Anda di halaman 1dari 45

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Hepar Hati atau hepar atau liver merupakan kelenjar terbesar di dalam tubuh.

Letaknya sebagian besar di region hipokondrika dekstra, epigastrika, dan sebagian kecil di hipokondrika sinistra. Bentuknya menyerupai pahat yang menghadap ke kiri. Beratnya pada pria dewasa antara 1,4-1,6 kg dan pada wanita dewasa antara 1,2-1,4 kg. Ukuran normal pada dewasa : panjang kanan kiri : 15 cm, tinggi bagian tekanan (ukuran superior-inferior) :15-17 cm, tebal (ukuran anteroposterior) setinggi ren dekstra: 12-15 cm. Warna permukaan : coklat kemerahan. Konsistensi : padat kenyal, Mempunyai 5 permukaan antara lain fasies superior, fasies dekstra, fasies anterior, fasies posterior, dan fasies inferior. Hati merupakan organ plastis yang lunak. Terletak di sebelah kanan di bagian atas rongga abdomen di bawah diafragma. Bagian bawah hati berbentuk cekung dan berbatasan dengan ginjal kanan, lambung, pankreas dan usus (Sofwanhadi, 2007). Organ hepar terbungkus oleh kapsul fibrosa yang kuat dan dilapisi oleh lapisan visceral peritonium. Hepar terdiri atas 2 lobus. Pada permukaan anterior, batasan antara lobus kanan dan lobus kiri ditandai dengan falciform ligament. Penebalan pada bagian posterior margin dan falciform ligament disebut round ligament (Martini,2001). Pada bagian permukaan posterior dari hepar terdapat vena cava inferior. Quadrat lobe diapit oleh lobus kiri dan kantung empedu. Pembuluh darah aferen mencapai bagian hepar melalui jaringan ikat dari lesser omentum. Kumpulan lesser omentum pada suatu titik disebut dengan hillus atau porta hepatis (Martini, 2001). Setiap lobus dari liver dibagi oleh jaringan ikat menjadi 100.000 lobul hepar. Lobul hepar merupakan unit fungsional dari hepar. Lobul yang berdekatan dipisahkan satu sama lain oleh interlobular septum. Hepatosit dalam lobul liver membentuk sebuah plate yang mirip dengan jari-jari roda. Di dalam

2.1.1 Anatomi

lobul, sinusoid berada antara plate yang berdekatan kemudian bermuara pada vena sentral. Sinusoid dilapisi oleh sel endotel dan sel Kupffer dalam jumlah yang besar. Sel Kupffer juga disebut dengan sel stelat retikuloendotelial. Sel Kuppfer merupakan sel fagosit yang berfungsi untuk menfagosit kuman patogen, sel debris, dan sel darah yang rusak. Sel Kuppfer juga berfungsi dalam menyimpan besi, lemak, dan logam berat (Martini, 2001).

Gambar 2.1 Penampang Sruktur Hepar yang Menunjukkan Hubungan Antara Lobul (Martini,2001) Hati merupakan organ tubuh yang kompleks dan tersusun atas beberapa bagian, antara lain: a) Sel Hepatosit Sel hepatosit berbentuk kubus dan memiliki inti serta mempunyai permukaan apikal yang berfungsi dalam transport dan ekskresi empedu dan permukaan basolateral yang berfungsi dalam intake dan sekresi terhadap aliran darah. Kedua fungsi ini dipertahankan oleh tight junction antar hepatosit. Pembagian zona fungsi hepatosit didasarkan pada urutan hepatosit yang dilalui arteri hepatica dan vena porta. Hepatosit pada zona perifer mendapatkan jumlah oksigen lebih tinggi daripada yang berada dekat vena sentral (McPhee 2006). b) Lobus dan lobulus Dibawah mikroskop, struktur hati akan tampak sebagai lobus. Setiap lobus hati terbagi menjadi struktur-struktur yang dinamakan lobulus, yaitu unit

10

mikroskopis dan fungsional organ. Setiap lobulus mempunyai bentuk heksagonal (segi enam) yang terdiri atas lempeng-lempeng sel hati berbentuk kubus dengan berpusat pada vena sentral dimana tiap sudutnya terdapat portal triad yang terdiri atas cabang cabang kecil vena portal, arteri hepatik, dan duktus limfatit (McPhee, 2006).

Gambar 2.2 Lobus Hepar (Sease et al, 2008) c) Sinusoida Diantara lempeng sel hepatosit yang satu dengan yang lain terdapat sinusoid yang menghubungkan cabang utama hepatik arteri dan vena porta menuju vena sentral, dan merupakan tempat terjadinya pencampuran darah dari arteri hepatik dan vena porta. Dindingnya dibentuk oleh sel endotel yang ditempeli oleh makrofag jaringan lemak yang disebut sel Kupffer yang merupakan sistem monosit makrofag. Pada dinding sel endotel terdapat celah (penetrasi), sehingga memungkinkan hepar untuk dapat mengambil dan mensekresi zat zat tertentu dari dan menuju aliran darah serta menbantu fungsi hepar sebagai penyaring darah portal (McPhee, 2006). d) Portal Triad Terletak pada sudut dari septipa lobus hati. Terdiri dari 3 pembuluh darah, yaitu arteri hepatica, vena porta dan saluran empedu. Cabang vena porta, arteri hepatica dan saluran empedu dibungkus bersama oleh sebuah balutan dari jaringan ikat yang disebut Kapsula Glisson (McPhee, 2006).

11

e)

Sel Kupffer Sel Kupffer merupakan sistem monosit makrofag dengan fungsi utama

menelan bakteri dan benda asing lainnya dalam darah, sehingga dikatakan bahwa hati merupakan salah satu organ pertahanan terhadap invasi bakteri dan agen toksik (McPhee, 2006). f) Empedu Saluran empedu interlobular membentuk kapiler empedu yang sangat kecil dinamakan kanalikuli, berjalan jalan di tengah tengah lempeng sel hati. Empedu yang dibentuk dalam hepatosit diekskresi ke dalam kanalikuli yang bersatu membentuk saluran empedu yang makin lama makin besar (duktus koledokus). Empedu dibentuk di dalam sela sela kecil di dalam sel hepar, dan dikeluarkan melalui kapiler empedu yang halus atau kanalikuli empedu, yaitu saluran halus yang dimulai diantara sel hati dan terletak antara dua sel. Tetapi kanalikuli itu terpisah dari kapiler darah sehingga darah dan empedu tidak pernah bercampur. Kemudian kapiler empedu berjalan di pinggir lobula dan berujung pada saluran interlobular empedu dan saluran saluran ini bergabung membentuk saluran hepatica. Saluran empedu sebagian besar dilapisi epithelium, silinder dan mempunyai dinding luar yang terdiri atas jaringan fibrous dan otot. Empedu akan dihasilkan keluar ketika dinding otot berkontraksi.(McPhee, 2006). 2.1.2 Sirkulasi Hepatik Lobul hepar berbentuk heksagonal dan di setiap sudut dari lobul hepar terdapat area portal. Area portal merupakan nama lain dari triad hepatik dan triad portal. Triad hepatik terdiri atas vena portal, arteri hepatik, dan saluran empedu (Martini, 2001). Hati atau hepar menerima sekitar 25% aliran darah dari cardiac output. Hati memiliki dua sumber suplai darah dari saluran cerna dan limfa melalui vena porta yang berfungsi untuk kebutuhan fungsional hati dan dari aorta melalui arteri hepatika yang berfungsi untuk oksigenasi dan pemenuhan kebutuhan nutrisi pada sistem bilier. Volume total darah yeng melewati hati setiap menit adalah 1500 mL dan dialirkan melalui vena hepatika kanan dan kiri, yang selanjutnya bermuara pada vena cava inferior (McPhee, 2006).

12

Gambar 2.3 Aliran Darah Sinusoid dari Vena Sentral dan Aliran Empedu Dalam Kanakuli Empedu ke Saluran Empedu (Ganong,2010) Unit fungsional dari hepar adalah acinus. Setiap acinus terletak pada akhir vascular stalk yang terdiri atas cabang terminal dari vena portal, arteri hepatik, dan saluran empedu. Darah mengalir dari pusat acinus ke cabang terminal dari vena hepatikum pada perifer. Daerah sentral acinus disebut dengan zona 1 yang merupakan daerah yang teroksigenasi paling tinggi. Zona 2 disebut dengan zona intermediat yang merupakan daerah yang teroksigenasi dalam jumlah sedang. Zona 3 disebut dengan zona perifer yang merupakan daerah yang teroksigenasi paling rendah. Darah dari vena hepatikum kemudian menuju ke vena cava inferior (Sease et al,2008).

Gambar 2.4 Acinus Sebagai Unit Fungsional Hati (Ganong,2010)

13

2.1.3 Fungsi Hepar 2.1.3.1 Fungsi Metabolisme Energi dan Konversi Substrat Hepar mempunyai peran penting dalam metabolisme karbohidrat, penyimpanan glikogen, konversi galaktosa dan fruktosa menjadi glukosa, dan glukoneogenesis dan membentuk banyak senyawa kimia penting dari hasil perantara metabolisme karbohidrat. Substrat dari reaksi ini berasal dari hasil pencernaan karbohidrat dari saluran pencernaan yang dibasorbsi kemudian ditransportasikan menuju ke hepar (Ganong, 2010). Hepar terutama penting untuk mempertahankan konsentrasi glukosa darah normal. Hepar mengambil kelebihan glukosa dalam darah kemudian menyimpannya dan mengembalikannya kembali ke darah apabila konsentrasi glukosa dalam darah mulai turun menjadi terlalu rendah. Fungsi ini disebut fungsi penyangga glukosa dari hati (Guyton & Hall, 2000). Glukoneogenesis dalam hati juga berfungsi mempertahankan konsentrasi normal glukosa darah karena glukoneogenesis terjadi apabila konsentrasi glukosa darah mulai menurun di bawah harga normal. Pada keadaaan demikian, sejumlah besar asam amino dan gliserol dari trigliserida akan diubah menjadi glukosa, mekanisme ini merupakan fungsi lain hati untuk mempertahankan konsentrasi glukosa darah yang relatif normal (Guyton & Hall, 2000). a) Metabolisme Lemak Hepar juga berfungsi dalam metabolisme lemak. Fungsi spesifik hati dalam metabolisme lemak antara lain adalah kecepatan oksidasi beta asam lemak yang sangat tinggi untuk mensuplai energi bagi tubuh, pembentukan sebagian besar lipoprotein, pembentukan sejumlah besar kolesterol dan fosfolipid, dan pengubahan sejumlah besar karbohidrat dan protein menjadi lemak. (Guyton & Hall, 2000). Secara garis besar untuk memperoleh energi dari lemak netral, lemak dipecah menjadi gliserol dan asam lemak kemudian asam lemak dipecah menjadi asetilkoenzim A (asetil-KoA) dalam proses oksidasi beta. Oksidasi beta terjadi sangat cepat di dalam sel hepar. Asetil-KoA tidak semuanya dapat digunakan oleh hepar. Asetil-koA diubah menjadi asam asetoasetat. Asam asetoasetat dari sel hepar masuk ke cairan ekstraseluler kemudian ditranspor ke

