Curs 1 Analiza si Controlul Medicamentelor

Importanta analizei si controlul medicamentului se manifesta in toate etapele existentiale ale unui medicament (cercetare/dezvoltare, fabricatie/productie, distributie si eliberare catre pacient). Medicamentul: calitate, eficacitate, siguranta. Pentru a avea aceste 3 cerinte presupune o inalta calitate profesionala a specialistilor iar calitatea presupune stiinta si constiinta. STIINTA implica o mare cantitate de informatii care asigura profesionalismul specialistilor care lucreaza in acest domeniu. CONSTIINTA impune responsabilitate, onestitate si o inalta moralitate. Aceste concepte sunt formulate sub forma unor criterii de calitate si acceptanta a calitatii medicamentelor, de acreditare a laboratoarelor de analiza si control si de atestare a competentei specialistilor. CALITATEA: reprezinta capacitatea unui produs farmaceutic sau a altui produs de uz uman, de a satisface cerintele utilizatorului si de a corespunde scopului pentru care acest produs este fabricat. Calitatea medicamentului este un concept care include si implica mai multe aspecte, si a caror rezolvare trebuie sa certifice ca medicamentul care primeste documentul de calitate; pe baza analizelor efectuate, corespunde ca structura, puritate si actiune, scopului pentru care a fost preparat si cerintelor si exigentelor actuale referitoare la siguranta pacientului. COMPLEXITATEA conceperii, fabricarii, optimizarii actiunii farmacologice si a stabilitatii in timp, impune necesitatea existentei unor metodologii si strategii de analiza si control a medicamentelor, de caracterizare a acestora din primele etape ale sintezei si pana la produsul final, precum si pe toata durata vietii unui medicament; metodele de analiza si control ale medicamentelor, trebuie sa fie exacte, precise, si de o mare fidelitate (exprimata prin repetabilitate, reproductibilitate, robustete). Producatorii de medicamente au responsabilitati mari in ceea ce priveste calitatea si siguranta medicamentelor, de aceea ei dispun de laboratoare specializate de analiza si control. O calitate durabila se poate realiza numai daca exista un sistem de asigurare a acesteia , sistem care cuprinde un ansamblu de masuri si dispozitii prestabilite, care sa duca la dobandirea calitatii dorite.
1

Acest sistem este asigurat de: - normele de buna practica de fabricatie a medicamentelor. - normele de buna practica de distributie a medicamentelor. MOTTO: Farmacia este o colectie de stiinta, arta si profesie

OBIECTIVUL DISCIPLINEI: formarea gandirii farmacistului in metodologia de control a medicamentelor si furnizarea de notiuni necesare pentru o pregatire cat mai apropiata de condtitiile practice in care se desfasoara controlul medicamentelor in diferite unitati. Se face legatura cu notiunile insusite de studenti la disciplinele de Chimie Analitica, Chimie Farmaceutica, Fizica; Chimie Fizica, Tehnica Farmaceutica, s.a., notiuni care isi gasesc aplicabilitatea in controlul medicamentelor. Dezvoltarea stiintelor farmaceutice si cresterea numarului de medicamente au impus formarea unui personal calificat care sa asigure calitatea materiilor prime, a produselor intermediare si a celor finite pe tot parcursul procesului de fabricare a medicamnetelor. Se acorda o mare importanta optimizarii si eficientizarii metodelor de analiza si control a puritatii materiilor prime, a solventilor, a produselor intermediare si a celor finite, precum si a stabilitatii medicamentului pe toata perioada sa de viata, toate aceste aspecte concurand la sigurantamedicamentului. Importanta rolului fundamental al analizei si controlului medicamentelor este atestata si de sumele investite in acest domeniu, in lume, pentru pregatirea specialistilor, pentru organizarea si dotarea laboratoarelor, cu aparatura performanta, automatizata si informatizata, pentru conceperea si elaborarea de programe de calculator corespunzatoare, pentru optimizarea metodologiilor de detectie, separare si dozare a substantelor care intereseaza. Totodata, se lucreaza si la armonizarea legislatiei nationale cu cea europeana, in domeniul medicamentului, precum si la impunerea unor metode si metodologii de analiza si control, validate , deci verificate, obiective si sigure, pe baza unor standarde care pot asigura calitatea medicamentului. Studentii la Farmacie, viitori si potentiali analisti in controlul sii analiza medicamentului trebuie sa constientizeze responsabilitatea profesionala si juridica a farmacistului alanist, deoarece BA/CC (buletinul de analiza/certificatul de conformitate) al unui medicament, dat si semnat de el, are nu numai semnificatia de bun pentru utilizare, ci constituie si o proba juridicain caz de litigiu.
2

