkan adenilat siklase. Adlenilat siklase menghasilkan cAMP dari ATP. Glukagon adalah hormon yang menyebabkan peningkatan cAMP selama puasa, sementara efinefrin bekerja selama olahraga atau stress. cAMP mengaktifkan protein kinase A yang melakukan fosforilasi terhadap protein yang merangsang transkripsi gen fosfoenolpiruvat karboksikinase. Peningkatan sintesis mRNA untuk fosfoenolpiruvat karboksikinase menyebabkan peningkatan sintesis enzim tersebut. Kortisol, glukokortokoid utama pada manusia, juga menginduksi fosfoenolpiruvat karboksikinase. Piruvat kinase tidak aktif. Apabila kadar glukagon meningkat, piruvat kinase mengalami fosforilasi dan menjadi tidak aktif oleh mekanisme yang melibatkan cAMP dan protein kinase A. Oleh karena itu tidak terjadi perubahan kembali fosfoenolpiruvat menjadi piruvat. Fosfoenolpiruvat terus mengikuti jalur glukoneogenesis. Apabila fosfoenol piruvat di ubah kembali menjadi pirvat, substrat ini hanya akan membentuk siklus, menimblkan hilangnya energi tanpa menghasilkan produk yang bermanfaat. Inaktivasi piruvat kinase mencagah terbentuknya pendauran yang sia-sia seperti itu dan mendorong terbentuknya glukosa.

PERUBAHAN FRUKTOSA 1,6-BIFOSFAT MENJADI FRUKTOSA 6FOSFAT. Karbon pada fosfoenolpiruvat membalikkan langkah glikolisis, membentuk fruktosa 1,6-bifosfat. Fruktosa 1,6-bifosfatase bekerja pada bifosfat ini untuk mengeluarkan fosfat inorganik dan menghasilkan fruktosa 6-fosfat. Pada langkah ini daur substrat yang sia-sia di cegah karena pada kondisi yang menguntungkan glukoneogenesis, konsentrasi senyawa yang mengaktifkan enzim glikolitik fosfofruktokinase-1 adalah rendah. Senyawa yang sama ini, fruktosa 2,6-bifosfatase. Apabila konsentrasi efektor alosterik ini rendah, fosfofruktokinase-1 menjadi kurang aktif, fruktosa 1,6-bifosfatase lebih aktif , dan aliran karbon adalah menuju fruktosa 6-fosfat dan dengan demikian menuju glukosa. Fruktosa 1,6-bifosfatase juga terinduksi selama puasa. PERUBAHAN GLUKOSA 6-FOSFAT MENJADI GLUKOSA. Glukosa 6-fosfatase mengkatalisis perubahan glukosa 6-fosfat menjadi glukosa, yang kemudian dikeluarkan dari sel hati. Enzim glikolitik glukokinase yang mengkatalisis reaksi sebaliknya, relatif tidak aktif selama glukoneogenesis. Glukokinase yang memiliki S0,5 (Km) yang tinggi untuk glukosa, sangat tidak aktif selama puasa karena kadar glukosa darah rendah (sekitar 5mM). Glukokinase juga merupakan enzim yang dapat di induksi. Konsentrasi enzim meningkat pada keadaan kenyang saat kadar glukosa dan insulin darah meningkat konsentrasi enzim menurun pada keadaan puasa saat kadar glukosa dan insulin rendah .

SIKLUS KREBS DAN GLUKONEOGENESIS


Siklus krebs merupakan suatu siklus yang di dalamnya berproses untuk kegiatan transformasi beraneka bahan. Siklus Krebs pertama-tama dikemukakan oleh Sir Hans Krebs. Siklus yang biasa dikenal juga dengan siklus asam karboksilat ini menghasilkan sebagian besar karbondioksida yang dibuat dalam

jaringan. Siklus ini menjadi pusat kegiatan metabolisme tubuh, semua molekul yang beraneka masuk ke dalam siklus ini dan diproses. Siklus Krebs terjadi pada mitokondria yang mengakibatkan katabolisme asetil KoA, dengan membebaskan sejumlah ekuivalen hidrogen yang pada oksidasi menyebabkan pelepasan dan penangkapan sebagaian besar energi yang tersedia dari bahan bakar jaringan, dalam bentuk adenosin trifosfat (ATP). Residu asetil ini berada dalam bentuk asetil-KoA (CH3-COKoA, asetat aktif), suatu ester koenzim A. Ko-A mengandung vitamin asam pantotenat. Siklus Krebs merupakan tahap akhir dari metabolisme glukosa. Konversi yang terjadi pada Siklus Krebs berlangsung secara aerobik di dalam mitokondria dengan bantuan 8 jenis enzim. Inti dari proses yang terjadi pada siklus ini adalah untuk mengubah 2 atom karbon yang terikat didalam molekul Acetyl-CoA menjadi 2 molekul karbondioksida (CO), membebaskan koenzim A serta memindahkan energi yang dihasilkan pada siklus ini ke dalam senyawa NADH, FADH dan GTP. Selain menghasilkan CO dan GTP, dari persamaan reaksi dapat terlihat bahwa satu putaran Siklus Krebs juga akan menghasilkan molekul NADH & molekul FADH. Untuk melanjutkan proses metabolisme energi, kedua molekul ini kemudian akan diproses kembali secara aerobik di dalam membran sel mitokondria melalui proses Rantai Transpor Elektron untuk menghasilkan produk akhir berupa ATP dan air (HO). CONTOH GLUKONEOGENESIS BUKAN KARBOHIDRAT Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui serangkaian reaksi dalam suatu proses yang disebut Glukoneogenesis atau pembentukkan gula baru. Pada dasarnya glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa senyawa bukan karbohidrat, misalnya asam laktat dan beberapa asam amino. Proses glukoneogenesis berlangsung tertama dalam hati. Walaupun proses