14

seluruh tubuh dan diabsorbsi oleh jaringan lain. Setelah sampai pada jaringan, asam asetoasetat akan diubah menjadi asetil-KoA dan kemudian dioksidasi serta membebaskan sejumlah energi (Guyton & Hall, 2000). Kurang lebih 80% kolesterol yang disintesis dalam hati diubah menjadi garam empedu yang kemudian disekresikan dalam empedu dan sisanya diangkut dalam lipoprotein dan dibawa oleh darah ke seluruh jaringan tubuh. Fosfolipid juga disintesis di dalam hati yang kemudian ditranspor dalam lipoprotein. Asam amino dan fragmen 2 karbon yang berasal dari karbohidrat dikonversi ke lemak untuk disimpan dalam liver (Ganong, 2010; Guyton & Hall, 2000). b) Metabolisme Protein Fungsi hati dalam metabolisme protein antara lain dalam proses deaminansi asam amino dan interkonversi antara asam amino yang berbeda. Proses deaminasi asam amino membutuhkan asam amino untuk dapat dipergunakan sebagai energi atau diubah menjadi karbohidrat atau lemak (Guyton & Hall, 2000). 2.1.3.2 Fungsi Sintesis Protein Pada dasarnya semua protein plasma kecuali bagian dari gamma globulin dibentuk oleh sel hati. Sel hati menghasilkan kurang lebih 90% dari semua protein plasma. Hepar mensintesis lipoprotein yang diperlukan oleh tubuh yaitu albumin, faktor pembekuan, acute phase proteins, protein pengikat-steroid, dan protein pengikat-hormon (Ganong, 2010;Guyton & Hall, 2000). Hepar membentuk sebagian besar zat-zat yang berfungsi dalam proses koagulasi darah. Zat-zat tersebut adalah fibrinogen, protrombin globulin akselerator, faktor I,II,V,VIII ,IX, dan X. Vitamin K dibutuhkan dalam proses metabolisme hati untuk membentuk protrombin dan faktor VII, IX, dan X (Ganong, 2010; Guyton & Hall, 2000). 2.1.3.3 Fungsi Solubilisasi , Transport dan Penyimpanan Sebagian besar besi dalam tubuh disimpan di dalam hati dalam bentuk feritin. Sel hati mengandung sejumlah besar protein yang disebut apoferitin yang dapat bergabung dengan besi dalam jumlah sedikit maupun banyak. Oleh karena

15

itu, besi dalam jumlah banyak akan berikatan dengan apoferitin membentuk feritin dan disimpan di dalam sel hati sampai diperlukan yaitu pada saat kadar besi dalam darah rendah. Dengan demikian sistem apoferitin-feritin dalam hati berfungsi sebagai penyangga besi darah dan juga sebagai media penyimpanan besi. Sedangkan vitamin tunggal yang paling banyak disimpan dalam hati adalah vitamin A, vitamin lain yang juga disimpan dalam hati adalah vitamin D dan vitamin B12 (Guyton & Hall, 2000). 2.1.3.4 Fungsi Protektif dan Klirens Hepar juga berperan dalam detoksifikasi darah dari zat-zat yang berasal dari dalam tubuh ataupun dari luar tubuh. Beberapa partikulat dijebak dan dirusak oleh sel Kupffer. Reaksi tersebut melibatkan enzim sitokrom P450 yang berada dalam hepatosit. Xenobiotik dan toksin menjadi inaktif dan menjadi metabolit yang kurang lipofil. Reaksi detoksifikasi terdiri dari fase I dan fase II. Reaksi yang terjadi pada fase I adalah oksidasi, hidroksilasi, dan reaksi yang lain yang dimediasi oleh sitokrom P450. Reaksi pada fase II meliputi konjugasi. Reaksi konjugasi yang terjadi pada fase II adalah konjugasi glukoronida, konjugasi peptida, konjugasi sulfat, asetilasi, dan metilasi Ganong, 2010). Hepar berperan penting dalam metabolisme amonia. Hepar merupakan satu-satunya organ yang dapat melakukan Krebs-Henseleit cycle secara komplit. Di dalam siklus tersebut, amonia dapat dikonversi menjadi urea sehingga dapat diekskresikan melalui urin (Ganong, 2010). 2.2 Sirosis Sirosis hati adalah penyakit kronis yang ditandai dengan penggantian jaringan normal dengan jaringan fibrous disertai dengan perubahan fungsi hati. Sirosis hati merupakan perjalanan patologi akhir berbagai penyakit hati (Choudury & Sanyal, 2006; Kusumobroto, 2007). (Shargel, 2005;

2.2.1 Definisi

16

2.2.2 Epidemiologi Belum ada data resmi nasional tentang sirosis hati di Indonesia. WHO memperkirakan sebanyak 45.000 kasus sirosis hati terjadi di Indonesia. Akan tetapi jumlah pasti belum diketahui. Namun, dari beberapa laporan rumah sakit umum pemerintah di Indonesia, berdasarkan diagnosis klinis saja (tabel 2.1) dapat dilihat bahwa prevalensi pasien sirosis yang dirawat di bangsal penyakit dalam pada umumnya berkisar antara 3,6%-8,4% di Jawa dan Sumatra. Secara keseluruhan, rata-rata prevalensi sirosis adalah 3,5% seluruh pasien yang dirawat di bangsal penyakit dalam atau 47,4% dari seluruh pasien penyakit hati yang dirawat. Perbandingan pria :wanita rata-rata 2,1:1 dan usia rata-rata 44 tahun. Rentang usia 13-88 tahun, dengan kelompok terbanyak antara 40 dan 50 tahun (Kusumobroto, 1983; WHO, 2011). Tabel II.1 Prevalensi Sirosis Hati di Bagian Penyakit Dalam di Beberapa Rumah Sakit di Indonesia (Kusumobroto, 1983) Jumlah pasien sirosis 560 154 423 795 317 56 421 73 211 215 819 4044 Jumlah pasien seluruhnya 6690 2871 7913 17515 4183 8168 7863 9322 5758 25526 19914 115783 Prevalensi (%) 8,4 5,4 5,3 4,5 7,5 0,7 5,4 0,8 3,6 0,8 4,1 3,5

Penulis Julius, 1973 Winoto, 1975 Arjono, 1976 Sujono Hadi, 1978 Sjaifoellah Noer, 1978 Pangalila, 1987 Julius, 1978 Saefulmuluk, 1978 Adenan, 1978 Akil, 1978 Tarigan, 1981 Total 2.2.3

Tempat Padang Semarang Yogyakarta Bandung Jakarta Manado Padang Pontianak Yogyakarta Makassar Medan

Etiologi Penyebab utama sirosis hati di Amerika Serikat adalah Hepatitis C (26%),

penyakit hati alkoholik (21%), Hepatitis C plus penyakit hati alkoholic (15%), Kriptogenik (18%), Hepatitis B yang bersamaan Hepatitis D (15%), dan penyebab

17

lain (5%). Hepatitis B merupakan penyebab terbesar berkembangnya penyakit sirosis di dunia secara umum. Penyakit liver metabolik seperti hemokromatosis, Wilson disease, nonalcoholic steatohepatitis atau fatty liver; penyakit liver kolestasis; obat-obatan dan bahan alam seperti Isoniazid, Methyldopa, Methotrexate, Estrogen, anabolic steroid, dan Jamaican bush tea juga dapat menjadi faktor resiko sirosis (DC.Wolf 2005; Dipiro, 2008). Tabel II.2 Etiologi Penyakit Sirosis di Amerika (DC Wolf, 2005) Etiologi Hepatitis C Penyakit hati alkoholik Hepatitis C dan penyakit hati alkoholik Kriptogenik Hepatitis B bersamaan Hepatitis D Penyebab lainnya 2.2.4 Patogenesis Sirosis hati bukanlah penyakit yang spesifik, namun merupakan perjalanan akhir dari berbagai penyakit yang mengakibatkan cedera pada sel hati secara kronis. Kelainan ini menyebabkan kerusakan struktur sel hati yang irreversible ditandai dengan fibrosis regenerasi noduler. Jumlah jaringan fibrosa yang terbentuk melebihi jaringan hati normal yang masih tersisa dan menyebabkan regenerasi noduler yang mengakibatkan struktur asinus maupun lobulus menjadi tidak terorganisasi. Jika fibrogenasi dan regenerasi terjadi terus-menerus lama kelamaan akan terjadi perubahan vaskular intrahepatik yang akan mengakibatkan gangguan faal hati. Perfusi darah di hati akan terjadi secara sembarangan sehingga mudah terjadi gagal hati (MacLaren, 2009). 2.2.5 Patofisiologi Terjadinya fibrosis hati menggambarkan kondisi ketidakseimbangan antara produksi matriks ekstraseluler dan proses degradasinya. Matriks ekstraseluler terdiri dari jaringan kolagen terutama tipe I, III, dan V, Glikoprotein dan Proteoglikan. Peningkatan deposisi kolagen dalam ruang Disse dan pengurangan ukuran fenestra endotel akan menimbulkan kapilarisasi sinusoida. Sel-sel stelata Angka kejadian (%) 26 20 15 18 15 5

18

yang masih aktif juga memiliki sifat kontriksi. Kapilarisasi dan kontriksi sinusoida dapat memicu hipertensi portal (Kusumobroto, 2007). 2.2.6 Klasifikasi 2.2.6.1 Klasifikasi Morfologi Klasifikasi morfologi jarang dipakai karena sering tumpang tindih satu sama lain. Klasifikasi sirosis menurut morfologinya antara lain (Cheney et al, 2004) : a) Sirosis mikronoduler : nodul terbentuk uniform, diameter kurang dari 3 mm. Penyebabnya antara lain alkoholisme, hemokromatosis, obstruksi bilier, obstruksi vena hepatika, pintasan jejuno-ilial, sirosis pada anak India b) Sirosis makronoduler : nodul bervariasi dengan diameter lebih dari 3 mm. Penyebabnya antara lain hepatitis kronik B, hepatitis kronik C, defisiensi 1-antitripsin, sirosis bilier primer. c) Sirosis campuran : kombinasi antara sirosis makronoduler dan mikronoduler. Sirosis mikronoduler sering berkembang menjadi sirosis makronoduler. 2.2.6.2 Klasifikasi Fungsional (Kusumobroto, 2007) a) Sirosis Kompensata : Sering disebut dengan laten sirosis hati, pada tahap ini belum terlihat gejala-gejala yang nyata. Biasanya pada pemeriksaan didapatkan sedikit demam, spider nevi, eritema palmaris, epitaksis, dan kaki membengkak. b) Sirosis Dekompensata : Sering disebut dengan active sirosis hati. Pada tahap ini gejala-gejala sudah jelas terlihat, misalnya ascites, ensefalopathy, edema dan ikterus. Kesehatan menurun, badan mengurus dan demam.

19

2.2.6.3

Klasifikasi berdasarkan ada atau tidaknya varises menurut konsesus Baveno IV (Franchis, 2005) : a) Stadium 1 : tidak ada ascites, tidak ada varises, masuk kategori sirosis kompensata. b) Stadium 2 : varises tanpa ascites, masuk kategori sirosis kompensata. c) Stadium 3 : ascites dengan atau tanpa varises, masuk kategori sirosis dekompensata. d) Stadium 4 : pendarahan dengan atau tanpa ascites, masuk kategori ascites dekompensata.

2.2.7 Komplikasi dan Penatalaksanaan Terapi a) Ascites Ascites adalah timbunan cairan secara patologis dalam rongga peritoneum yang dapat disebabkan oleh berbagai macam penyakit termasuk sirosis. Tertimbunnya cairan dalam rongga peritoneum merupakan manifestasi dari kelebihan garam/natrium dan air secara total dalam tubuh. Gejala klinis ascites adalah pasien merasa berat badannya bertambah dan perut yang membesar juga menegang. Manajemen ascites meliputi membuat keseimbangan negatif garam/natrium dengan diet , pembatasan air 1000cc/hari bila terjadi hiponatremia yang persisten, pemberian diuretik seperti Spironolakton atau Furosemide pada ascites grade 3 atau 4 serta parasintesis cairan sebagai alternatif apabila ascites belum teratasi dengan diet dan terapi farmakologi (Akil, 2007). b) Spontaneus Bacterial Peritonitis (SBP) SBP didefinisikan sebagai infeksi spontan pada cairan asites tanpa adanya sumber infeksi atau inflamasi yang jelas dari intraabdomen. Bakteri usus gram negatif merupakan penyebab hampir semua SBP (terutama Escherichia coli dan Klebsiella). Gejala klinis SBP adalah demam, nyeri perut, dan perubahan perilaku. Demam adalah gejala yang paling sering dikeluhkan. Pada penderita sirosis stadium lanjut, suhu tubuh 35 C adalah normal. Namun, ketika suhu tubuh menginjak 37,8 harus sudah dikategorikan sebagai kelainan serius dan mulai

