Anda di halaman 1dari 12

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

ForumDiagnosticum
PRODIA DIAGNOSTICS EDUCATIONAL SERVICES ISSN 0854-7173

EDISI KHUSUS No. 3/2005

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG


Mona Yolanda
Laboratorium Klinik Prodia

ABSTRAK
Heart Failure (HF) atau gagal jantung menjadi masalah yang sangat penting dan merupakan epidemik baru dalam penyakit kardiovaskular dimana nilai prognosisnya kurang. Gagal jantung merupakan suatu keadaan di mana jantung tidak dapat memompa cukup darah untuk memenuhi kebutuhan metabolik jaringan dan organ. Diagnosis awal gagal jantung sangat penting untuk menentukan keberhasilan pengobatan penyakit yang menyebabkan terjadinya gagal jantung, mencegah disfungsi miokardium lebih lanjut dan gejala klinis yang memburuk. Untuk mengenali gagal jantung dengan tingkat keparahan yang sedang atau parah di mana pasien mempunyai tanda dan gejala sangatlah mudah. Masalah timbul pada saat mendefinisikan dan mendiagnosis gagal jantung pada tahap awal di mana tidak muncul tanda dan gejala. Pada pasien yang menderita gagal jantung hanya 50% yang sudah didiagnosis mengalami gagal jantung sejak awal. Diagnosis yang saat ini digunakan antara lain electrocardiography, radiography, echocardiography dan lain-lain. Selain itu digunakan pula pengklasifikasian New York Heart Association (NYHA) untuk menentukan derajat keparahan gagal jantung. Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) merupakan gold standar untuk diagnosis awal gagal jantung (disfungsi ventrikel kiri). Namun demikian semua metode ini memiliki beberapa kelemahan. Penanda biokimiawi merupakan sesuatu yang dapat diukur dalam sistem biologi atau suatu molekul yang menunjukkan perubahan fisiologi dari keadaan normal. Penanda biokimiawi ini termasuk yang dikeluarkan selama jantung dalam keadaan homeostasis normal (natriuretic peptide), yang diproduksi di tempat lain tetapi bekerja di jantung (endogenous cardiotonic steroids dan hormon lainnya) dan yang dihasilkan sebagai respon kerusakan jaringan (sitokin inflamasi) yang dikeluarkan ke dalam sirkulasi darah. Penanda inilah yang digunakan untuk diagnosis awal gagal jantung, prognosis dan pemantauan terapi.

LABORATORIUM KLINIK

ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

Heart failure (HF) atau yang kita kenal sebagai gagal jantung telah menjadi masalah kesehatan yang penting dan merupakan epidemik baru dalam penyakit kardiovaskular dimana nilai prognosisnya kurang. Ada lebih dari 4 juta kasus baru gagal jantung setiap tahunnya didiagnosis di Amerika Serikat. Diperkirakan ada 15 juta kasus baru tentang penyakit gagal jantung setiap tahunnya di seluruh dunia. Jumlahnya meningkat dengan cepat dikarenakan adanya populasi penuaan yang meningkat pula. Jumlah kematian dalam 1 tahun akibat gagal jantung yang parah adalah 50-60%, 15-30% untuk kasus yang ringan sampai menengah dan sekitar 10% untuk kasus ringan atau bahkan tidak bergejala (1, 2).

ENDAHULUAN

Gagal jantung adalah suatu penyakit yang sulit untuk didefinisikan, karena merupakan suatu gangguan multisistem yang kompleks. Sudah ada yang berusaha untuk mendefinisikannya, tetapi tidak seorangpun secara lengkap mampu mendefinisikan gagal jantung dengan memuaskan. Braunwald mencoba mendefinisikan gagal jantung sebagai suatu sindrom yang kompleks pada keadaan patologi, terjadi keabnormalan dari fungsi jantung yang bertanggung jawab untuk memompa darah untuk mencukupi kebutuhan metabolisme jaringan (1). Saat ini teknik imaging digunakan untuk mendeteksi gagal jantung kongestif. Contohnya (3, 4) : a. Echocardiography Transthoracic two-dimensional Echocardiography dengan studi Doppler flow, direkomendasikan untuk semua pasien gagal jantung. Tes ini membantu menetapkan ukuran ventrikel kiri, massa, dan fungsi. Ejection fraction dapat dihitung dengan beberapa metode, termasuk dengan perkiraan visual, yang mempunyai korelasi yang baik dengan ejection fraction yang diperoleh melalui angiography atau radionucleotide cineangiography . Transesophageal echocardiography memiliki kualitas yang lebih baik dibanding transthoracic tetapi teknik ini invasif dan digunakan bila kualitas two-dimentional echocardiogram kurang baik. Kelemahan echocardiography adalah relatif mahal, hanya ada di rumah sakit dan tidak