Se impune o inalta pregatire profesionala a farmacistului analist, care pe langa probitate stiintifica de inalta tinuta include si constiinta si etica profesionala, stiut fiind faptul ca, ignoranta nu-l scuteste de responsabilitate morala, civica, juridica si inclusiv penala. Ca si organizare a controlului medicamentelor in Romania, autoritatea compententa in domeniul medicamentului este ANMDM (Agentia nationala a medicamentului si a dispozitivelor medicale) Dezvoltarea industriei farmaceutice si cresterea numarului de medicamente au impus, ca necesitate, si instituirea unor autoritati nationale de control. In Romania a existat intotdeauna o buna organizare a controlului medicamentului; -1929: Institutul Farmaceutic -1960: ICSMCF (Institutul pentru controlul de stat al medicamentului si cercetari farmaceutice) -1999: ANM prin reorganizarea ICSMCF (Ordonanta Guv. Romaniei Nr.125 din 29 aug 1998) ANM este autoritatea competenta in domeniul medicamentului din Romania si are sarcina de a infaptui politica statului roman in asigurarea unui control continuu si riguros al calitatii medicamentelor; subordonata Ministerului Sanatatii (care realizeaza politica sanitara a statului roman). Misiunea ANM consta in Promovarea Sanatatii Publice, prin atingerea mai multor obiective: - evaluarea la cel mai inalt grad de competenta stiintifica a documentatiei de autorizare, in vederea punerii pe piata a unor medicamente de buna calitate , sigure si eficace; - supravegherea sigurante medicamentelor aflate in circuitul terapeutic prin activitatea de inspectiea si farmacovigilenta; - asigurarea pentru pacienti si personalul medico-sanitar a accesului de informatii utile si corecte privind medicamentele autorizate de punere pe piata in Romania - atributii de reglementare Activitatea de evaluare a documentatiei de autorizare, in vederea punerii pe piata a medicamentelor, se bazeaza in prezent pe filozofia europeana(conceptul european), diferita de cea autohtona anterioara. In trecut, accentul era pus pe retestarea serie de serie a fiecarui medicament fabricat in Romania sau importat, in laboratoarele autoritatii competente, pentru a verifica daca aceste se incadreaza in parametrii declarati initial in dosarul de autorizare.

In prezent, accentul s-a deplasat pe adoptarea standardelor europene in ceea ce priveste modul de intocmire a documentatiei de autorizare si evaluare a medicamentelor, conform practicelor europene. In prezent, este esentiala verificarea datelor complete despre: - calitatea materiilor prime utilizate; - procesul de fabricatie utilizat; - metodologia de control dezvoltata de producator; - inspectiile efectuate pentru verificarea respectarii de buna practica (BPF, BPSC, BPL, BPLA). BPF: buna practica de fabricatie BPSC: buna practica de studiu clinic BPL:buna practica de laborator BPLA:buna practica de laborator analitic Supravegherea sigurantei medicamentelor aflate in circuitul terapeutic prin activitatea de inspectie si farmacovigilenta Activitatile de inspectie au ca obiectiv verificarea respectarii regulilor: - BPF (GMP) - BPSC - BPL - BPLA Inspectiile de supraveghere se efectueaza: - in cadrul unui plan anual de supraveghere a pietei - in urma unor reclamatii privind calitatea medicamnetelor - inainte de autorizarea de punere pe piata a medicamentelor