20

dilakukan pemeriksaan antara lain pemeriksaan darah, urine, serta kultur cairan ascites (Widjaja, 2007; Tasnif & Hebert, 2011). Managemen terapi untuk SBP adalah dengan menggunakan antibiotik spektrum luas yang dapat mencakup tiga bakteri patogen ( E. coli, Klebsiella pneumoniae, dan Streptococcus pneumoniae). Penundaan pemberian antibiotik selama menunggu kultur cairan asites menunjukkan hasil positif tidak disarankan karena dapat menyebabkan infeksi yang meluas dan kematian. Sefotaksim atau Sefalosporin generasi ketiga lainnya sebagai terapi yang direkomendasikan untuk SBP. Sefotaksim lebih efektif daripada Aztreonam atau kombinasi Ampisilin dan Tobramycin. Sefotaksim 2 g tiap 8 jam diberikan pada pasien asites dengan PMN > 250 sel/mm3 (Tasnif & Hebert, 2011). c) Perdarahan Varises Variceal haemmorhage atau perdarahan varises adalah perdarahan yang timbul dari pecahnya varises yang berukuran besar yang terbentuk pada esofagus ataupun gaster. Perdarahan varises sebenarnya merupakan hasil akhir dari suatu proses yang berawal dari peninggian tekanan portal diikuti pembentukan dan dilatasi progresif dari varises dan berakhir dengan ruptur atau perdarahan. Pembentukan varises memerlukan waktu yang lambat. Diagnosa perdarahan varises ditegakkan dengan endoskopi. Hampir 70% kasus perdarahan saluran cerna pada pasien sirosis disebabkan karena perdarahan varises. Perdarahan varises dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna yang ditandai dengan manifestasi klinis berupa hematemesis (muntah darah) dan melena (berak darah) ( Waspodo, 2007; Hayes & Jalan, 2011, Sarin et al, 2011). Pada pasien sirosis, jaringan ikat dalam hati menghambat aliran darah dari hati ataupun usus yang kembali ke jantung. Kejadian ini dapat mengakibatkan peningkatan tekanan dalam vena porta (hipertensi portal). Sebagai hasil peningkatan aliran darah dan peningkatan tekanan porta ini, vena-vena di bagian bawah esofagus dan bagian atas lambung akan melebar, sehingga timbul varises esofagus dan lambung. Makin tinggi tekanan portalnya, makin besar varisesnya, dan apabila varisesnya pecah, maka pasien akan mengalami perdarahan (variceal bleeding). Perdarahan varises biasanya hebat dan tanpa pengobatan yang cepat

21

dapat berakibat fatal. Bila varises sudah muncul, pasien sirosis beresiko mengalami perdarahan, dan sekali ia mengalami perdarahan maka ia akan bertendesi untuk mengalami perdarahan yang berikutnya. Resiko kematian selalu ada di setiap perdarahan (Kusumobroto, 2007). Pasien dengan sirosis memiliki resiko mengalami perdarahan varises ketika tekanan vena portal 12 mmHg lebih besar dibandingkan tekanan vena sentral (Sease et al, 2008). Sekali varises mengalami perdarahan, dia akan bertendensi untuk mengalami perdarahan berikutnya dan resiko kematian selalu ada di setiap perdarahan. Oleh karena itu manajemen terapi untuk varises esofagus meliputi 3 tahapan yaitu (1) pencegahan primer untuk mencegah pendarahan dengan menggunakan Propanolol atau Nadolol, (2) pengatasan saat terjadi pendarahan seperti resusitasi dan transfusi serta terapi untuk mengontrol perdarahan dengan menggunakan Terlipressin ataupun obat vasoaktif seperti Somatostatin dan Octreotide dan (3) pencegahan sekunder untuk mencegah pendarahan ulang pada pasien yang pernah mengalami pendarahan sebelumnya. Kombinasi non selektif blocker dan EVL merupakan pilihan terapi terbaik untuk profilaksis sekunder (Garcia Tsao et al, 2007; Kusumobroto, 2007; Sarin et al, 2011). d) Hepatic Encephalopathy Hepatic Encephalopathy merupakan suatu koma neuropsikiatrik kompleks yang reversibel, komplikasi dari penyakit hati akut atau kronik, biasanya berhubungan dengan gangguan fungsi hepatoselular atau akibat pintasan portosistemik atau kombinasi keduanya. Komplikasi ini merupakan akibat dari peningkatan kadar ammonia, GABA, atau asam amino rantai cabang yang menembus sawar darah otak. Setiap pasien dengan penyakit hati memiliki kemungkinan menderita HE. Karena belum ada tes yang pasti untuk HE, prevalensi pada pasien lain masih sulit dijelaskan, namun dari hasil penelitian secara klinik, HE terdapat pada 1/3 pasien penderita sirosis, mungkin jika dites hampir 2/3 pasien sirosis memiliki derajat HE yang ringan atau subklinik. Patogenesis HE dapat berawal dari toksisitas akibat peningkatan neurotoksin berupa ammonia yang dapat menembus sawar darah otak sehingga menimbulkan kerusakan artrosit (Tarigan, 2007).

22

Manajemen terapi dari HE antara lain dengan menurunkan konsentrasi amonia dalam darah dengan cara melakukan pembatasan diet protein dan terapi farmakologi yang dapat menurunkan produksi/meningkatkan pelepasan amonia dan menurunkan availabilitasnya di kolon seperti Laktulosa yang bekerja dengan mekanisme mengubah laktulosa di kolon menjadi menjadi asam laktat dan asam asetat sehingga menurunkan pH kolon. Penurunan pH kolon akan mengionisasi ammonia menjadi ion ammonium yang tidak dapat diserap oleh lumen usus sehimgga mengurangi ammonia dalam darah dan meringankan resiko komplikasi HE. Jika pasien kontraindikasi dengan Laktulosa, maka Antibiotik dapat digunakan sebagai lini kedua. Antibiotik yang sering digunakan adalah Neomisin. Neomisin terikat pada ribosom 30s dan menghambat sintesis protein, hal ini mempercepat transport neomisin ke dalam sel diikuti dengan kerusakan membran sitoplasma dan disusul kematian sel bakteri. Digunakan untuk menurunkan konsentrasi bakteri kolon yang memproduksi ammonia (Tarigan, 2007). e) Defek koagulasi Koagulopati merupakan sinyal dari penyakit hepar tahap akhir. Hepar memproduksi faktor koagulasi yang penting dalam proses pembekuan darah dan mempertahankan homeostasis darah. Dengan adanya kerusakan pada hepar maka hepar tidak dapat mensintesis faktor koagulasi. Hal tersebut menyebabkan peningkatan waktu pembekuan darah (prothrombine time) dan perdarahan yang tidak terkontrol. Defek koagulasi yang dimaksud adalah termasuk penurunan dari sintesis faktor pembekuan darah, peningkatan fibrinolisis, gangguan koagulasi intravaskular, trombositopenia, dan disfungsi platelet. Trombositopenia merupakan hasil dari penurunan produksi platelet. Anemia makrositik juga dapat terjadi akibat penurunan absorbsi dan metabolisme vitamin B 12 dan folat (Sease et al, 2008). f) Edema Perifer Dengan makin beratnya sirosis, terjadi pengiriman sinyal ke ginjal untuk melakukan retensi air dan garam dari tubuh. Garam dan air yang berlebihan pada awalnya akan menumpuk pada jaringan di bawah kulit di sekitar tumit dan kaki

23

karena efek gravitasi pada saat berdiri atau duduk. Pembengkakan ini akan menjadi semakin berat pada sore hari setelah berdiri atau duduk dan berkurang pada malam hari sebagai hasil menghilangnya gravitasi pada waktu tidur (Kusumobroto, 2007). g) Syndrome Hepatorenal Sindrom hepatorenal merupakan kegagalan fungsi ginjal yang terjadi karena sirosis yang diakibatkan vaskonstriksi yang berlebihan dalam sirkulasi renal karena aktivitas yang berlebihan dari substansi vasoaktif endogen. Pengurangan suplai darah ke ginjal mengakibatkan retensi natrium dan oligouria. Tiga faktor yang cukup dominan berperan dalam proses ini yaitu, perubahan hemodinamis yang menurunkan tekanan perfusi renal, sistem saraf simpatis pada renal yang terstimulasi, dan meningkatnya sintesis dari mediator vasoaktif humoral dan renal (Sandhu & Sanyal, 2005 ; Sease et al, 2008). Manajemen terapi sindrom hepatorenal adalah dengan cara menghindari penggunaan obat yang potensial menjadi nefrotoksik. Contoh obat yang dapat menjadi potensial nefrotoksik adalah NSAID (nonsteroidal antiinflamatory agents) dan aminoglikosida. Pada terapi sindrom hepatorenal juga perlu dilakukan penurunan dosis atau penghentian penggunaan diuretik. Untuk terapi awal dianjurkan untuk memberikan cairan resusistasi hingga 1,5 L. Terapi lain yang dapat digunakan adalah dengan pemberian Dopamin, Ornipressin, Terlipressin, dan Midodrine dosis rendah yang dapat dikombinasikan dengan Octreotide, Misoprostol, N-asetilsistein, dan dialisis (Sease et al, 2008). h) Hepatoma Sirosis dapat meningkatkan resiko terjadinya kanker hati primer (hepatoselular karsinoma). Patogenesisnya dapat bermula dari proses regeneratif nodul. Istilah primer menunjukkan tumor berasal dari hati bukan hasil penyebaran kanker dari tempat lain. Keluhan kaker hati meliputi pembesaran dan pembengkakan hati, nyeri perut, penurunan berat badan dan demam. Transplantasi hati merupakan tindakan yang dapat dilakukan (Kusumobroto, 2007; MacLaren, 2009).

24

2.2.8

Klasifikasi Child Pugh Prognosis dari pasien dengan sirosis berdasar pada tingkat keparahan

kegagalan hepar dan adanya komplikasi yang menyertai sirosis. Dalam hal ini diperlukan klasifikasi Child-Pugh. Klasifikasi ini perlu dilakukan untuk mengetahui tingkat keparahan sirosis, dan sebagai prediksi tentang ketahanan pasien, capaian operasi, dan resiko terjadinya perdarahan varises (Choudury & Sanyal,2006; Sease et al,2008). Tabel II.3 Kriteria dan Skoring Child-Pugh Tingkat Penyakit Liver Kronis (Sease et al,2008) Skor 1 2 Bilirubin (mg/dL) 1-2 2-3 Albumin (mg/dL) >3,5 2,8-3,5 Asites Tidak ada ringan Ensefalopati (grade) Tidak ada 1 dan 2 Prothrombin time 1-4 4-6 (seconds prolonged) 5.6 poin : Child A ; 7-9 poin : Child B ; 10-15 poin : Child C 2.3 2.3.1 Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas Definisi Perdarahan saluran cerna bagian atas didefinisikan sebagai perdarahan saluran cerna proksimal dari ligamentum Treitz dengan manifestasi hematemesis ataupun melena dengan atau tanpa penurunan status hemodinamik. Perdarahan saluran cerna bagian atas merupakan suatu kondisi yang memerlukan penanganan dengan segera. Outcome dan terapi yang diberikan bergantung terhadap adanya diagnosa gangguan liver atau tidak. Prognosis bergantung pada tingkat keparahan perdarahan, temuan dari endoskopi, dan adanya tanda-tanda morbiditas (ASGE, 2012; Palmer, 2010). 2.3.2 Epidemologi Insiden perdarahan saluran cerna bagian atas di UK mencapai 50-190 / 10.000 kasus. Prevalensi Helycobacter pylorii, penggunaan NSAID, ataupun prevalensi penyakit liver menjadi faktor penting yang berpengaruh. Tingkat 3 >3 <2,8 Sedang 3 dan 4 >6

25

mortalitas pasien yang menjalani rawat inap di UK mencapai 7%. (Hearnshaw et al, 2010). Insiden pasien yang dirawat inap di rumah sakit di Amerika mencapai 1 per 1000 orang setiap tahunnya. Fenomena ini semakin meningkat terutama pada geriatri yang memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan usia muda terkait dengan penggunaan obat-obatan seperti antikoagulan ataupun kondisi komorbid yang menyertai. Kurang lebih sebanyak 45% pasien yang dirawat inap di rumah sakit berusia lebih dari 60 tahun (Cappell & Friedel, 2008). 2.3.3 Etiologi Di Eropa, peptic ulcer atau ulkus peptikum menjadi kausa terbanyak penyebab perdarahan saluran cerna bagian atas. Faktor-faktor yang mempengaruhi tingginya kejadian ulkus peptikum antara lain infeksi Helicobacter pylorii, penggunaan NSAID atau dosis tinggi aspirin ( 325 mg), kebiasaan merokok, kebiasaan mengkonsumsi minuman beralkohol, atau memiliki riwayat ulkus peptikum. (Cappell & Friedel, 2008; Palmer, 2010). Tabel II.4 Kausa Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas di Eropa (Palmer, 2010) No 1 2 3 4 5 6 7 Kausa perdarahan Peptic ulcer (duodenal, gastric, stomal) Varises Oesophagitis Mallory Weiss Erosi (Gastric atau duodenal) Tumor (jinak dan tidak berbahaya) Malformasi vaskular Persentase kasus (%) 35 5-10 10-15 5 10-15 2-4 1-3

Selama rentang tahun 1986-1987 di Unit Gawat Darurat RSUD Dr Soetomo, sirosis menjadi kausa terbanyak penyebab perdarahan saluran cerna bagian atas yakni mencapai 85,9% dari seluruh kasus (Kusumobroto, 1987).