tersedia untuk pemeriksaan skrining yang rutin untuk hipertensi pada praktek umum. b. Electrocardiography (ECG) Electrocardiography tidak dapat digunakan untuk mengukur anatomi LVH tetapi hanya merefleksikan perubahan elektrik (atrial dan ventrikular aritmia) sebagai faktor sekunder dalam mengamati perubahan anatomi. Hasil pemeriksaan ECG tidak spesifik menunjukkan adanya gagal jantung. c. Chest Radiography Chest radiographs dapat membantu dalam mendiagnosis gagal jantung. Kardiomegali biasanya ditunjukkan dengan adanya peningkatan cardiothoracic ratio (lebih besar dari 0,5) pada tampilan postanterior. Tes ini sudah lama digunakan sebagai tes standar untuk menentukan eccentric hypertrophy (disfungsi sistolik). Concentric hypertrophy (disfungsi diastolik) tidak dapat dilihat dengan menggunakan alat ini karena ukuran jantungnya normal. Diagnosis gagal jantung ditegakkan berdasarkan keputusan klinis, sejarah, aktivitas fisik, dan beberapa investigasi yang cukup. Untuk mengenali gagal jantung dengan tingkat keparahan yang sedang atau parah dimana pasien mempunyai tanda dan gejala sangatlah mudah. Masalah timbul pada saat mendefinisikan dan mendiagnosis gagal jantung pada tahap awal dimana tidak muncul tanda dan gejala (1). Diagnosis awal gagal jantung sangat penting untuk menentukan keberhasilan pengobatan penyakit yang menyebabkan gagal jantung dan

ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

pada beberapa pasien, untuk mencegah disfungsi miokardium lebih lanjut dan gejala klinik yang memburuk. Pada pasien yang menderita gagal jantung hanya 50% yang sudah didiagnosis mengalami gagal jantung sejak awal. Penelitian sekarang ini menggunakan suatu penanda dengan sampel darah yang dapat digunakan untuk mendiagnosis lebih awal terjadinya gagal jantung (4). Penanda biokimiawi didefinisikan sebagai sesuatu yang dapat diukur dalam sistem biologi (contohnya dalam tubuh manusia) atau suatu molekul yang menunjukkan perubahan fisiologi dari keadaan normal. Penanda biokimiawi sangat berguna untuk mengidentifikasi seseorang dengan risiko tinggi sindrom koroner seperti angina dan infark miokardial akut. Selain itu penanda biokimiawi juga dapat digunakan untuk memprediksi dan diagnosis awal gagal jantung tanpa gejala atau dengan gejala yang minimal (5). Penanda biokimiawi ini termasuk yang dikeluarkan selama jantung dalam keadaan homeostasis normal (natriuretic peptide), yang diproduksi di lain tempat tetapi bekerja di jantung (endogenous cardiotonic steroids dan hormon lainnya) dan yang dihasilkan sebagai respon kerusakan jaringan (sitokin inflamasi) (5). Sistem Endothelin (ET), seperti sistem regulator lainnya, terdiri dari peptida induk yang mengalami aktivasi enzimatik dan menghasilkan efek biologi bila berikatan dengan reseptor yang spesifik. Diantara 4 Endothelin yang ada (ET-1 sampai ET-4), ET-1 merupakan isoform yang dominan dalam sistem kardiovaskular, yang berasal dari pemotongan prepro ET-1 menjadi big ET-1 dan kemudian berubah menjadi ET-1 oleh kerja ET-converting enzymes (6). ET-1 ditemukan di sel endotel dan dikeluarkan secara konsisten oleh sel otot polos vaskular secara parakrin, selain itu dihasilkan oleh sel otot polos lainnya dan kardiomiosit. Stimulasi ET-1 kronik menyebabkan miokardial fibrosis dan hipertrofi dan vaskular fibrosis dengan proliferasi matriks ekstraselular (6).

ET-1 akan menyebabkan vasokonstriksi dan disfungsi endotel melalui aktivasi ETA reseptor. Selain itu ET-1 juga menginduksi respon inflamasi pada sel otot polos vaskular manusia melalui pengukuran produksi multifungsi sitokin interleukin-6 (IL-6) dan aktivasi faktor transkripsi proinflamasi nuclear factor- B (NF- B) yang dapat menyebabkan terjadinya gagal jantung dan kematian (7, 8, 9).

GAGAL JANTUNG
Berbagai gangguan penyakit jantung yang mengganggu kemampuan jantung untuk memompa darah menyebabkan Congestive Heart Failure (CHF)/gagal jantung yang biasanya diakibatkan karena : 1. Kegagalan otot jantung yang menyebabkan hilangnya fungsi yang penting setelah kerusakan jantung. Contoh : Iskemia otot jantung dan infark setelah terjadi perubahan fungsi regional,dan myocarditis , pembesaran jantung, keracunan, atau metabolic cardiomyopathies yang mengubah fungsi jantung secara keseluruhan. 2. Keadaan hemodinamis kronis yang menetap yang disebabkan karena tekanan atau volume overload yang menyebabkan hipertrofi dan dilatasi dari ruang jantung. Contoh : Gangguan pada katup jantung, hipertensi sistemik atau pulmonary . Hal ini dapat mengaktivasi sensor mekanik yang dapat mengubah sinyal transduksi pada gagal jantung dan mekanisme siklus kalsium, metabolisme dan dapat menyebabkan apoptosis (1, 10). Gagal jantung diklasifikasikan menjadi 4 kelas fungsional yang berbeda berdasarkan New York Heart Association (11) : 1. Kelas I Pasien dengan penyakit jantung tetapi tidak mempunyai batasan aktivitas fisik.

ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

2. Kelas II Pasien dengan penyakit jantung tetapi mempunyai sedikit batasan aktivitas fisik. 3. Kelas III Pasien dengan penyakit jantung yang mempunyai batasan yang harus diperhatikan dalam aktivitas fisik. 4. Kelas IV Pasien dengan penyakit jantung yang tidak dapat melakukan berbagai aktivitas fisik yang disebabkan dyspnea. Berdasarkan American College of Cardiology and the American Heart Association, gagal jantung telah diklasifikasikan menjadi beberapa tahap antara lain (5) : 1. Tahap A Mempunyai risiko tinggi terhadap perkembangan gagal jantung tetapi tidak menunjukkan struktur abnormal dari jantung . 2. Tahap B Adanya stuktur yang abnormal pada jantung pasien tetapi tidak bergejala. 3. Tahap C Adanya struktural yang abnormal dari pasien dengan gejala awal gagal jantung. 4. Tahap D Pasien dengan gejala tahap akhir gagal jantung sulit diterapi dengan pengobatan standar. Ada beberapa hal mekanisme adaptif dari jantung untuk mengatasi hal tersebut, antara lain : a. Mekanisme Frank-Starling b. Aktivasi neurohormonal yang mempengaruhi beberapa sistem antara lain sistem saraf simpatetik

c. Mekanisme Renin-Angiotensin-Aldosteron d. Peptida natriuretik dan substansi vasoaktif yang diproduksi secara lokal e. Hipertrofi otot jantung dan remodeling Untuk yang pertama dan kedua dari adaptasi ini terjadi dengan cepat dalam waktu beberapa menit sampai jam sampai terjadinya disfungsi miokardial dan mungkin cukup untuk memelihara seluruh jantung untuk memompa darah ke seluruh tubuh. Hipertrofi miokardial dan remodeling terjadi relatif lebih lambat (lebih dari satu minggu) dan berperan penting untuk adaptasi jangka panjang dalam mengatasi overload hemodinamik (2). A. Mekanisme Frank-Starling Mekanisme Frank-Starling meningkatkan stroke volume berarti terjadi peningkatan volume ventricular end-diastolic . Bila terjadi peningkatan pengisian diastolik, berarti ada peningkatan peregangan dari serat otot jantung, lebih optimal pada filamen aktin dan miosin, dan resultannya meningkatkan tekanan pada kontraksi berikutnya. Pada keadaan normal, mekanisme Frank-Starling mencocokan output dari dua ventrikel. Pada gagal jantung, mekanisme Frank-Starling membantu mendukung cardiac output. Cardiac output mungkin akan normal pada penderita gagal jantung yang sedang beristirahat, dikarenakan terjadinya peningkatan volume ventricular end-diastolic dan mekanisme FrankStarling. Mekanisme ini menjadi tidak efektif ketika jantung mengalami pengisian yang berlebihan dan serat otot mengalami peregangan yang berlebihan. Hal penting yang menentukan konsumsi energi otot jantung adalah ketegangan dari dinding ventrikular. Pengisian ventrikel yang berlebihan menurunkan ketebalan dinding pembuluh darah dan meningkatkan ketegangan dinding pembuluh darah. Peningkatan ketegangan dinding pembuluh darah akan meningkatkan kebutuhan oksigen otot jantung yang menyebabkan iskemia dan lebih lanjut lagi adanya gangguan fungsi jantung (2).

Gambar 1. Mekanisme adaptif jantung (2)

ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

B. Aktivitas sistem saraf simpatetik Stimulasi sistem saraf simpatetik berperan penting dalam respon kompensasi menurunkan cardiac output dan patogenesis gagal jantung. Baik cardiac symphatetic tone dan katekolamin (epinefrin dan norepinefrin) meningkat selama tahap akhir dari hampir semua bentuk gagal jantung. Stimulasi langsung irama jantung dan kontraktilitas otot jantung oleh pengaturan vascular tone , sistem saraf simpatetik membantu memelihara perfusi berbagai organ, terutama otak dan jantung. Aspek negatif dari peningkatan aktivitas sistem saraf simpatetik melibatkan peningkatan tahanan sistem vaskular dan kelebihan kemampuan jantung dalam memompa. Stimulasi simpatetik yang berlebihan juga menghasilkan penurunan aliran darah ke kulit, otot, ginjal, dan organ abdominal. Hal ini tidak hanya menurunkan perfusi jaringan tetapi juga berkontribusi meningkatkan sistem tahanan vaskular dan stres berlebihan dari jantung (2). C. Mekanisme Renin-Angiotensin-Aldosteron Salah satu efek yang paling penting dalam menurunkan cardiac output dalam gagal jantung adalah reduksi aliran darah pada ginjal dan kecepatan filtrasi glomerulus, yang menyebabkan retensi garam dan air. Penurunan aliran darah ke ginjal, meningkatkan sekresi renin oleh ginjal yang secara paralel akan meningkatkan pula angiotensin II. Peningkatan konsentrasi angiotensin II berkontribusi pada keadaan vasokonstriksi dan menstimulasi produksi aldosteron dari adrenal korteks. Aldosteron akan meningkatkan reabsorpsi natrium dengan meningkatkan retensi air. Selain itu angiotensin II dan aldosteron juga terlibat dalam inflamasi proses perbaikan karena adanya kerusakan jaringan. Keduanya menstimulasi produksi sitokin, adhesi sel inflamasi (contoh neutrofil dan makrofag) dan kemotaksis; mengaktivasi makrofag pada sisi kerusakan dan perbaikan; dan menstimulasi pertumbuhan fibroblas dan sintesis jaringan kolagen (2).