Prin inspectia activitatii de farmacovigilenta se urmareste: - monitorizarea permanente, prin instrumente administrative specifice, a reactilor adverse semnalate la medicamentele utilizate in terapie, in Romania. - inspectii privind modul in care isi organizeaza si desfasoara activitatea de farmacovigilenta detinatorii autorizatiilor de punere pe piata (DAPP). Atributiile in domeniul farmacovigilentei constau in: -organizarea -indrumarea activitatii de farmacovigilenta. -controlul

Desi Romania a avut in anii 70 o activitate de pionerat in domeniul farmacovigilentei, aceasta a cazut practic in desuetudine (s-a intrerupt) la inceputul anilor 90. Prin eforturi sustinute, pentru popularizarea (in randul medicilor si farmacistilor) a importantei acestei activitati, ANM a revigorat treptat raportarea spontana a reactiilor adverse. Asigurarea pentru pacienti si personalul medico-sanitar a accesului la informatiile utile si corecte privind medicamentele autorizate de punere pe piata in Romania. ANM elaboreaza si publica anual NOMENCLATORUL MEDICAMENTELOR DE UZ UMANdisponibil si online pe pagina web a ANM. ANM pune online, la dispozitia profesionistilor din domeniul sanatatii, Rezumatele Caracteristicilor Produsului- RCP- (documente cu informatii despre produs mai extinse decat prospectul si destinate specialistilor), pentru medicamentele autorizate de punere pe piata in Romania. Atributii de reglementare ale ANM si reflectarea lor in dezvoltarea sectorului farmaceutic din Romania -Prin atributiile de reglementare prevazute de lege ANM a contribuit la stabilirea cadrului normativ necesare atat pentru desfasurarea proprii activitati cat si pentru desfasurarea activitatii beneficiarilor ANM in special a industriei farmaceutice din Romania. -Reglementari privind autorizarea de punere pe piata a medicamentelor. -Reglementarile privind regulile BPF, BPSC,BPL;BPLA Evolutia reglememntarilor ANM in directia armonizarii cu reglemetarilor europene a influientat in mod evident si gradul de dezvoltare al sectorului farmaceutic, in primul rand al industriei farmaceutice autohtone care la influientarea ANM era destul de eterogena. In anii 90 pe langa marile unitati de productie traditionale si laboratoarele galenicedin cadrul oficiilor farmaceutice, a inceput sa se manifeste initiativa privata prin infiintarea unor noi unitati de productie, de regula mai mici, orientate mai alex spre forme farmaceutice solide orale. Deopotriva si unele si altele erau insa deficitare dpdv al dotarilor si nu aveau o certificare de buna practica de fabricatie. In 1996 ideea respectarii regulilor de buna practica de fabricatie (BPF) a fost afirmata in mod imperativ (deci pentru prima data) dar dificultatile financiare greu de surmontat pe
5