26

Tabel II.5 Kausa Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas di RSUD Dr Soetomo tahun 1986-1987 (Kusumobroto, 1987) No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Penyebab Perdarahan Sirosis hati Gastritis erosiva Karsinoma hepatoseluler Hipertensi portal non sirotik Tukak peptik Tumor lambung Penyakit Weil Limfoma maligna Sindrom Mallory Weiss Sepsis Demam berdarah dengue Hepatitis fulminan SLE Tidak jelas Jumlah kasus (%) 85,9 4,9 3,6 0,9 0,6 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 2,8

Akan tetapi, pada tahun 2008 terjadi pergeseran di mana gastritis erosiva menjadi kausa perdarahan saluran cerna bagian atas yang paling dominan yakni mencapai 42,66% dari seluruh kasus diikuti perdarahan varises sebagai kausa perdarahan saluran cerna bagian atas terbanyak kedua sebanyak 27,99% kasus. Hal ini disebabkan karena meningkatnya angka harapan hidup dan meningkatnya penyakit degeneratif sehingga banyak diketemukan penggunaan analgesik, antipiretik, NSAID terutama aspirin di mana sering digunakan terutama oleh kaum geriatri untuk mengatasi nyeri ataupun untuk kelainan pembuluh darah. Penggunaan yang terjadi secara terus menerus dapat memicu terjadinya perdarahan saluran cerna bagian atas (Sugihartono et al, 2010). Tabel II.6 Kausa Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas di RSUD Dr Soetomo tahun 2008 (Sugihartono et al, 2010) No 1 2 3 4 5 Penyebab Perdarahan Gastritis erosiva Varises esofagus Ulkus peptikum Keganasan Tidak jelas Jumlah kasus (%) 42,66 27,99 11,26 3,41 14,68

27

Untuk kepentingan klinik dan penatalaksanaannya, kausa perdarahan saluran cerna bagian atas dibagi menjadi dua yakni yang berhubungan dengan hipertensi portal (varises) dan non varises (Leerdam, 2008). 2.3.3.1 Penyebab Hipertensi Portal (Varises) Variceal haemmorhage atau perdarahan varises adalah perdarahan yang timbul dari pecahnya varises yang berukuran besar yang terbentuk pada esofagus ataupun gaster. Perdarahan varises sebenarnya merupakan hasil akhir dari suatu proses yang berawal dari peninggian tekanan portal diikuti pembentukan dan dilatasi progresif dari varises dan berakhir dengan ruptur atau perdarahan. Pembentukan varises memerlukan waktu yang lambat. Diagnosa perdarahan varises ditegakkan dengan endoskopi ( Waspodo, 2007; Hayes & Jalan, 2011, Sarin et al, 2011). Adapun perdarahan varises ulang atau variceal rebleeding didefinisikan sebagai kejadian perdarahan baru yang terjadi tidak kurang dari 24 jam pertama setelah terjadi perdarahan pertama (Hayes & Jalan, 2011). Pada sirosis terjadi resistensi intrahepatik yang diakibatkan oleh distorsi dari arsitektur vaskuler hati diakibatkan oleh fibrosis, jaringan parut dan pembentukan nodul sirotik. Pada analisa patologi juga terjadi thrombosis pada pembuluh kecil dan sedang dari vena portal dan vena hepatika. Selain itu, peningkatan tonus vaskuler secara reversibel juga turut memicu resistensi intrahepatik. Secara fungsional terjadi peningkatan resistensi disebabkan oleh vasokontriksi aktif beberapa tipe sel di hati dan oleh karena pengaruh faktor agonis. Resistensi intrahepatik merupakan salah satu faktor pemicu meningkatnya tekanan portal. Ketika HVPG (Hepatic Venous Pressure Gradient) mencapai minimal 12 mmHg terjadilah Hipertensi Portal (Waspodo, 2007). Ketika terjadi peningkatan tekanan portal, tubuh akan membentuk sirkulasi portal kolateral sebagai upaya untuk mrngalihkan aliran darah pada vena porta yang meningkat ke dalam vena sistemik. Upaya ini dapat menurunkan tekanan portal namun mengakibatkan munculnya sirkulasi hiperdinamik sebagai upaya untuk meningkatkan tekanan portal kembali dengan jalan meningkatkan Cardiac Output dan vasodilatasi splanchnic akibat penurunan katabolisme pada gangguan

28

fungsi hati, pintasan portosistemik dan over produksi Nitrit Oxyde. Sirkulasi hiperdinamik ini akan meningkatkan tekanan portal kembali Pembentukan sistem kolateral akan mengakibatkan pembukaan pembuluh penghubung yang sudah ada atau memicu angiogenesis (pembentukan vaskuler baru) yang dipicu VEGF (Venous Endotel Growth Factor). Semua proses ini akan menghasilkan terbentuknya varises. Varises bisa terbentuk pada esofagus ataupun gaster. Seiring dengan peningkatan tekanan portal menyebabkan varises mengalami dilatasi dan terjadi penipisan dinding sehingga tidak akan kuat untuk menahan desakan aliran darah pada dinding pembuluh darah varises . Hal ini akan menyebabkan varises ruptur dan terjadi perdarahan (Garcia Tsao et al, 2007; Waspodo, 2007). Insiden varises pada penderita sirosis hati terkompensasi sebesar 40%, sedangkan pada sirosis dengan ascites sebesar 60%, diperkirakan insiden baru varises per tahun sebesar 5% . Peluang varises akan terbentuk 8% per tahun terjadi pada pasien sirosis yang awalnya tidak memiliki varises , namun memiliki HPVG > 10 mmHg. Insiden bleeding meningkat dari 12% menjadi 90% pada pasien yang memiliki varises dalam kurun waktu 12 tahun. (Groszman, 2005; Garcia Tsao et al, 2007;Hayes & Jalan, 2011). Pada pemeriksaan endoskopi selain menetapkan ada atau tidak adanya varises juga dapat ditetapkan ukuran, lebar, panjang ataupun lokasi varises. Berdasarkan lokasi terjadinya varises pada sistem portal dapat dikelompokkan menjadi dua yakni varises esofagus dan varises gaster. a). Varises Esofagus Sistem vena esofagus memiliki 3 komponen utama yaitu vena intrinsik, vena perforata, dan vena ekstrinsik. Sebagian suplai darah pada varises esofagus berasal dari vena gastrika kiri. Perdarahan varises gastroesofageal merupakan penyulit utama hipertensi portal dan merupakan penyebab kematian utama pada penderita sirosis. Klasifikasi varises esofagus antara lain : varises yang berukuran kecil (F1), varises besar yang menempati kurang dari 1/3 lumen (F2), dan varises berukuran besar yang menempati lebih dari 1/3 lumen. Manajemen terapi varises esofagus antara lain skleroterapi, ligasi, balloon tamponade, terapi farmakologi seperti obat vasoaktif dan resusitasi hemodinamik (Choudury & Sanyal, 2006;MacLaren, 2009; Waspodo, 2007).

29

Dalam kurun waktu follow up selama 6 tahun, diketahui pertumbuhan varises esofagus dari kecil menjadi besar sekitar 10-15%. Insiden perdarahan berulang pada 6 minggu pertama berkisar 30-40%, di mana hari kelima merupakan puncak hari perdarahan ulang dengan kisaran angka sebesar 40%. Ancaman perdarahan ulang tetap tinggi pada minggu kedua dari satu episode perdarahan dan menurun pada empat minggu berikutnya. Setelah melewati minggu keenam resiko perdarahan kembali seperti semula. Penderita yang tetap hidup setelah perdarahan pertama masih beresiko memperoleh perdarahan ulang dalam kurun waktu 1-2 tahun sebesar 63% (Groszman, 2005; Waspodo, 2007). b). Varises Gaster Lebih sering terjadi pada prehepatik Hipertensi Portal. Varises gaster dikelompokkan sebagai varises gastroesofageal (GOV) dan merupakan kelanjutan dari varises esofagus. Bila berada di curvatura minor disebut GOV 1, bila menuju fundus disebut GOV 2. Kelompok lainnya disebut isolated gaster varices (IGV) yakni terjadi tanpa tergantung varises esofagus. Disebut IGV 1 bila berada di fundus, dan IGV 2 bila berada di tempat lain dalam lambung. Prevalensi varises gaster yakni : IGV 1 74%, IGV 2 16%, GOV 1 8%, dan GOV 2 2%. Sebanyak 510% perdarahan saluran cerna disebabkan oleh varises gaster. Pasien yang berdarah karena IGV beresiko untuk meninggal akibat perdarahan dibandingkan pasien yang mengalami perdarahan dari GOV. Penatalaksanaan varises gaster saat ini adalah metode endoskopik, bedah, TIPSS dan metode radiologik lainnya. Metode farmakologi saat ini tidak digunakan dalam penatalaksanaan varises gaster (Choudury & Sanyal, 2006; Setiawan et al, 2007; Waspodo, 2007). Varises gaster lebih sering dijumpai pada prehepatik hipertensi portal. Pada sirosis, prevalensinya lebih kecil dibandingkan varises esofagus. Kemungkinan bleeding paling sering terjadi pada varises yang terletak di bagian fundus. Prevalensi varises gaster terjadi sekitar 5-33% pasien dengan hipertensi portal dan insiden bleeding terjadi 25% dalam waktu 2 tahun (Garcia Tsao et al, 2007). Dagradi juga melakukan klasifikasi ukuran varises serupa yakni (Dagradi, 1996) : a). Grade 1 : varises berwarna biru atau merah berdiameter < 2 mm

30

b). Grade 2: varises berwarna biru atau merah berdiameter 2-3 mm c). Grade 3: varises menonjol berdiameter 3-4 mm d).Grade 4:varises tortuous berdiameter > 4mm dan saling bersinggungan di garis tengah e). Grade 5: varises grapelke menutup lumen dengan cherry red spot di puncaknya. Etiologi dari perdarahan varises masih belum jelas. Akan tetapi faktorfaktor yang memungkinkan memicu bleeding antara lain peningkatan tekanan pada varises, ukuran varises dimana semakin besar ukuran varises akan semakin mudah untuk ruptur, desakan dinding yang meningkat pada varises, dimana ketika pemeriksaan endoskopi menunjukkan terdapat cherry spot atau red wale marks pada varises menandakan bahwa varises tersebut berpeluang untuk ruptur serta derajat kronisnya penyakit liver (Hayes & Jalan, 2011). Portal hypertensive gastropathy (PHG) dapat terjadi baik pada pasien sirosis ataupun non sirosis. Kurang lebih 65% penderita sirosis dengan hipertensi portal juga akan mengalami PHG. Diagnosis PHG hanya bisa ditetapkan dengan endoskopi. Biasanya akan tampak berupa kongesti pada vena mukosa gaster. Pada pasien sirosis, PHG biasanya berhubungan dengan keberadaan varises esofagus ataupun gaster. Insiden PHG meningkat seiring dengan meningkatnya tingkat keparahan penyakit liver. Patogenesis PHG sendiri belum begitu jelas. Keberadaan PHG dan varises esofagus biasanya dapat menimbulkan prognosis rupturnya varises esofagus. Terapi PHG antara lain dengan intervensi farmakologi yang menurunkan tekanan portal ataupun tindakan medis (Lee et al, 2001). 2.3.3.2 Penyebab Non Varises

Penyebab non varises yang sering mengakibatkan perdarahan saluran cerna bagian atas antara lain : a). Ulkus peptikum Ulkus peptikum merupakan salah satu kausa perdarahan saluran cerna bagian atas yang sering ditemui disertai dengan tingkat mortalitas dan morbiditas yang tinggi. Di Amerika dan Yunani, kasus ulkus duodenal lebih sering dijumpai dibandingkan ulkus peptikum. Tingginya kasus ulkus peptikum disebabkan oleh