D. Natriuretic peptide Ada tiga jenis natriuretic peptide yaitu atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP), dan C-type natriuretic peptide (CNP). ANP dihasilkan dari sel atrial sebagai respon meningkatkan ketegangan tekanan atrial, memproduksi natriuresis cepat dan sementara, diuretik dan kehilangan kalium dalam jumlah sedang dalam urine. BNP dikeluarkan sebagai respon tekanan pengisian ventrikel sedangkan fungsi CNP masih belum jelas (2). E. Endothelin Endothelin, dihasilkan oleh sel endotel melalui sirkulasi, yang merupakan vasokonstriktor yang kuat (2). F. Hipertrofi otot jantung dan remodeling Perkembangan hipertrofi otot jantung dan remodeling merupakan salah satu mekanisme akibat meningkatnya kerja yang berlebih. Meskipun hipertrofi ventrikel memperbaiki kerja jantung, ini juga merupakan faktor risiko yang penting bagi morbiditas dan mortalitas. Keadaan hipertrofi dan remodeling dapat menyebabkan perubahan dalam struktur (massa otot, dilatasi chamber) dan fungsi (gangguan fungsi sistolik dan diastolik) (2). Ada 2 tipe hipertrofi, yaitu : 1. Concentric hypertrophy, terjadi penebalan dinding pembuluh darah, disebabkan oleh hipertensi. 2. Eccentric hypertrophy, terjadi peningkatan panjang otot jantung disebabkan oleh dilated cardiomyopathy (2).

Gambar 2. A. Normal; B. Concentric Hypertrophy; C. Eccentric Hypertrophy (2)

ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

ENDOTHELIN-1 (ET-1)
Setelah penemuan endothelium-derived relaxing faktor, faktor konstriksi diisolasi dari aorta bovine dan endotel pulmo. Endothelin mempunyai 4 isoform yaitu ET-1, ET-2, ET-3 dan ET-4 (konstriktor vaso aktif intestinal) yang terdiri dari 21 asam amino. Berasal dari preproendothelin-1 mRNA yang ditranslasi menjadi preproendothelin-1 protein yang terdiri dari 203 asam amino yang dipotong oleh furin convertase menjadi 38 asam amino prekursor big ET-11-38. Big ET-1 diproses menjadi ET-11-21 oleh ET-converting enzymes (ECEs), mast sel dan sel otot polos chymase , dan non-ECE metalloproteinase. ET-1 merupakan isoform yang predominan dan merupakan vasokonstriktor yang kuat (12, 13, 14).

menyebabkan upregulasi ekspresi ET-1 miokardial, hal ini menunjukan bahwa ET-1 berperan dalam memelihara fungsi jantung. Hipoksia merupakan stimulus yang kuat dalam sistesis ET-1 yang penting dalam iskemia (12). Biosintesis ET-1 distimulasi oleh faktor risiko kardiovaskular seperti peningkatan kadar glukosa, defisiensi estrogen, obesitas, penggunaan kokain, aging , dan mediator prokoagulan seperti thrombin. Vasokonstriktor, growth factor, sitokin dan molekul adhesi juga dapat menstimulasi produksi ET. Inhibitor sintesis ET-1 adalah nitric oxide (NO), prostasiklin, ANP dan estrogen (12). Endothelin-1 selain sebagai vasokonstriktor yang kuat dan menunjang proliferasi vascular smooth muscle cells (VSMC), juga menginduksi produksi fibroblas, memodulasi sintesis ekstraselular matriks yang menyebabkan hipertrofi VSMC, dan berefek pada permeabilitas dan inflamasi vaskular (6).