care le introducea Regulile BPF au facut ca in realitate respectarea acestora sa ramana o vreme mai mult un deziderat decat o cerinta respectata cu strictete. Dupa infiintarea ANM (99-2000) prin OUG 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, s-a stabilit un termen limita (31 dec 2000) de implementare a acestor reguli, prorogat (amanat) ulterior pana la 31 dec 2003. De la 01 ian 2004 respectarea Regulilor BPF a devenit obligatorie pentru toti producatorii de medicamente. Datorita dificultatilor de implementare a Reg BPF in unitatile autohtone de productie, primele reglementari ale ANM au fost in asa fel elaborate incat sa implice ANM mai mult decat se obisnuieste in UE, in supravegherea unitatilor de productie romanesti. -1-produsele medicamentoase romanesti cu risc terapeutic crescut (antineoplazice, chimioterapice) trebuiau analizate serie de serie de ANM, contra cost pana la obtinerea de catre producator a certificatului de buna practica de fabricatie. -2-primele 10 serii de produse medicamentoase si alte produse de uz uman romanesti, erau analizate contra cost de ANM indiferent daca unitatile de productie aveau sau nu laborator propiu de control al calitatii. -3- produsele medicamentoase romanesti realizate in unitati de productie care nu aveau laborator propriu de control al calitatii urmau sa fie analizate contra cost, serie de serie de ANM pana la infiintarea si autorizarea laboratorului propriu al unitatii de productie. In prezent, in conformitate cu noile reguli nationale, identice cu cele europene: -toti producatorii dispun de laboratoare de control propriu - unele teste specialese pot efectua prin contractarea lor cu alte unitati - ANM efectueaza teste de control prin sondaj in cadrul activitatii planificate de supraveghere a pietii Controlul seriilor importate este obligatoriu de principiu numai pentru tarile terte ( care nu sunt membre UE). Dupa aderarea Romaniei la UE acest control nu a mai fost efectuat de ANM ci de catre laboratoarele independente cu exceptia produsele biologice importate ( derivate de sange) din tari terte avand Romania ca tara de intrare in UE pentru ca ANM va efectua eliberarea oficiala a seriei. Evolutia industriei farmaceutice din Romania De la o industrie putin performanta si depasita tehnologic, cu utilaje datand din anii 70 - 80 ( asa cum se prezinta la inceputul anilor 90) la o industrie performanta si moderna, capabila sa faca fatza competitiei europene si internationale . Generalizarea si obligativitatea implementarii regulilor de buna practica de fabricatie ( BPF; primul ghid 1996).
6

Obligativitatea efectuarii studiilor de bioechivalenta pentru medicamentele generice De la substante active si excipienti de provenienta incerta, la substante active si excipienti de calitate europeana; De la procese de productie neperformante, administrate dupa principii invechite, la procese de productie validate, intr-un sistem al calitatii bine definit; De la tipuri de ambalaje putin adecvate pentru conditionarea medicamentelor ( in special cele pentru forme solide orale) la ambalaje moderne ( ex: generalizarea blisterelor; flacoane unidoze; s.a.m.d). In prezent legilatia romaneasca in domeniul medicamentului este complet armonizata cu legislatia europeana. Prin TITLUL XVII - Medicamentul din Legea 95/2006 privind reforma in domeniul sanatatii si prin legislatia secundara elaborata pentru implementarea prevederilor acestuia, Romania a transpus si implementat prevederile noii legislatii comuniar-europene in domeniul medicamentului, simultan cu statele membre UE.

CONCLUZII - intre evolutia autoritatii competente in domeniul medicamentului (ANM) si a industriei farmaceutice din Romania a existat o permanenta interdependenta. - activitatea de reglementare si administrativa a ANM s-a reflectat direct in procesul industriei farmaceutice din Romania si in accesul pacientilor romani la medicamente de calitate europeana. - introducerea graduala a noilor standarde a necesitat eforturi considerabile, atat din partea ANM, cat si din partea industriei dar rezultatele sunt considerate pe masura pentru intreaga societate. Principiile de utilizare Medicamentele de uz uman pot fi puse pe piata in Romania doar dupa eliberarea autorizatiei de punere pe piata de catre Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivului Medicale, sau dupa emiterea deciziei Comisiei Europene pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata/ EMEA Autorizatia de punere pe piata este eliberata de Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale, pentru medicamentele de uz uman care indeplinesc conditiile de calitate, siguranta si eficacitate prevazute la art 702 din Legea nr. 95/2006, cu modificarile si completarile ulterioare.
7