31

infeksi Helycobacter pylorii, penggunaan NSAID jangka panjang atau dosis tinggi Aspirin, kebiasaan merokok, ataupun mengkonsumsi minuman beralkohol, dan hipersekresi asam lambung contohnya akibat Zollinger Ellison Syndrome (Cappell & Friedel, 2008; Holster & Kuipers, 2011). Perdarahan pada ulkus peptikum timbul dari erosi yang terletak di bawah arteri dan derajat keparahan perdarahannya berdasarkan pada ukuran dan diameter luka yang terbentuk. Semakin besar luka yang terbentuk maka semakin parah perdarahannya. Kebanyakan pasien yang didiagnosis ulkus peptikum bisa memiliki riwayat dyspepsia ataupun tidak. Salah satu gejala ulkus yang sering nampak adalah nyeri epigastric. Ulkus duodenum sering menimbulkan manifestasi berupa nyeri abdominal yang biasanya hilang setelah makan, namun nyeri bisa muncul 1-2 jam kemudian (Cappell & Friedel, 2008; Palmer, 2010). b). Gastritis erosiva Merupakan peradangan pada bagian mukosa lambung sebesar kurang lebih 3-5 mm dan peradangan yang terjadi tidak berpenetrasi ke dalam mukosa muscularis. Gastritis erosiva dapat diakibatkan penggunaan obat seperti NSAID ataupun aspirin yang dapat menyebabkan perdarahan gastropati berselang 24 jam setelah pemakaian. Gastritis erosiva juga kerap terjadi pada kondisi psikologis yang berat seperti luka bakar, sepsis, trauma, pasca pembedahan, shock, atau gangguan pada pernafasan, ginjal ataupun liver. Stress ulcer dapat terjadi akibat adanya hipoperfusi akibat adanya vasokontriksi splanchnic selama stress psikologik berlangsung. Hal ini akan menyebabkan produksi mukosa lambung menurun akibat kekurangan oksigen dan nutrisi sehingga rawan mengalami erosi (Kumar, 2008). c). Mallory Weiss Tear Timbul akibat robeknya mukosa pada saluran penghubung esofagus dan gaster. Perdarahan dapat terjadi ketika pleksus arteri atau vena pada daerah tersebut terpapar robekan mukosa. Kejadian ini dapat dipicu oleh tarikan saat vomiting yang berkepanjangan. Perdarahan yang terjadi biasanya cepat, dapat berhenti secara spontan dan dapat tertangani dalam jangka waktu beberapa hari

32

sehingga endoskopi terapi ataupun tindakan bedah biasanya tidak perlu dilakukan. Faktor-faktor yang dapat menyebabkan Mallory Weiss Tear antara lain penyalahgunaan alkohol, nausea ataupun vomiting pada kondisi-kondisi tertentu seperti kemoterapi, toksisitas digoksin, atau gagal ginjal (Kumar, 2008; Palmer, 2010). d). Oesophagitis Oesophagitis dapat menjadi salah satu manifestasi dari GERD ketika esofagus terpapar isi lambung akibat suatu respon refluks, infeksi (candida atau cytomegalovirus), terapi radiasi, penggunaan obat (quinidine, alendronate, tetracyclin). Manifestasinya berupa muntah hitam akibat darah tercampur asam lambung. Dalam kebanyakan kasus, penanganannya memerlukan PPI dan terapi suportif konservatif . Gejala yang sering timbul antara lain nyeri ulu hati, nyeri dada, rasa tidak nyaman di lambung dan nausea (Kumar, 2008; Palmer, 2010). e). Arteriovenous malformation Merupakan manifestasi dari gangguan pada sistem sirkulasi, termasuk vaskular ectasia, angioma, dan angiodysplasia dan biasanya merupakan bawaan sejak lahir. Malformasi yang terbentuk akan berwujud sekumpulan pembuluh darah yang tidak beraturan menyerupai benang yang kusut yang disebut nidus. Antara arteri ataupun vena akan saling terhubung sehingga memungkinkan arteri untuk mengalirkan darah menuju vena dan mengakibatkan vena mengalami dilatasi akibat meningkatnya aliran darah sehingga akhirnya ruptur dan mengakibatkan perdarahan. Malformasi berukuran besar atau kompleks lebih cenderung menyebabkan perdarahan yang disertai anemia karena kekurangan zat besi. Kebanyakan perdarahan baru terjadi pada usia lanjut (Kumar, 2008: Palmer, 2010). Gastric Antral Vascular Ectasia (GAVE) merupakan kelainan vaskular yang jarang ditemukan. GAVE ditandai dengan bercak merah linear atau difus di daerah pilorus hingga antrum pada lambung. Sekitar 70% penderita GAVE tidak mengidap sirosis dan diatasi dengan endoskopi terapi atau tindakan bedah. Ketika

33

GAVE dialami penderita sirosis yang juga mengidap PHG, manajemen terapinya harus dibedakan (Lee et al, 2001; Palmer, 2010). f). Keganasan Oesophagogastric tumours merupakan kausa perdarahan saluran cerna bagian atas yang jarang. Jenis tumor yang sering ditemui adalah Leiomyoma yang dapat menjangkiti lapisan otot pada dinding lambung ataupun usus. Erosi yang terbentuk akan memberikan gambaran tertentu pada endoskopi. Tumor akan mengerosi arteri dan menyebabkan perdarahan. Adanya bentuk keganasan lain yakni kanker juga dapat menimbulkan perdarahan disertai anemia kekurangan zat besi (Palmer, 2010). 2.3.4 Manifestasi Klinis dan Komplikasi Manifestasi perdarahan saluran cerna bagian atas berupa hematemesis (muntah darah) berupa darah segar atau kehitaman karena bercampur dengan asam lambung ataupun melena (berak hitam) dengan atau tanpa penurunan status hemodinamik (ASGE, 2012). Adanya perdarahan akan menimbulkan hilangnya sejumlah volume darah dari dalam tubuh. Ketika terjadi penurunan volume intravaskular akan terjadi pula penurunan suplai oksigen ke seluruh tubuh dan mengakibatkan keadaan shock yang disebut hypovolemic shock. Manifestasi hypovolemic shock antara lain hipotensi arteri dan asidosis metabolik. Penurunan tekanan darah pada arteri akan menimbulkan penurunan perfusi ke seluruh organ tubuh dan dapat menyebabkan kegagalan fungsi organ. Asidosis metabolik dapat timbul akibat terakumulasinya asam laktat yang disebabkan hipoksia jaringan dan metabolisme anaerob (Boucher & Wood, 2008).

34

Tabel II.7 Kelas Perdarahan Akut Menurut American College of Surgeon (Boldt, 2008). Faktor Jumlah darah yang hilang (mL) Jumlah darah yang hilang dari sirkulasi (%) Denyut (beat/menit) Tekanan darah sistolik Pulse pressure Capillary refill test Respiration per minute Urine output (mL/hr) Status mental Fluid replacement I < 750 <15 II 750-1500 15-30 III 1500-2000 30-40 IV >2000 >40

>100 Normal

>100 Normal

>120 Menurun Menurun Positif 30-40 5-10

>140 Menurun Menurun Positif >40

Normal/meningkat Menurun Normal 14-20 30 atau lebih Ansietas ringan Kristaloid Positif 20-30 20-30 Ansietas sedang Kristaloid

Dapat diabaikan Ansietas Bingungbingung letargi Kristaloid + Kristaloid + produk darah produk darah

Gejala hypovolemic shock tampak ketika terjadi kehilangan 750 mL volume intravaskular atau 15% darah dari sirkulasi. Jika hypovolemic shock tidak segera diatasi dengan pemberian resusitasi cairan, maka akan dapat menimbulkan Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS). MODS dapat terjadi pada 20% pasien yang trauma dan memerlukan resusitasi. Gejala shock antara lain tekanan sistole < 90 mmHg atau terjadi penurunan > 40 mmHg, takikardi, hipotermia, oliguria, urine yang berwarna gelap, warna kulit yang cyanotic pada kasus shock yang berat, suhu tubuh yang rendah, kesadaran menurun atau koma. Sedangkan dari data laboratorium akan terlihat hipernatremi, peningkatan serum kreatinin, peningkatan serum BUN, penurunan hematokrit, peningkatan serum laktat, dan penurunan pH arteri (Boucher & Wood, 2008).

35

2.3.5

Penatalaksanaan Terapi Ketika pasien datang dengan manifestasi perdarahan saluran cerna bagian

atas, assesment harus dilakukan dengan teliti dan adekuat untuk menentukan langkah terapi selanjutnya. Assesment yang dilakukan dapat meliputi history taking pasien, pemeriksaan fisik, data klinik ataupun data laboratorium. History taking yang dilakukan berfokus pada riwayat penyakit saluran gastrointestinal dan komorbid yang signifikan. Pemeriksaan fisik dilakukan dengan tujuan menemukan tanda-tanda spesifik yang relevan dengan perdarahan saluran cerna pasien. Tingkat keparahan perdarahan dan syok dapat terlihat dari tanda-tanda fisik pasien. Pada data laboratoriumnya akan menunjukkan peningkatan BUN , penurunan eritrosit, penurunan hematokrit, kurangnya zat besi ataupun keukositosis. Hal ini penting untuk menentukan langkah terapi selanjutnya karena terdapat perbedaan penatalaksanaan terapi antara perdarahan saluran cerna bagian atas yang disebabkan oleh varises dan non varises (Sarin et al, 2011). 2.3.5.1 Penatalaksanaan Terapi Perdarahan Varises Terdapat perbedaan penatalaksanaan varises esofagus dan varises gaster. (1) Manajemen terapi untuk mengatasi perdarahan pada varises esofagus (Sarin et al, 2011). a) Resusitasi cairan tubuh dan faktor pembekuan darah Ketika terjadi perdarahan, sejumlah cairan intravaskular akan turut hilang dan terjadi ketidakstabilan hemodinamik. Resusitasi cairan harus dilakukan dengan konservatif dan sesuai dengan indikasi. Resusitasi cairan harus segera dilakukan dengan cairan kristaloid dan packed red cell. Tekanan sistolik harus dipertahankan pada 90-100mmHg, dan Heart Rate kurang dari 100x / menit dengan rentang nilai kadar Hemoglobin 7-8 g/dL (Hematokrit 21-24%). Transfusi darah dilakukan secara konservatif dan tepat indikasi. Transfusi yang berlebihan dapat memicu peningkatan kembali tekanan portal dan meningkatkan resiko rebleeding terjadi lebih cepat. Fresh Frozen Plasma dan Platelet (terutama diberikan bila jumlah platelet 50.000/mL) tidak adekuat dalam koreksi koagulopati dan dapat memicu volume yang overload serta peningkatan tekanan portal kembali. Penggunaan rekombinan faktor VII menunjukkan efikasi

36

pencapaian keadaan hemostasis tetapi tidak meningkatkan indeks survival sehingga relatif tidak direkomendasikan. Oksigenasi dan pembebasan jalan nafas juga perlu dilakukan kepada pasien dengan perdarahan yang berat. Antibiotik profilaksis short term juga diberikan untuk meminimalkan resiko infeksi, meminimalkan resiko rebleeding dan meningkatkan indeks survival. Antibiotik yang dapat diberikan adalah Ceftriaxone intravena 2-4g / hari selama 5-7 hari (Sarin et al, 2011). Setelah keadaan hemodinamik tercapai dengan adanya resusitasi atau transfusi, terapi empirik dapat diberikan baik pada kondisi perdarahan yang tidak aktif ataupun perdarahan yang masih aktif terjadi. Terapi empirik yang diberikan dapat berupa vitamin K, anti sekretori, antasida ataupun sukralfat (Setiawan et al, 2007). b) Mengontrol pendarahan Terapi farmakologi dengan obat vasoaktif harus diberikan sesegera mungkin ketika pasien diduga mengalami perdarahan varises berdasarkan assesment yang adekuat ataupun ketika kestabilan hemodinamik tidak tercapai dengan adanya resusitasi cairan. Pengontrolan perdarahan akan lebih efektif dengan menggunakan kombinasi terapi farmakologi dan terapi endoskopi. Terlipressin dipilih sebagai lini pertama terapi farmakologi ketika tersedia dan tidak ada kontraindikasi. Jika tidak tersedia, Somatostatin dan analognya seperti Octreotide dapat digunakan. Terlipressin yang merupakan analog Vasopressin dapat diberikan 2 mg tiap 4 jam selama 48 jam. Setelah perdarahan terkontrol selama 24 jam, obat ini dapat diturunkan dosisnya hingga separuhnya. Obat ini tidak boleh diberikan pada penderita dengan gangguan jantung atau gangguan pembuluh darah yang berat. Terlipressin memiliki efek samping yang lebih kecil dibandingkan Vasopressin (Garcia Tsao et al, 2007; Waspodo, 2007; Hackworth&Sanyal, 2009; Sarin et al, 2011; Setiawan et al, 2007). Ketika Terlipressin tidak tersedia, Somatostatin, Octreotide ataupun Valpreotide dapat digunakan untuk mengontrol perdarahan. Somatostatin, Octreotide atau Valpreotid dapat digunakan sebagai vasokonstriktor splanchnic dengan mekanisme menghambat peptida vasodilator seperti Glukagon.