Gambar 4. Penanda yang terlibat dalam proses terjadinya gagal jantung (12) Gambar 3. Struktur Endothelin-1 (13)

ET-1 mengeluarkan berbagai efek biologi, seperti vasokontriksi dan stimulasi proliferasi sel dalam jaringan di dalam dan di luar sistem kardiovaskular. ET-1 secara predominan dikeluarkan oleh vascular smooth muscle secara parakrin. ET-1 juga dikeluarkan oleh sel lain yang terlibat dalam penyakit vaskular, seperti leukosit, kardimiosit, dan sel mesangial dan sintesisnya diatur secara autokrin. Sintesis endothelin diregulasi oleh faktor fisikokimia seperti pulsatile strech , shear stress, dan pH. Olah raga

Endothelin -1 mempunyai afinitas yang kuat terhadap dua reseptornya yaitu ETA dan ETB yang ada di sel endotel, sel otot polos, fibroblas, dan beberapa sel lainnya di seluruh tubuh. Dua reseptor ini mempunyai peran patologis yang berbeda. ET A reseptor berperan dalam menginduksi proliferasi sel otot polos, berkontribusi pada inflamasi dan memediasi vasokonstriksi. ET B reseptor berperan untuk mengatur kembali sel otot polos secara patologi. Banyak terdapat di fibroblas, berkontribusi juga dalam inflamasi, memediasi vasokonstriksi dan vasodilatasi dan menginduksi proliferasi sel otot polos.

ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

Konsentrasi ET-1 berkorelasi positif dengan derajat keparahan hemodinamik, peningkatan kecepatan mortalitas pada penderita gagal jantung, gejala klinis pada penderita dengan gagal jantung kongestif dan memprediksi ketahanan hidup. Faktor pertumbuhan berpengaruh pada ET-1 pada kardiomiosit dan berimplikasi pada perkembangan Left Ventricular Hypertrophy (LVH). Hipertrofi yang dimediasi oleh ET-1 diperkuat oleh sistem renin-angiotensin (8, 12). ET-1 juga menginduksi produksi sitokin di VSMC manusia. ET-1 menginduksi pengeluaran IL-6 dari SMC. IL-6 merupakan sitokin multifungsi, yang merupakan stimulus utama pengeluaran reaksi fasa akut seperti C- Reactive Protein (CRP). ET-1 mampu menginisiasi respon inflamasi pada VSMC manusia, melalui aktivasi NF- B dan stimulasi produksi sitokin. Hal ini terjadi melalui keterlibatan bentuk intermediate reaktif oksigen yang diproduksi oleh aktivasi NADH/NADPH oksidase. NF- B merupakan suatu protein pleiotropic yang kompleks, diaktivasi oleh sinyal proinflamasi dan stress selular yang berperan mengatur lebih dari 100 gen selular dan program transkipsional lainnya (14). Inhibitor NF-B menghambat upregulasi ekspresi preproendothelin-1 mRNA yang distimulasi oleh sitokin dan produksi endothelin-1 (15). Penelitian lain menunjukkan perlu diperhatikannya keadaan dislipidemia, obesitas dan diabetes melitus yang dapat menginduksi peningkatan ET-1. Boak dan kawan-kawan menyatakan hal yang bertolak belakang yaitu bahwa endothelin yang berasal dari endogen atau eksogen tidak dipengaruhi oleh konsentrasi kolesterol yang tinggi dalam plasma pada lakilaki dan sistem endothelin tidak berkontribusi pada awal patologi penyakit vaskular (12, 16). Terjadi peningkatan ekspresi ET-1 dalam gagal jantung dan dapat menambah derajat keparahan gagal jantung melalui efek hemodinamik seperti remodeling vaskular dan otot jantung (17).

Dari penelitian juga didapatkan hasil bahwa IL-6 yang distimulasi oleh ET-1 dimediasi melalui reseptor ET-A sedangkan ET-B reseptor mengurangi produksi IL-6 (7, 15). Studi multisenter Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE)membuktikan bahwa penurunan kematian pada pasien gagal jantung kongestif dihubungkan dengan penurunan konsentrasi plasma IL-6 (18).

BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (BNP)


Natriuretic peptide disekresikan oleh jantung sebagai proses memelihara homeostasis normal kardiovaskular. Ada 3 jenis natriuretic peptide yaitu ANP, BNP dan CNP (19). BNP merupakan 32 asam amino peptida natriuretik jantung yang pertama kali diisolasi dari jaringan otak babi. BNP dihasilkan oleh ventrikel dan dikeluarkan ke dalam darah sebagai respon dari peregangan miokardium dan peningkatan tekanan pengisian ventrikel kiri. BNP berasal dari prepro BNP 134 peptida asam amino yang didegradasi menjadi pro-BNP (108 asam amino) kemudian mengalami degradasi menjadi BNP (77-108) dan NT-proBNP (1-76) (1, 20). Natriuretic peptide ini bekerja sebagai vasodilator dan mempunyai efek hipotensif; menyebabkan natriuresis dan diuresis; menghambat sistem saraf simpatetik dan aktivitas beberapa sistem hormon, termasuk sistem RAAS, endothelin-1, sitokin, dan vasopresin; menghambat mekanisme patofisiologi yang bertanggung jawab untuk hipertrofi dan remodeling ventrikular; efek yang menguntungkan pada disfungsi sekunder pada proses aterosklerotik, termasuk tekanan aliran darah dan pengaturan koagulasi dan fibrinolisis, dan juga menghambat aktivasi trombosit (20).

ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

Penelitian juga menunjukkan konsentrasi BNP lebih akurat untuk diagnosis CHF dibandingkan dua kriteria yang paling sering digunakan untuk diagnosis CHF yaitu kriteria menurut Framingham dan NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) (1).

Gambar 5. Efek fisiologi natriuretic peptide dikeluarkan oleh jantung ketika venous return meningkat (19)

Kegunaan pemeriksaan BNP adalah untuk skrining penyakit jantung, stratifikasi pasien dengan CHF, deteksi left ventricular systolic dan atau diastolic dysfunction serta untuk membedakan dengan dispnea (20). Diagnosis CHF pada tahap awal dan segera diberi pengobatan akan mencegah penyakit bertambah parah. Berbagai studi menunjukkan peningkatan konsentrasi BNP berbanding lurus dengan tingkat keparahan CHF berdasarkan klasifikasi NYHA dan pada pasien dengan symptomatic left ventricular dysfunction (21, 22, 23).

Gambar 7. Akurasi konsentrasi BNP (pada>100pg/mL) untuk diagnosis CHF dibandingkan kriteria menurut NHANES atau Framingham (1).

TUMOR NECROSIS FACTOR- (TNF-)


TNF- merupakan sitokin proinflamasi yang menyebabkan disfungsi ventrikel kiri, kardiomiopati, dan edema pulmonary bila diekspresikan berlebih pada manusia. Ada beberapa penelitian menyatakan bahwa ada peningkatan konsentrasi TNF- pada pasien gagal jantung yang parah. TNF- disekresikan oleh berbagai jenis sel. Sumber utama secara in vivo distimulasi oleh monosit, fibroblas, dan sel endotel. Makrofag, sel T dan limfosit-B, granulosit, sel otot polos eosinofil, kondrosit, osteoblas, sel mast, sel glial, dan keratinosit juga memproduksi TNF- setelah distimulasi. TNF- bekerja pada dua reseptor yaitu TNFR1 dan TNFR2. TNF- berperan penting dalam kaskade sitokin dengan menstimulasi sintesis sitokin lainnya (24, 25). Pemicu terjadinya sekresi sitokin (TNF- atau IL-6) seperti regangan mekanis, stres oksidatif, dan hipoksia yang menyebabkan iskemia. Hal ini juga meningkatkan kecepatan nekrosis pada

Gambar 6. Konsentrasi BNP pada pasien CHF (1)

ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

miosit dan apoptosis dan menurunkan kontraktilitas. Secara kronis, sitokin dapat memediasi perbaikan dan remodeling melalui aktivasi matriks metaloproteinase dan pembentukan kolagen, dan meregulasi integrin dan angiogenesis dan mobilisasi sel progenitor (26). TNF- juga berperan penting di dalam metabolisme NO di leukosit, sel endotel di vaskular dan sel otot polos. TNF- tidak berpengaruh secara langsung pada kontraktilitas otot jantung tetapi dengan cara menghambat aliran ion kalsium menuju sel jantung. Mekanisme lainnya melalui aktivasi inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) sehingga meningkatkan konsentrasi NO. TNF- menyebabkan perubahan struktural otot jantung seperti apoptosis dan hipertrofi, menyebabkan dilated cardiomyopathy . Ada penelitian yang menyatakan bahwa TNF- menurunkan kontraktilitas miokardium dan menyebabkan arteri koroner menegang melalui kerja endothelin-1. Peningkatan TNF- menyebabkan difungsi ventrikel kiri dan remodeling oleh perubahan kolagen di otot jantung (18). TNF- dapat menyebabkan cardiac cachexia , efek inotropik negatif pada miosit, ventrikular remodeling dan menyebabkan aterosklerosis. Konsentrasi sTNF- akan meningkat seiring derajat keparahan berbagai penyakit seperti gagal jantung kongestif (27). Studi terbaru menyatakan penurunan kontraktilitas miokardium dan kekakuan arteri koroner oleh TNF- melalui aksi ET-1. Levine melaporkan bahwa konsentrasi serum TNF- meningkat 10 kali lebih besar pada penderita gagal jantung dibanding kontrol. Menurut bukti dari Mounting, keterlibatan TNF- pada patogenesis gagal jantung terutama pada tahap akhir. Konsentrasi serum TNF- menurun secara signifikan (p<0.001) dengan perbaikan fungsi jantung sebagai hasil dari intervensi terapeutik (5, 18).