Autorizatiile de punere pe piata sunt valabile 5 ani si pot fi reinnoite cu 6 luni inainte de expirarea celor 5 ani, printr-o cerere adresata ANMDM. Reinnoirea se face pe baza unei evaluari a raportului risc-beneiciu de catre ANMDM; odata reinnoita, APP este valabila pe o perioada nedeterminata. In cazurile in care sanatatea populatiei este pusa in pericol, la solicitarea Ministerului Sanatatii sau prin autosesizare, Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale poate suspenda sau retrage autorizatia de punere pe piata a unui medicament de uz uman. Aceasta suspendare se realizeaza daca se dovedeste ca: - medicamentul este periculos in conditii normale de folosire; (VIOX) - medicamentul este lipsit de eficacitate terapeutica; - raportul risc-beneficiu nu este pozitiv; - compozitia calitativa si/sau cantitativa a medicamentului nu este conforma cu cea declarata; - cand una din cerintele care a stat la baza autorizarii nu mai este indeplinita; O autorizatie de punere pe piata poate fi retrasa si in urma solicitarii fabricantului medicamentului sau DAPP (detinatorul de app).

AUTORIZAREA DE PUNERE PE PIATA A MEDICAMENTELOR Se poate realiza prin: - Procedura nationala - Procedura centrealizata - Procedura de recunoastere mutuala - Procedura descentralizata Medicamentele autorizate de punere pe piata, prin procedura nationala, se inscriu in Registrul medicamentelor autorizate in Romania. Autorizatia de punere pe piata contine datele de identificare a medicamentului (nume de inregistrare, compozitie, detinatorul autorizatiei de punere pe piata, fabricantul sau, dupa caz, fabricantii responsabili de eliberarea seriei de produs finit, clasificarea ATC, mod de eliberare, ambalaj, termen de valabilitate, conditii de pastrare, numarul autorizatiei de punere pe piata ) si este insotita de 5 anexe: - prospect - Anexa 1 - rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)- Anexa 2 - informatii privind etichetarea /ambalaj - Anexa 3 - date privind compozitia calitativa si cantitativa a medicamentului - date privind fabricatia medicamentului
8

Numarul autorizatiei de punere pe piata ( numarul de APP) trebuie sa fie scris pe ambalajul secundar si este format din 3 grupuri de cifre care reprezinta : - nr APP - anul autorizarii - nr corespunzator marimilor de ambalaj autorizate ex1: Zinnat 125 mg x 10 com. film APP: 2016/2009/01 Zinnat 250 mgx 10 comp film. APP 2017/2009/01 Zinnat 500mg x 10 comp film APP: 2018/2009/01 DCI: cefuroxim Firma/Tara Producatoare: GLAXOSMITHKLINE MANUFACTURING S.P.A. -ITALIA Firma/ Tara Detinatoare APP: GLAXOWELLCOME UK LTD.-MAREA BRITANIE Ex 2: Dicarbocalm , comp. masticabile cutie cu 3 blistere PVC/Al a cate 10 comp masticabile APP: 5715/2005/03 cutie cu doua blistere PVC/Al a cate 10 comp mast APP 5715/2005/02 Antiacide combinatii si complexe de Al, Ca si Mg Producator/ DAPP: Zentiva S.S. Romania Daca pana la data aderarii Romaniei la UE, niciun medicament nu putea fi pus pe piata in Romania fara o autorizatie emisa de cctre ANMDM, incepand cu ianuarie 2007, pot fi puse pe piata si medicamente cu autorizatie eliberata conform procedurii centralizate. Conform Regulamentului Consiliului CEE/2309/93 privind procedurile comunitare de autorizare si supraveghere a produselor medicamentoase de uz uman si veterinar si infiintarea EMEA: - procedura centralizata perimite solicitantilor sa obtina o autorizatie de punere pe piata valabila pe tot teritoriul UE - produsele autorizate prin procedura centralizata pot fi comercializate in toate statele membre - autorizatiile de punere pe piata sunt valabile 5 ani si pot fi reinnoite cu 6 luni inainte de axpirarea celor 5 ani, printr-o cerere adresata EMEA; O autorizatie de punere pe piata centralizata sau comunitara, acordata de Comisia Europeana, este valabila pe intreg teritoriul UE dar si in statele SEE-AELS.
9