37

Somatostatin dapat diberikan 250 g bollus diikuti 250 g / jam. Terapi infus diberikan selama kurang lebih 5 hari dan dipantau perkembangannya. Efek samping Somatostatin yang paling sering adalah bradikardi, hiperglikemia ataupun diare namun tidak begitu berat. Octreotide yang merupakan analog Somatostatin dapat diberikan sebesar 50 g bollus diikuti 50 g / jam infus. Terapi infus juga diberikan selama 5 hari. Octreotide diduga memiliki efek vasokontriksi lokal. Takiphylasis, bradikardia, hiperglikemia ataupun diare menjadi efek samping dari obat ini. Valpreotide dapat diberikan dengan dosis yang sama dengan Octreotide. Pemberian Octreotide sama efektifnya dengan sclerotherapy dalam menghentikan perdarahan. Namun, tindakan endoskopi tetap perlu dilakukan untuk memantau perkembangan pengobatan. Monitoring dapat dilakukan dengan memasang Nasogastric Tube, namun pemasangan Nasogastric Tube rutin tidak direkomendasikan (Garcia Tsao et al, 2007; Waspodo, 2007; Hackworth&Sanyal, 2009; Sarin et al, 2011; Setiawan et al, 2007). c). Endoskopi Kombinasi terapi farmakologi dan endoskopi terapi merupakan lini pertama dalam penatalaksanaan terapi perdarahan varises. Terapi endoskopi yang dapat dilakukan antara lain adalah skleroterapi, ligasi atau penggunaan perekat jaringan seperti sianoakrilat. Endoskopi terapi dapat dilakukan bila status hemodinamik pasien stabil dengan resusitasi atau pemberian obat vasoaktif sebelumnya. Pemberian injeksi PPI diperbolehkan bila ada keraguan terhadap diagnosis perdarahan varises. Endoscopic Variceal Ligation (EVL) merupakan endoskopi terapi pilihan utama pada penatalaksanaan perdarahan varises. Namun, jika situasi tidak memungkinkan untuk melakukan EVL, Endoscopic Sclero Therapy (EST) bisa dilakukan (Sarin et al, 2011). d). Tindakan bedah Prosedur bedah seperti balloon tamponade atau TIPSS juga bisa dilakukan. Ballon tamponade diindikasikan pada perdarahan yang tidak terkontrol. TIPSS diindikasikan pada perdarahan yang tidak terkontrol sesudah dilakukan pemberian

38

terapi farmakologi dan tindakan endoskopi terapi (Sarin et al, 2011; Setiawan et al, 2007). (2) Manajemen terapi untuk mengatasi perdarahan pada varises gaster : (Sarin et al, 2011). Ketika pasien datang dalam kondisi perdarahan akut, penatalaksanaan awal hampir sama dengan penatalaksanaan awal pada perdarahan varises esofagus. Namun, setelah diketahui terdapat varises gaster dari endoskopi diagnostik, penatalaksanaannya menjadi berbeda. Melalui temuan pada endoskopi, varises gaster diklasifikasikan terlebih dahulu menjadi GOV dan IGV. Penatalaksanaan pada GOV sama dengan penatalaksanaan pada varises esofagus. Sementara TIPSS bisa dilakukan pada perdarahan varises gaster yang tidak terkontrol. TIPSS juga bisa dilakukan pada IGV (Sarin et al, 2011; Setiawan et al, 2007). (3)Manajemen terapi untuk pencegahan perdarahan dan perdarahan ulang : Semua pasien yang sudah didiagnosa sirosis dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan untuk mengetahui ada tidaknya varises pada saat diagnosis sirosis ditegakkan. Hal ini dapat dilakukan dengan endoskopi. Jika pada saat endoskopi pertama tidak ditemukan varises, pasien harus diendoskopi ulang dalam waktu interval 3 tahun. Jika terdapat varises kecil maka pasien harus diendoskopi dengan interval waktu satu tahun (Setiawan et al, 2007). Jika didapati varises grade 3 maka pasien harus mendapatkan profilaksis primer tanpa memandang tingkat keparahan penyakit, profilaksis primer juga dilakukan pada pasien dengan varises grade 2 dengan kriteria Child B atau Child C. Profilaksis primer merupakan tindakan pencegahan perdarahan yang pertama kali setelah diketahui terdapat varises yang berisiko terjadi bleeding. Pada pencegahan primer ini yang perlu dilakukan adalah mengatasi sumber yang menyebabkan terjadinya varises, yaitu hipertensi portal serta mengatasi varises. Penurunan hipertensi portal dapat dilakukan dengan memberikan obat golongan non-selektif blocker, antara lain yang disarankan Propanolol dan Nadolol. Pemberian obat ini bertujuan untuk menurunkan gradien tekanan vena hepatik sampai kurang dari 12mmHg. Penggunaannya tidak boleh dihentikan di tengah

39

jalan karena resiko bleeding selalu ada jika pemberian terapi dihentikan mendadak. Obat ini efektif bila diberikan pada klasifikasi Child Pugh A atau B dan tidak efektif sebagai profilaksis primer klasifikasi Child Pugh C. Jika pasien kontraindikasi atau intoleran dengan penyekat non selektif dapat digunakan Isosorbide Mononitrat, hanya saja penggunaan nitrat secara tunggal tidak baik bagi pasien karena akan dapat menyebabkan hipotensi sistemik. Ligasi varises atau EVL sering menjadi alternatif karena sama efektifnya dengan pemberian obat namun jika tidak dilakukan dengan tepat akan menyebabkan perforasi gaster. Ligasi memang lebih efektif dibandingkan pemberian penyekat non selektif namun tidak berarti dapat meningkatkan ketahanan hidup pasien (Garcia Tsao et al, 2007; Sarin et al, 2008; Setiawan et al, 2007). Pencegahan untuk menghindari pendarahan ulang dilakukan dengan memberikan non selektif blocker seperti pada pencegahan primer. Selain itu terapi endoskopi lanjutan tetap disarankan karena memiliki tingkat keberhasilan lebih tinggi, namun mana yang digunakan tetap bergantung pada penyebab terjadinya pendarahan. Kombinasi non selektif blocker dan EVL merupakan pilihan terapi terbaik untuk profilaksis sekunder (Garcia Tsao et al, 2007).

Initial assesment : pengumpulan data subjektif dan objektif Hemodinamik stabil, perdarahan tidak aktif Terapi empirik Resusitasi cairan Hemodinamik stabil, perdarahan berhenti Hemodinamik tidak stabil, perdarahan masih terjadi Hemodinamik tidak stabil, perdarahan aktif

Obat vasoaktif

endoscopy

Gambar 2.5: Manajemen Perdarahan Varises Akut (Setiawan et al, 2007)

40
Perdarahan Saluran Cerna

Resusitasi
Ada endoskopi

Ya
Endoskopi Saluran Cerna Atas

Tidak
Obat Vasoaktif : Somatostatin, Octreotide Perdarahan varises gaster Merujuk pada endoskopi

Perdarahan varises esofagus

Ligasi / skleroterapi

GOV

IGV

Tidak teratasi

Teratasi
Eradikasi Ligasi

Seperti varises esofagus

TIPSS

Balloon tamponade

TIPSS

Kekambuhan perdarahan varises Eradikasi follow up 3 Dan 6 bulan

Pertimbangkan untuk TIPSS atau bedah

Gambar

2.6 Algoritma Penatalaksanaan Perdarahan Monitoring (Setiawan et al, 2007)

Varises

dan

2.3.5.2 Penatalaksanaan Terapi Perdarahan Non Varises (1) Resusitasi Ketika pasien datang dengan kondisi perdarahan, maka dilakukan resusitasi untuk mempertahankan tekanan darahnya dan mengganti sejumlah cairan yang hilang dari tubuh. Pasien dengan kondisi shock harus langsung memperoleh perawatan intensif. Produk darah seperti Packed Red Cell (PRC) harus diberikan bila terdapat tanda-tanda perdarahan aktif. Produk darah lainnya seperti faktor koagulasi ataupun platelet juga dapat digunakan untuk membantu pengontrolan perdarahan (ASGE, 2012).

41

(2)

Penggunaan Nasogastric Tube Penggunaan Nasogastric Tube (NGT) ditujukan terutama pada pasien yang

masih mengalami perdarahan saluran cerna bagian atas yang aktif. Darah merah segar yang tampak melalui selang dapat digunakan sebagai indikasi pasien memiliki lesi atau luka pada saluran pencernaan. Akan tetapi, walaupun darah tidak tampak melalui selang , masih ada kemungkinan pasien tetap mengalami perdarahan aktif. Kurang lebih sebanyak 15% pasien yang mengalami perdarahan aktif bisa memiliki hasil NGT yang negatif. Keuntungan penggunaan NGT adalah ketika melakukan kumbah lambung, tingkat keparahan perdarahan bisa diketahui dengan menghitung berapa volume normal saline yang diperlukan untuk membersihkan lambung dan membantu pembersihan saluran pencernaan dari darah ataupun lesi sehingga membantu pencitraan pada saat dilakukan endoskopi. Namun, penggunaan NGT sejatinya masih kontroversial karena bukan indikator mutlak bahwa perdarahan sudah berhenti dan penggunaannya menimbulkan rasa ketidaknyamanan pada pasien. Komplikasi terkait penggunaan NGT dilaporkan jarang. Namun komplikasi yang mungkin timbul adalah trauma pemasangan NGT ataupun gastric erosiva. Pembersihan lambung yang tidak maksimal dapat mengganggu pengamatan pada saat dilakukan endoskopi (ASGE, 2012; Cappell & Friedel, 2008; Kumar, 2008). (3) Terapi Farmakologi untuk mengatasi perdarahan Sebelum dilakukan endoskopi untuk menegakkan diagnosa, terlebih dahulu keadaan pasien distabilkan dengan resusitasi ataupun dengan intervensi farmakologi. Pemberian infus intravena PPI direkomendasikan. Pemberian infus intravena PPI sebelum endoskopi tidak lantas menurunkan resiko mortalitas namun dapat menurunkan resiko adanya lesi yang beresiko untuk berdarah dan meminimalkan penggunaan terapi endoskopik (ASGE, 2012). Pemberian infus intravena PPI sebelum endoskopi akan menetralkan pH lambung dan menstabilkan bekuan darah. Di bawah pH 6, stabilitas bekuan darah akan menurun sehingga perdarahan beresiko kembali terjadi. Oleh karena itu pH lambung harus diusahakan supaya tetap berada di atas angka 6. Omeprazole dosis tinggi yakni 80 mg bolus intravena diikuti Omeprazole 8 mg/jam infus dapat