INTERLEUKIN-6 (IL-6)
IL-6 merupakan sitokin inflamasi akut yang dihasilkan oleh berbagai sel seperti makrofag yang teraktivasi, limfosit, fibroblas, sel endotelial, dan sel otot polos. Ada juga yang menyebutkan bahwa IL-6 merupakan sitokin multifungsi yang memediasi imunologi maupun respon inflamasi yang menyebabkan injury miokardial (18, 28). Pemicu sekresi IL-6 adalah IL-1, TNF- , dan molekul lainnya seperti IL-4, endotoksin dan interferon- (IFN-). Reseptor IL-6 merupakan protein subunit (IL-6R) yang terikat dengan afinitas tinggi pada IL-6 dan 130kDa subunit glikoprotein (gp130) yang memediasi sinyal transduksi. IL-6 reseptor (IL-6R) diekspresikan pada hepatosit dan hanya limfosit B, sedangkan gp130 ada di hampir semua permukaan sel. IL-6 merupakan mediator sentral respon fasa akut dan penentu utama produksi CRP (25, 28). IL-6 menyebabkan disfungsi jantung melalui peningkatan sintesis NO pada otot jantung. Hal ini berhubungan dengan dihambatnya aliran masuk intraselular kalsium, kemudian aktivasi iNOS menggantikan ion kalsium (18). Studi multisenter PRAISE membuktikan bahwa penurunan kematian pada pasien gagal jantung kongestif dihubungkan dengan penurunan konsentrasi plasma IL-6 (18). lL-6 dan TNF- berhubungan dengan derajat keparahan LVH dan derajat aktivasi sistem simpatetis dan renin angiotensin. Jadi TNF- dan IL-6 terlibat secara tidak langsung pada terjadinya hipertrofi yang akan menyebabkan gagal jantung (29). Penelitian Kosmala menunjukkan adanya peningkatan konsentrasi TNF- dan IL-6 yang signifikan pada kelompok pasien gagal jantung kongestif yang termasuk pada kelompok NYHA kelas III dan IV dibandingkan kontrol. Pada pasien NYHA kelas II konsentrasi TNF- dan IL-6 tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol tetapi lebih rendah secara

ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

signifikan dibanding pasien kelas NYHA III dan IV. Tidak terlihat adanya perbedaan nilai sitokin antara kelompok NYHA III dan IV (18).

PENUTUP
Penelitian menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi BNP yang signifikan seiring dengan derajat keparahan gagal jantung, yang telah diklasifikasikan terlebih dahulu menurut kelas NYHA. Peningkatan ekspresi ET-1 dalam gagal jantung dapat menambah derajat keparahan gagal jantung melalui efek hemodinamik seperti remodeling vaskular dan otot jantung. ET-1 menginduksi pengeluaran IL-6 melalui aktivasi NF-B pada VSMC manusia dan stimulasi produksi sitokin lainnya. Hal ini terjadi melalui keterlibatan reactive oxygen intermediates yang dibentuk melalui aktivasi NADH/ NADPH oksidase. ET-1 dapat bekerja bukan hanya sebagai mediator lokal untuk tonus vaskular tetapi juga sebagai pemicu jalur inflamasi yang ikut berpartisipasi dalam penyakit vaskular. Dari penelitian-penelitian didapatkan hasil bahwa IL-6 yang distimulasi oleh ET-1 dimediasi melalui reseptor ET-A sedangkan ET-B reseptor mengurangi produksi IL-6.

Konsentrasi ET-1 berkorelasi positif dengan derajat keparahan hemodinamik, peningkatan kecepatan mortalitas pada penderita gagal jantung, dan gejala klinis pada pasien dengan gagal jantung kongestif dan memprediksi ketahanan hidup. TNF- merupakan mediator kunci dalam respon imun dan inflamasi. Akhir-akhir ini TNF- dideteksi pada gangguan jantung manusia, termasuk gagal jantung kongestif. TNF- dapat menyebabkan cardiac cachexia, efek inotropik negatif pada miosit, ventrikular remodeling dan menyebabkan aterosklerosis. Konsentrasi s T N F - akan meningkat seiring derajat keparahan berbagai penyakit seperti gagal jantung kongestif. Penggunaan penanda-penanda ini diharapkan mempermudah di dalam diagnosis, prognosis, dan pemantauan terapi penderita gagal jantung dengan menggunakan sampel darah.