glukoneogenesis ini adalah proses sintesis glukosa, namun bukan kebalikan dari proses glikolisis, karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversible, artinya diperlukan enzim yang lain untuk reaksi kebalikannya. 1. 2. Glukosa + ATP (heksokinase) glukosa-6-fosfat + ADP Fruktosa-6-fosfat + ATP (fosfofruktokinase) fruktosa-1,6-

difosfat + ADP 3. Fosfoenolpiruvat + ADP (piruvatkinase) asam piruvat + ATP

Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, maka proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap lain, yaitu : 1. Fosfoenolpiruvat dibentuk dari asam piruvat melalui pembentukan asam aksalo asetat. Asam piruvat + ATP +GTP + H 2O fosfoenolpiruvat + ADP +GDP + fosfat + 2H+ 2. Fruktosa-6-fosfat dibentuk dari fruktosa-1,6-difosfat dengan cara hidrolisis oleh enzim fruktosa-1,6-difosfatase. Fruktosa-1,6-difosfat + H2O fruktosa-6-fosfat + fosfat 3. glukosa dibentuk dengan cara hidrolisis glukosa-6-fosfat dengan katalis glukosa-6-fosfatase. Glukosa-6-fosfat + H2O glukosa + fosfat. Hubungan antara glukoneogenesis dengan siklus asam sitrat, yaitu suatu siklus reaksi kimia yang mengubah asam piruvat menjadi CO 2 + H2O dan menghasilkan sejumlah energi dalam bentuk ATP, dengan proses oksidasi aerob. Apabila otot berkontraksi karena digunakan untuk bekerja, maka asam piruvat dan asam laktat dihasilkan oleh proses glikolisis. Asam piruvat digunakan dalam siklus asam sitrat.

CONTOH GLUKONEOGENESIS LIPID DAN PROTEIN

Skema : Proses Glukoneogenesis Protein dan Lipid Siklus Asam Sitrat Siklus asam sitrat. Siklus ini juga sering disebut sebagai siklus Krebs dan siklus asam trikarboksilat dan berlangsung di dalam mitokondria. Siklus asam sitrat merupakan jalur bersama oksidasi karbohidrat, lipid dan protein. Siklus asam sitrat merupakan rangkaian reaksi yang menyebabkan katabolisme asetil KoA, dengan membebaskan sejumlah ekuivalen hidrogen yang pada oksidasi menyebabkan pelepasan dan penangkapan sebagaian besar energi yang tersedia dari bahan baker jaringan, dalam bentuk ATP. Residu asetil ini berada dalam

bentuk asetil-KoA (CH3-COKoA, asetat aktif), suatu ester koenzim A. Ko-A mengandung vitamin asam pantotenat. Fungsi utama siklus asam sitrat adalah sebagai lintasan akhir bersama untuk oksidasi karbohidrat, lipid dan protein. Hal ini terjadi karena glukosa, asam lemak dan banyak asam amino dimetabolisir menjadi asetil KoA atau intermediat yang ada dalam siklus tersebut. Siklus asam sitrat sebagai jalur bersama metabolisme karbohidrat, lipid dan protein (dipetik dari: Murray dkk. Biokimia Harper). Selama proses oksidasi asetil KoA di dalam siklus, akan terbentuk ekuivalen pereduksi dalam bentuk hidrogen atau elektron sebagai hasil kegiatan enzim dehidrogenase spesifik. Unsur ekuivalen pereduksi ini kemudian memasuki rantai respirasi tempat sejumlah besar ATP dihasilkan dalam proses fosforilasi oksidatif. Pada keadaan tanpa oksigen (anoksia) atau kekurangan oksigen (hipoksia) terjadi hambatan total pada siklus tersebut. Enzim-enzim siklus asam sitrat terletak di dalam matriks mitokondria, baik dalam bentuk bebas ataupun melekat pada permukaan dalam membran interna mitokondria sehingga memfasilitasi pemindahan unsur ekuivalen pereduksi ke enzim terdekat pada rantai respirasi, yang bertempat di dalam membran interna mitokondria.