42

diberikan. Pemberian Omeprazole dosis tinggi intravena dapat menurunkan pepsin yang menginduksi bekuan darah untuk lisis dan meningkatkan agregasi platelet sehingga menurunkan kemungkinan lesi untuk berdarah lagi dan meminimalisasi penggunaan endoskopi terapi. (Holster & Kuipers, 2011; Palmer, 2010; Pang & Graham, 2010). Setelah tercapai keadaan yang hemostasis dengan adanya endoskopi terapi, PPI infus intravena masih bisa tetap diberikan. Pemberiannya akan menurunkan kemungkinan rebleeding terutama pada ulkus dengan lesi yang cukup beresiko untuk mengalami perdarahan. Omeprazole intravena 80 mg bolus disertai infus 8mg/jam selama 72 jam dapat diberikan. Namun, terdapat penelitian yang menyebutkan bahwa tidak ada perbedaan efikasi yang signifikan antara pemberian infus PPI dosis tinggi dan dosis rendah pada pasien yang memiliki resiko rebleeding yang rendah. Contohnya adalah pemberian Pantoprazole 40 mg bolus/hari. Hal ini tentunya akan dapat meringankan biaya yang harus dikeluarkan pasien, mengingat harga PPI dosis tinggi tentu saja lebih mahal dibandingkan dosis rendah (Liang et al, 2012; Holster & Kuipers, 2011). Pemberian Pantoprazole dengan dosis sama juga diduga equipoten dalam meningkatkan pH intragastric. Pantoprazole infus intravena dosis rendah juga diduga dapat menurunkan resiko rebleeding sama seperti pemberian infus intravena dosis tinggi pada pasien yang memiliki resiko rebleeding yang rendah. Akan tetapi infus Lansoprazole diduga meningkatkan pH intragastric lebih cepat dibanding PPI yang lain. Pemberian PPI bersama antasida atau natrium bikarbonat diyakini akan meningkatkan pH intragastric lebih cepat dibandingkan penggunaan PPI tunggal. Pemberian PPI bolus dan oral diyakini sama efektifnya dengan pemberian infus PPI, namun hal ini masih membutuhkan penelitian lebih lanjut (Liang et al, 2012; Pang & Graham, 2010). PPI Intravena juga sering diberikan pada pasien sirosis terutama pada pasien sirosis dengan perdarahan saluran cerna akut yang mana lokasi perdarahannya masih belum jelas. PPI Intravena juga kerap diberikan pada pasien pasca ligasi varises untuk mencegah luka akibat ligasi. PPI diduga dapat meningkatkan resiko SBP pada pasien sirosis. Hal ini didasarkan pada hipotesis bahwa dengan adanya peningkatan pH lambung maka akan terjadi peningkatan

43

kolonisasi bakteri saluran cerna. Adanya peningkatan kolonisasi bakteri pada saluran cerna ini memungkinkan translokasi bakteri menuju ke rongga peritoneal dan meningkatkan resiko SBP (Bajaj et al, 2009; Pang & Graham, 2010). (4). Endoskopi Endoskopi pada pasien dengan perdarahan saluran cerna bagian atas sangat membantu dalam proses untuk menegakkan diagnosa dan terapi sehingga menurunkan penggunaan transfusi darah dan memperpendek masa rawat inap. Endoskopi yang dilakukan berselang 24 jam pertama setelah pasien datang dengan kondisi perdarahan memiliki dampak yang lebih baik dibandingkan endoskopi yang tertunda. Endoskopi yang dilakukan lebih awal jauh lebih aman dan efektif terhadap berbagai segala kemungkinan kausa, menegakkan diagnosa secepat mungkin sehingga bisa manajemen terapi ke depan bisa segera ditentukan lebih cepat, memperpendek masa rawat inap pasien, dan meminimalkan kemungkinan tindakan bedah. Endoskopi darurat sebaiknya segera dilakukan pada pasien dengan perdarahan akut yang sudah stabil (ASGE, 2012; Holster & Kuipers, 2011). Tabel II. 8 Kemungkinan Rebleeding Berdasarkan Penemuan Endoskopi Sebelum Dilakukannya Endoskopi Terapi (ASGE, 2012). Noda hasil penemuan endoskopi Noda pada arteri yang masih mengalami perdarahan dan memancar Penampakan pembuluh darah tanpa adanya perdarahan Perlekatan bekuan darah tanpa adanya perdarahan Luka yang berlendir Noda yang flat Luka tanpa bekas perdarahan Kemungkinan Rebleeding (%) 100 Sampai 50 8-35 10-27 <8 <3

Penggunaan agen prokinetik sebelum dilakukannya prosedur endoskopi dapat menurunkan resiko endoskopi ulang dalam menetapkan lokasi perdarahan. Obat yang bisa digunakan adalah Erythromycin intravena atau Metoclopramide sekitar 20-120 menit sebelum dilakukan endoskopi pada pasien yang mengalami perdarahan akut. Akan tetapi masih belum terdapat penelitian lebih lanjut mengenai penggunaan prokinetik secara rutin. Macam endoskopi terapi yang bisa

44

dilakukan antara lain dengan metode injeksi, cautery ataupun teknik mekanik. Endoskopi ulang dengan selang waktu 24 jam dari endoskopi pertama tidak direkomendasikan (ASGE, 2012). Endoskopi terapi direkomendasikan untuk dilakukan pada pasien dengan diagnosa ulkus peptikum dengan noda atau luka yang beresiko untuk mengalami perdarahan atau perdarahan aktif yang masih memancar. Setelah prosedur endoskopi terapi dilakukan, pemberian infus PPI intravena direkomendasikan selama 72 jam untuk menurunkan resiko rebleeding pasca endoskopi (ASGE, 2012). 2.4 2.4.1 Terapi Farmakologi pada Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas Proton Pump Inhibitor Proton Pump Inhibitor (PPI) merupakan golongan obat yang menekan produksi asam lambung. Strukturnya terdiri dari benzimidazole yang berikatan secara kovalen dengan enzim H+/K+ ATP ase secara selektif dan irreversibel sehingga sekresi asam tidak terjadi. PPI lebih poten dibanding antagonis H2 dalam menekan produksi asam sehingga PPI sering menjadi pilihan bila supressi asam lambung diperlukan (Pang & Graham, 2010). Tabel II 9 Perbandingan Farmakokinetika PPI (Shi & Klotz, 2008)

Terdapat lima macam PPI yakni Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol dan Esomeprazol. Semuanya merupakan benzimidazol yang strukturnya menyerupai antagonis H2. PPI oral diberikan sebagai prekursor yang tidak aktif. Untuk melindungi prekursor obat yang labil asam ini agar tidak cepat dihancurkan asam lambung biasanya sediaan oralnya diformulasikan dalam

45

bentuk salut enterik. PPI merupakan basa lemah (pH 4,5) dan berdifusi dengan cepat setelah terabsorbsi di usus. (McQuaid, 2007). Omeprazole dosis tinggi yakni 80 mg bolus intravena diikuti Omeprazole 8 mg/jam infus dapat diberikan untuk meningkatkan pH intragastric dan menstabilkan bekuan darah yang terbentuk. Setelah tercapai keadaan yang hemostasis dengan adanya endoskopi terapi, PPI infus intravena masih bisa tetap diberikan. Pemberiannya akan menurunkan kemungkinan rebleeding terutama pada ulkus dengan lesi yang cukup beresiko untuk mengalami perdarahan. Omeprazole intravena 80 mg bolus disertai infus 8mg/jam selama 72 jam dapat diberikan. Namun, terdapat penelitian yang menyebutkan bahwa tidak ada perbedaan efikasi yang signifikan antara pemberian infus PPI dosis tinggi dan dosis rendah pada pasien yang memiliki resiko rebleeding yang rendah. Contohnya adalah pemberian Pantoprazole 40 mg bolus/hari. (Holster & Kuipers, 2011; Liang et al, 2012; Pang & Graham, 2010). Efek samping dari PPI antara lain hipoasiditas dan hipergastrinemia. Hipergastrinemia jangka panjang dapat menyebabkan hiperplasia sel ECL dan dapat menjurus ke arah keganasan. PPI juga dapat mengakibatkan diare, sakit kepala, dan nyeri abdomen meski jarang, dan peningkatan infeksi usus dan paru. Supressi asam lambung jangka panjang dapat menyebabkan peradangan lambung yang mengarah pada atrofi gaster. Omeprazol dapat menghambat metabolisme kumarin, diazepam dan fenitoin. Esomeprazol juga dapat mengurangi metabolisme diazepam, Lansoprazol dapat meningkatkan bersihan teofilin, Rabeprazol dan Pantoprazol tidak menunjukkan interaksi yang signifikan (McQuaid, 2007; Shi & Klotz, 2008). 2.4.2 a) Vasoactive Drugs Vasopressin Vasopressin di dalam tubuh merupakan hormon peptida yang dilepaskan hipofisis anterior. Vasopressin memiliki sifat antidiuretik dan vasopressor. Stimulasi pada reseptor V1 akan memicu vasokonstriksi splanchnik dan sistemik, sementara stimulasi di reseptor V2 akan menyebabkan retensi air sehingga dapat menyebabkan hiponatremia dan stimulasi pada reseptor V3 akan mempengaruhi

46

sistem saraf pusat. Seperti penyekat reseptor non selektif, Vasopressin juga memiliki efek inotropik dan kronotropik negatif. Vasopressin harus diberikan secara intravena atau intramuskular. Vasopressin tidak bisa diberikan peroral karena akan dinonaktifkan oleh enzim-enzim pencernaan. Vasopressin memiliki waktu paruh di sirkulasi selama 15 menit. Vasopressin dimetabolisme di hati dan ginjal melalui reduksi ikatan disulfida dan pemecahan peptida. Vasopressin 0,4 U IV bollus diikuti 0,4-1 U IV infus per jam dapat diberikan untuk menghentikan perdarahan dengan mekanisme direct vasokonstriktor pada arteri mesentrika sehingga terjadi penurunan tekanan portal, penurunan aliran kolateral portosistemik, dan tekanan pada varises. Akan tetapi penggunaan Vasopressin mulai dibatasi untuk mencegah komplikasi kardiovaskular seperti peningkatan resistensi perifer dan penurunan curah jantung. Untuk mengantisipasi resiko ini, Vasopressin dapat dikombinasi dengan Nitrogliserin 40-400 g / menit intravena. Penggunaan Vasopressin yang dikombinasi dengan Nitrogliserin sangat direkomendasikan untuk mengontrol perdarahan akut karena menurunkan tekanan portal lebih efektif dibandingkan penggunaan Vasopressin tunggal ( Choudry & Sanyal, 2006 ;Garcia Tsao et al, 2007; Reid, 2007 ; Hackworth & Sanyal, 2009; Hayes, 2011). b) Terlipressin Terlipressin merupakan analog sintetik Vasopressin yang memiliki waktu paruh yang panjang sehingga pemberiannya dilakukan secara intermitten, dapat diberikan 2 mg tiap 4 jam selama 48 jam. Nama lainnya adalah Glipressin. Terlipressin mempunyai efek vasokontriksi sistemik segera diikuti efek hemodinamik portal akibat konversi lambat menjadi Vasopressin. Terlipressin diyakini memiliki efek retensi air yang kecil namun beberapa penelitan menyebutkan stimulasi V2 oleh Terlipressin masih mungkin terjadi. Setelah perdarahan terkontrol selama 24 jam, obat ini dapat diturunkan dosisnya hingga separuhnya. Obat ini tidak boleh diberikan pada penderita dengan gangguan jantung atau gangguan pembuluh darah yang berat. Pemberian Terlipressin bersama Albumin dapat memperbaiki syndrom Hepatorenal. Terlipressin baik digunakan secara tunggal atau kombinasi dengan Nitrogliserin memiliki efek

47

samping yang lebih kecil dibandingkan Vasopressin. Meskipun sudah tersedia di berbagai negara, Terlipressin masih menjalani uji klinik di AS. Efektifitasnya sama dengan penggunaan Somatostatin dan ballon tamponade , dan memiliki efek samping yang kurang lebih sama dengan Somatostatin ( Bhatia & Lodha, 2010; Choudry & Sanyal, 2006 ; Garcia Tsao et al, 2007; Hackworth & Sanyal, 2009; Hayes & Jalan, 2011). c) Somatostatin Somatostatin merupakan inhibitor hormon peptida yang diproduksi sel parakrin di saluran cerna dan bekerja dengan menghambat kerja hormon vasodilator seperti Glukagon, Gastrin, sekretin, dan peptida yang bersifat vasoaktif. Somatostatin mengakibatkan vasokontriksi splanchnic selektif dan reduksi tekanan portal. Somatostatin diberikan 250 g bollus diikuti 250 g / jam. Terapi infus diberikan selama kurang lebih 5 hari dan dipantau perkembangannya. Efek samping Somatostatin yang paling sering adalah bradikardi, hiperglikemia ataupun diare namun tidak begitu berat. Terapi infus juga diberikan selama 5 hari. Penggunaan Somatostatin dinilai lebih baik dibandingkan Vasopressin jika melihat efek samping yang terjadi (Choudry & Sanyal, 2006; Garcia Tsao et al, 2007; Hackworth & Sanyal, 2009 ; Hayes & Jalan, 2011). d) Octreotide Octreotide adalah analogue Somatostatin dan juga merupakan vasokonstriktor mesentrika yang poten. Mekanisme kerjanya serupa dengan Somatostatin. Octreotide hanya dua kali lebih poten dalam mengurangi sekresi insulin sehingga pengaruh ke sel di pankreas bersifat minimal dan efek samping hiperglikemia jarang terjadi.Waktu paruh plasmanya 80 menit atau 30 kali lebih lama dibandingkan Somatostatin. Octreotide diberikan dengan 50 g bollus diikuti 50 g / jam infus. Pemberian Octreotide sama efektifnya dengan sclerotherapy dalam menghentikan perdarahan. Terapi infus juga diberikan selama 5 hari dan perkembangan pengobatan pasien dipantau dengan endoskopi. Efek samping Octreotid adalah mual, muntah, kram perut dan steatorea dengan peristaltik usus yang makin meningkat. Octreotide diduga memiliki efek