10 ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

DAFTAR PUSTAKA
1. Mair J. Pathology and Laboratory Medicine. In cardiac Marker: Pathophysiology of Heart Failure, 2nd ed, Wu AHB, eds. New Jersey: Humana Press, 2003; p. 351-367. Porth CM. Pathophysiology, Concepts of Altered Health States : Heart Failure and Circulatory Shock, 7 th. London : Science Press, 2005; p. 604-630. Dahlof B, Cruicksshank JM, Danby PR. Managing Left Hypertrophy in primary care. London : Lippincott Williams & Wilkins, 1993; p. 1.1-6.8 Shamsham F, Mitchell JMD. Essentials of the Diagnosis of Heart Failure. Am Fam Physician 2000; 61 : 13191328. Jortani SA, Prabhu SD, Valdes R Jr. Strategies for Developing Biomarkers of Heart Failure. ClinChem 2004 ; 50/2 : 265-278. Rich SMD, McLaughlin VVMD. Review: Cardiovascular drugs, Endothelin Receptor Blockers in Cardiovascular Disease, Circ 2003 ; 108 : 2184-2190 Halcox JPJ, Nour KRA, Zalos G. Coronary Vasodilation and Improvement in Endothelial Dysfunction With Endothelin ETA Receptor Blockade. Circ Res 2001 ; 89 : 969. Browatzky M, Schmidt J, Kubler W, Kranzhofer R. Endothelin-1 induces interleukin-6 release via activation of the transcription factor NF-B in human vascular smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2000 ; 95 : 98-105. Yang Li L, Gros R, Kabir MG, et al. Conditional Cardiac Overexpression of Endothelin-1 Induces Inflammation and Dilated Cardiomyopathy in Mice. Circ 2004 ;109 : 255-261. Benjamin IJ, Schneider MD. Learning from failure : congestive heart failure in the postgenomic age. J Clin Inves 2005 ; 115/3 : 495-499. Thomas C, Geebert G, Hombach V. Textbook and a Colour Atlas of the Cardiovascular System. London : Chapman & Hall Medical, 1992; p. 51-56. Luscher TF, Barton M. Endothelins dan Endothelin Receptor Antagonists : Therapeutic Considerations for a Novel Class of Cardiovascular Drugs. Circ 2000 ;102 : 2434-2440. www.endhotelinscience.com/moa.cfm Raines EW, Garton KJ, Ferri N. Beyond the Endothelium NF-kB Regulation of Smooth Muscle Function. Circ Res 2004 ; 94 : 706-708.

15.

16.

2.

17.

3.

18.

4.

5.

19. 20.

6.

7.

21. 22.

8.

23.

9.

24.

25. 26.

10.

11.

27.

12.

28. 29.

13. 14.

Luft FC. Proinflammatory effects of angiotensin II and endothelin : targets for progression of cardiovascular and renal diseases. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002 ; 11 : 59-66. Boak LM, Dart AM, Duffy S, et al. Neither responses to exogenous nor endogenous Endothelin-1 are altered in patients with hypercholesterolemia. J Lipid Res 2005 ; 46 : 2667-2672. Konstam MA, De Nofrio D. Endothelin Expression and the Progression of Heart Failure : Exemplifying the Vagaries of Therapeutic Development. Circ 2004 ; 109 : 143-145. Kosmala W, Kosmala MP. Plasma Levels of TNF- and Interleukin-6 Before and After Treatment of Chronic Congestive Heart Failure. Polish Heart Journal 2001 ; LIV. Nr 4 Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic Peptides, N Eng J Med 1998 ; 339 : 321-328. Swedberg KD, Hall C, Nielsen OW, et al. New Frontiers in Cardiovascular Management Clinical Experiences and State-of-the-art Research on N-terminal Pro-brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP), Cardiology 2003. UTMB Point of Care Testing Procedures, Biosite Triage BNP Package insert Hamilton M, Mac Lellan WR, Middlekauff H, et al. Btype Natriuretic Peptide (BNP) Assay. UCLA Diagnostic Module. 2001. Maron BJ, Tholakanahalli VN, Zenovich AG, et al. 2004, Usefulness of B-type Natriuretic Peptide Assay in the Assessment of Symptomatic State in Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ 2004 ; 109 : 984-989. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Tumor Necrosis Factor-a and Tumor Necrosis Factor Receptors in The Failing Human Heart, Circ 1996 ; 93 : 704-711. Lind L. Circulating Markers of Inflammation and Atherosclerosis. Atherosclerosis 2003 ; no : 203-214. Nian M, Lee P, Khaper N, Liu P. Inflammatory Cytokines and Postmyocardial Infarction Remodelling. CircRes 2004 ; 94 : 1543-1553. Okuyama M, Yamaguchi S, Yamaoka M. Nitric Oxide Enhances Expression and Shedding of Tumor Necrosis Factor Receptor I (p55) in Endothelial Cells, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 ; 20 : 1506-1511. Rattazzi. Inflammation and Vascular Disease . J Hypertens 2003 : 21/10 : 1793-1803. Cesari M, Newman AB, Kritchevsky SB. Inflammatory Markers and Onset of Cardiovascular Events: Results From the Health ABC Study, Circ 2003 ; 108 : 23172322.

ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05

11

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

ForumDiagnosticum
ISSN 0854-7173

Redaksi Kehormatan Prof. DR.Dr. Marsetio Donosepoetro Drs. Andi Wijaya Prof. DR.Dr. FX Budhianto Suhadi DR.Dr. Irwan Setiabudi Ketua Dewan Redaksi/Penanggung Jawab Dra. Marita Kaniawati Anggota Dewan Redaksi Dra. Dewi Muliaty, Dra. Ampi Retnowardani Dra. Evy Liswati, Dra. Indriyanti RS Dra. Lies Gantini Yani Lina S.Si. Alamat Redaksi Laboratorium Klinik Prodia Jl. Cisangkuy 2, Bandung 40114 Telepon: (022) 7234210 (Hunting) Fax : (022) 7234183 e-mail: prodia@indosat.net.id website: www.prodia.co.id

Certificate Number: 403247


Certified to QMS

Februari 2006-3629

12 ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05