SEE= spatiul economic european care include cele 27 de state membre UE si 3 state AELS AELS= asociatia europeana a liberului schimb (Islanda, Norvegia si Liechtenstein) Procedura centralizata este obligatorie pentru: -medicamentele orfane - medicamentele de inalta tehnologie ( compusi Biotech) - medicamnetele care contin o substanta activa noua, care nu a fost autorizata in Comunitate inainte de 20 mai 2004, si pentru care indicatia terapeutica este tratamentul sindromului imunodeficientei dobandite, al cancerului, diabetului sau maladiilor neurodegenerative. Procedura centralizata este optionala pentru orice alte medicamente care contin substante active noi, care nu au fost autorizate in Comunitate inainte de 20 mai 2004, sau pentru medicamentele care constituie o inovatie terapeutica, stiintifica sau tehnica semnificativa sau pentru care o autorizatie comunitara este in interesul pacientilor la nivelul Comunitatii. Exemplu Lyrica 75 mg x 56 capsule; DCI: Pregabalin EU/1/04/279/012; DAPP: Pfizer Limited, M. Britanie Medicamentele orfanesunt destinate bolilor rare. Sunt denumite astfel deoarece industria farmaceutia manifesta un interes scazut pentru producerea si comercializarea de produse destinate numai unui numar redus de pacienti, care sufera de afectiuni foarte rare. Definitiile difera, in ceea ce priveste definirea unei boli rare; inca nu s-a ajuns la un consens international, dar in Uniunea Europeana, o boala rara este aceea care afecteaza mai putin de 5 persoane din 10.000 ( prevalenta sub 1/2000).

Exemple de boli rare: - distrofia musculara Duchenne (o boala neuromusculara caracterizata prin slabirea si atrofierea progresiva a muschilor, care duce, in cele din urma, la incapacitatea de miscare si la deces timpuriu); - scleroza amiotrofica laterala (SAL), cunoscuta in America de Nord si sub numele de boala Lou Gehrig, dupa numele unuia dintre cei mai vestiti jucatori americani de baseball, a carui cariera stralucita a fost curmata in 1939 cand a inceput sa sae manifeste simptomele bolii fatale, in urma careia a murit dupa 2 ani mai tarziu, la varsta de 37 de ani. -deficienta RPI sau deficienta de ribozo-5-fosfat-izomeraza, o deficienta enzimatica, un defect de metabolism, de cauza genetica, manifestat prin deteriorarea substantei albe a creierului. In intreaga lume, un singur caz a fost descris pana in prezent, ceea ce face din aceasta maladie cea mai rara boala cunoscuta.

10

Conform Legii 95/2006 , Titlul XVII, Medicamentul, care transpune Directiva Comunitara 2001/83/CE, un solicitant poate depune o cerere de autorizare simultan in mai multe state UE, ceea ce faciliteaza accesul mai rapid pe piata medicamentului si la un nr mai mare de pacienti, pe de o parte, iar pe de alta parte asigura armonizarea la nivel european a informatiilor despre medicament. In cazul Procedurii de recunoastere mutuala (MRP), daca un medicament a fost deja autorizat intr-un stat membru UE, detinatorul APP (DAPP) poate soliita recunoasterea acestei autorizatii si in alte state UE. Statul in care medicamentul a fost deja autorizat va actiona ca stat membru de referinta (SMR), si va transmite celorlalte state: state interesate in care se doreste autorizarea, un raport cu datele care au stat la baza autorizarii. Daca la momentul depunerii cererii de autorizare, medicamentul are deja o autorizare de punere pe piata, Romania actioneaza ca stat interesat, iar ANMDM va recunoaste APP-ul acordat de statul membru de referinta. Procedura descentralizata (DCP) este valabila in cazul unui medicament care nu a mai fost autorizat in UE, iar producatorul doreste obtinerea unui APP in mai multe state in acelasi timp;se stabileste un stat care va actiona ca un stat membru de referinta (SMR) si care va elabora un raport preliminar de evaluare a documentatiei depuse si pe care il va pune la dispozitia statelor interesate. Medicamentele autorizate in UE prin procedura de recunoastere mutuala sau descentralizata, se autorizeaza in Romania conform unei proceduri simplificate.

11