48

vasokonstriktor lokal (Choudry & Sanyal, 2006; Garcia Tsao et al, 2007; Hayes & Jalan, 2011). 2.4.3 Antagonis Reseptor H2 Obat golongan ini mensupressi produksi asam lambung dengan menghambat reseptor histamin 2 di sel parietal. Yang termasuk dalam Anti H2 antara lain Cimetidine, Famotidine, Nizatidine dan Ranitidine. Anti H2 tidak efektif dalam pencegahan ulserasi akibat efek samping NSAID. Namun, sebuah penelitian menyebutkan bahwa dalam dosis tinggi, Anti H2 bisa digunakan untuk mencegah ulserasi akibat efek samping NSAID. Dosis anti H2 oral yang dapat digunakan untuk mencegah ulserasi antara lain Cimetidine 300 mg 4x sehari, 400 mg 2x sehari, 800 mg sebelum tidur. Famotidine 20 mg 2x sehari, 40 mg sebelum tidur. Nizatidine 150 mg 2x sehari, 300 mg sebelum tidur dan Ranitidine 150 mg 2x sehari dan 300 mg sebelum tidur (Fong & Devlin, 2008). Anti H2 dapat menurunkan insiden perdarahan gastritis yang dipicu oleh stress pada penderita yang sakit berat dalam unit perawatan darurat. Anti H2 dapat diberikan intravena baik sebagai intermitten ataupun infus kontinu. Efek samping Anti H2 meliputi diare, sakit kepala, kelelahan, mialgia dan konstipasi namun jarang terjadi. Simetidine mengganggu jalur metabolisme CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, dan CYP3A4 sehingga waktu paruh obat-obat lain yang digunakan bersama Cimetidine pada jalur tersebut menjadi memanjang. Ranitidine berikatan 4-20x lebih longgar terhadap sitokrom p450 dibanding Cimetidine. Interaksi tidak bermakna terjadi pada Nizatidine dan Famotidine (McQuaid, 2007). 2.4.4 Lactulosa Pemberian Laktulosa bertujuan untuk mencegah komplikasi Hepatic Encephalopathy. Laktulosa merupakan disakarida semisintetik yang tidak dipecah oleh enzim usus dan tidak di usus halus. Bekerja dengan mekanisme mengubah laktulosa di kolon menjadi menjadi asam laktat dan asam asetat sehingga menurunkan pH kolon. Penurunan pH kolon akan mengionisasi ammonia menjadi ion ammonium yang tidak dapat diserap oleh lumen usus sehimgga mengurangi ammonia dalam darah dan meringankan resiko komplikasi HE. Dosis yang

49

dianjurkan untuk laktulosa enemic adalah 300mL diikuti pemberian 30cc antara 24 jam yang menyebabkan BAB lunak 2-4x sehari. Laktulosa enema dianjurkan untuk penderita HE akut, sedangkan untuk penderita HE yang kronis dianjurkan diet rendah protein dan mengkonsumsi laktulosa oral 2x15 cc. Dosis besar bisa digunakan peroral. Efek samping yang mungkin timbul antara lain diare, kram abdominal, bloating (Tarigan, 2007). 2.4.5 Sucralfat Sukralfat merupakan obat golongan mukoprotektor. Sukralfat berupa garam sukrosa yang membentuk kompleks dengan alumunium hidroksida tersulfasi. Dalam air atau suasana asam, sukralfat akan membentuk pasta kental yang kuat untuk berikatan secara selektif dengan ulkus atau erosi selama 6 jam. Kelarutannya terbatas. Kurang dari 3% yang diserap ke usus, selebihnya diekskresikan ke dalam feses. Pada terapi ulkus, sukralfat diberikan dengan dosis 1 g 4x sehari pada lambung yang kosong (setidaknya 1 jam sebelum makan). Sukralfat dapat diberikan dalam bentuk bubur melalui nasogastric tube untuk menurunkan insiden perdarahan saluran cerna meski tidak seefektif pemberian anti H2 intravena. Sukralfat masih digunakan dalam pencegahan perdarahan karena adanya kekhawatiran bahwa terapi penghambat asam (antasida, anti H2 atau PPI) akan meningkatkan resiko pneumonia nosokomial (McQuaid, 2007). Karena obat ini tidak diserap, maka tidak ada efek samping sistemis. Konstipasi mungkin terjadi karena ada unsur garam alumunium di dalamnya, namun tidak selalu terjadi. Sukralfat tidak boleh digunakan pada waktu yang lama untuk penderita dengan insufisiensi ginjal. Sukralfat dapat berikatan dengan obat lain sehingga dapat mengganggu penyerapan obat tersebut. Sehingga pemberian obat lain harus diberi selang waktu dengan pemberian sukralfat (McQuaid, 2007). 2.4.6 Vitamin K Vitamin K merupakan faktor esensial dalam produksi faktor koagulasi di dalam liver. Apabila absorbsi vitamin K menurun, akan terjadi penurunan sintesis faktor koagulasi di dalam liver dan akan menyebabkan peningkatan waktu pembekuan darah. Pada perdarahan saluran cerna, vitamin K intravena diberikan

50

dengan dosis tidak lebih dari tiga kali 10 mg per hari (Patch & Dagher, 2001; Ryan, 2008). Ada dua bentuk alamiah vitamin K yakni Vitamin K1 (Phytonadione) dalam makanan dan Vitamin K2(Menaquinone) dalam jaringan manusia dan disintesis bakteri usus. Vitamin K1 dan K2 membutuhkan garam empedu untuk penyerapan di usus. Vitamin K secara klinis tersedia dalam bentuk oral dan parenteral. Pemberian Vitamin K1 harus secara perlahan-lahan karena infus yang cepat dapat menimbulkan dipsnea, nyeri dada dan nyeri punggung. Pemenuhan kebutuhan Vitamin K paling baik dalam bentuk oral atau intravena karena bioavailabilitas subkutan tidak menentu. Gagal hati yang berat menyebabkan sintesis protein berkurang dan diatesis hemoragik yang tidak responsif terhadap vitamin K (Zehnder, 2007). 2.4.7 Antibiotika Profilaksis Resiko infeksi dapat terjadi karena terjadi peningkatan permeabilitas pembuluh darah yang memungkinkan bakteri saluran cerna terabsorbsi ke dalam sirkulasi darah. Resiko infeksi terjadi pada 20% penderita sirosis yang mengalami perdarahan saluran cerna. Antibiotik yang sering digunakan sebagai profilaksis antara lain adalah Norfloxacin 400 mg dua kali sehari secara oral selama 7 hari atau golongan Quinolon secara intravena bila pengobatan secara oral tidak memungkinkan Penggunaan Floroquinolon dapat dikombinasikan dengan kombinasi Amoksisilin dan Asam Klavulanat. Pemberian Ceftriakson intravena 24 g / hari selama 5-7 hari juga diketahui lebih efektif dalam mengantisipasi resiko infeksi bakteri pada pasien sirosis yang masuk dalam klasifikasi B dan C ( Garcia Tsao et al, 2007; Hayes, 2011, Sarin et al, 2011). 2.4.8 Penyekat Adrenergik non Selektif Digunakan sebagai profilaksis perdarahan primer dan profilaksis rebleeding. Cara kerjanya secara spesifik mengadakan kompetisi pada reseptor adrenergik beta sehingga menyebabkan penurunan efek kronotropik, inotropik dan respon vasodilator terhadap perangsangan adrenergik beta. Penyekat reseptor non selektif dapat mereduksi hipertensi portal dengan mekanisme menurunkan

51

cardiac output sebagai efek pemblokan reseptor 1 dan produksi vasokontriksi splanchnic sebagai efek pemblokan reseptor 2. Penyekat reseptor non selektif dapat juga dikatakan sebagai indirek vasokonstriktor (Garcia Tsao et al, 2007; Hackworth&Sanyal, 2009). Obat yang bisa digunakan dari golongan ini antara lain : a) Propanolol Propanolol digunakan sebagai profilaksis perdarahan primer dan perdarahan sekunder dengan mekanisme menurunkan HVPG (Hepatic Venous Pressure Gradient), menurunkan aliran darah azygos, dan tekanan pada varises. Profilaksis primer dapat mencegah terjadinya perdarahan varises yang berujung pada kematian. Propanolol diberikan dengan dosis awal 20 mg dua kali sehari dan dapat ditingkatkan hingga dosis maksimum yang bisa ditoleransi. Propanolol diabsorbsi sempurna di dalam GIT, kadar puncak plasma sekitar 1-2 jam setelah pemberian oral dan sangat larut dalam lemak sehingga dapat menembus sawar darah otak dan plasenta serta terdistribusi dalam ASI. Propanolol 90% terikat protein plasma dengan waktu paruh plasma 3-6 jam. Propanolol dimetabolisme di hati dengan metabolit aktif yaitu 4-hidroksipropanolol. Bentuk utuh maupun metabolit propanolol diekskresikan melalui ginjal. Hal penting yang perlu diketahui adalah propanolol tidak sesuai untuk pengobatan darurat pada hipertensi dan sebaiknya tidak digunakan secara intravena. Propanolol memiliki efek samping hipotensi dan bradikardi. Penggunaannya tidak boleh terputus di tengah pengobatan karena akan dapat menyebabkan syndrome putus obat (withdrawal syndrome). Oleh karena itu Propanolol diberikan hanya pada pasien yang memiliki varises yang beresiko untuk bleeding ( Garcia Tsao et al, 2007 ; Katzung, 2007; Kusumobroto, 2007; Hayes, 2011; Sarin et al, 2008). b). Nadolol Memiliki cara kerja yang sama dengan Propanolol. Sifatnya Long Acting sehingga cukup diberikan sekali sehari. Dosis awal yang disarankan 40 mg satu kali sehari dan dapat ditingkatkan hingga 80-160 mg satu kali sehari. Diabsorbsi tidak sempurna dalam GIT (33% terabsorbsi), kadar puncak plasma sekitar 3-4 jam setelah pemberian oral dan memiliki kelarutan yang rendah dalam lemak.

52

Konsentrasi dalam ASI lebih tinggi dari serum dan sekitar 30% terikat protein plasma. Nadolol tidak dimetabolisme dan diekskresikan melalui ginjal dan feses dengan waktu paruh plasma 12-24 jam. Nadolol dapat diberikan secara peroral maupun intravena (Garcia Tsao et al, 2007; Katzung, 2007). 2.4.9 Nitrat Obat ini dapat dijadikan alternatif dalam profilaksis primer. Merupakan venodilator yang bekerja dengan mekanisme menurunkan tekanan portal dan menurunkan resistensi portokolateral sistemik. Obat dari golongan ini yang biasa digunakan adalah isosorbide mononitrate yang dapat mereduksi tekanan portal seefektif Propanolol dan mempunyai bioavailabilitas yang lebih tinggi dibandingkan golongan nitrat yang lain. Bioavailabilitasnya mencapai 100%. Ekskresinya terutama dalam bentuk glukoronida dari metabolit terdenitrasi, sebagian besar melalui ginjal. Tidak ideal sebagai obat tunggal dalam terapi variceal bleeding karena berpotensi menimbulkan hipotensi sistemik. (Garcia Tsao et al, 2007; Katzung, 2007; Hayes&Jalan, 2011).

Anda mungkin juga menyukai