Anda di halaman 1dari 10

1.

Latar belakang
Wanita selalu mendambakan keindahan tubuhnya, terutama pada bagian - bagian tertentu seperti pada bagian kulit, wajah, betis dan payudara. Organ payudara menjadi sumber kehidupan karena merupakan sumber ASI (air susu ibu) yang diperlukan sebagai sumber makan pada baik di bulan-bulan pertama kehidupan. Payudara adalah organ yang dibentuk oleh kelenjar mammae.Tiap payudara terdiri dari 15-20 lobus yang terbagi lagi ke dalam beberapa lobulus yang berisi alveolus.Lobulus dan duktus payudara sangat responsif terhadap estrogen karena sel epitel lobulus dan duktus mengekspresikan reseptor estrogen (ER) yang menstimulasi pertumbuhan, diferensiasi, perkembangan kelenjar payudara, dan mammogenesis. Namun dewasa ini banyak sekali wanita yang mengunakan metode yang salah untuk mendapatkan ukuran payudara yang ideal, salah satunya adalah dengan penggunaan silikon. Silikon adalah polimer non organik yang bervariasi, dari cairan, gel, karet, hingga sejenis plastik keras. Beberapa kareateristik silikon, tak berbau, tak berwarna, kedap air, serta tak rusak terhadap bahan kimia dan proses oksidasi, tahan terhadap suhu tinggi serta tidak dapat menghantarkan listrik. Pertama kali digunakan untuk membuat lem, pelumas, katup jantung buatan hingga implan payudara. Sebagian besar orang mengambil jalan pintas karena ingin mendapatkan hasil yang cepat. Terlebih lagi jalan ini ditempuh dengan mengorbankan biaya yang secara ekenomis tidak sedikit. Semakin besar kita mengeluarkan uang, semakin cepat pula hasil yang dirasakan. Hal ini dilakukan, karena kebanyakan orang yang tidak ingin melakukan hal-hal yang bersifat alami. Sebagai contoh, orang tidak melakukan diet karena proses yang dilakukan sangat panjang dan memakan waktu. Hasil yang diinginkan tidak bisa langsung dirasakan saat itu juga. Akibatnya banyak dampak yang buruk yang dihasilkan karena jalan pintas dalam memparcantik diri, terlebih dalam menggunakan silikon yaitu bisa menyebabkan alergi, kulit memerah, meradang, kanker, kematian. Fitoestrogen merupakan komposisi alami yang ditemukan di tumbuhan yang memiliki banyak kesamaan dengan estradiol, bentuk alami estrogen yang paling poten. Tapi fitoestrogen memiliki efek keamanan yang lebih baik dibandingkan estrogen. Fitoestrogen mempunyai efek fisiologis pada manusia, merupakan senyawa tumbuhan yang mempunyai aktivitas biologis seperti estrogen dan sifat ikatan estrogen yang lemah. Studi epidimiologi menyarankan untuk mengkonsumsi diet kaya fitoestrogen, yang dikaitkan dengan resiko terkena kanker payudara yang rendah (dipiro). Beberapa senyawa fitoestrogen yang diketahui banyak terdapat dalam tanaman antara lain: isoflavone yang banyak pada buah buahan, teh hijau, kacang kedelai dan produk kedelai lain (tempe, tahu dan tauco). Transdermal adalah salah satu cara administrasi obat dengan bentuk sediaan farmasi/obat berupa krim, gel atau patch (koyo) yang digunakan pada permukaan kulit, namun mampu menghantarkan obat masuk ke dalam tubuh melalui kulit (trans = lewat; dermal = kulit). Umumnya penggunaan transdermal adalah pada obat-obatan hormon, misalnya estrogen. Bentuk transdermal menjadi pilihan terutama untuk obat-obat yang apabila diberikan secara oral dan injeksi bisa memberi efek samping yang tidak diinginkan. Misalnya efek penggumpalan darah akibat estrogen oral. Untuk mempermudah pengunaan dan menghindari efek samping pada pemberian oral maupun injeksi, fitoestrogen (hormon estrogen pada tumbuhan) dibuat dalam sediaan transdermal. Transdermal sendiri memiliki keuntungan dapat menghindari FPE (firts pass

effect), menyediakan kemudahan untuk pasien tidak sadar, menyediakan kemampuan untuk menghentikan efek obat secara cepat dengan cara melepaskan sediaan dari permukaan kulit. Oleh karena itu penelitian ini digunakan penelitian ini dilakukan untuk memanfaatkan kedelai yang merupakan bahan alam dan menggunakannya sumber fitoestrogen sebagai alternatif pembentuk payudara yang ideal dalam sediaan transdermal.

2. Tinjauan Pustaka
2.1 Payudara
Payudara (mammae, susu) adalah kelenjar yang terletak di bawah kulit, di atas otot dada. Fungsi dari payudara adalah memproduksi susu untuk nutrisi bayi. Manusia mempunyai sepasang kelenjar payudara, yang beratnya kurang lebih dari 200 gram, saat hamil 600 gram, dan saat menyusui 800 gram (Lusa, 2009). Pada payudara terdapat tiga bagian utama : 1. Korpus (badan), yaitu bagian yang membesar. Korpus terdiri dari jaringan kelenjar payudara,saluran susu (duktus laktiferus), jaringan ikat, lemak, pembuluh darah, saraf dan pembuluh limfe. 2. Areola, yaitu bagian yang kehitaman ditengah. Areola merupakan bagian yang lebih berpigmen disekeliling puting. Kelenjar morgagni adalah kelenjar keringat besar yang salurannya bermuara pada areola, kelenjar ini mengeluarkan cairan yang berfungsi melemaskan dan melindungi areola sewaktu menyusui. 3. Papilla atau puting, yaitu bagian yang menonjol di puncak payudara. Puting mengandung ujung-ujung saraf perasa yang sensitif, dan otot polos yang akan berkontraksi bila ada rangsangan. Payudara merupakan organ yang dibentuk oleh kelenjar mammae dan merupakan spesialisasi dari kelenjar keringat yang mensekresikan susu selama masa laktasi. Tiap payudara terdiri dari 15-20 lobus yang terbagi lagi ke dalam beberapa lobulus yang berisi alveolus. Alveolus yang bertindak sebagai kelenjar penghasil susu akan menyalurkan sekretnya ke duktus mamilaris kemudian ke sinus laktiferus dan akhirnya bermuara ke duktus laktiferus di dekat puting susu (Junqueira, 2007). Lobulus dan duktus payudara sangat responsif terhadap estrogen karena sel epitel lobulus dan duktus mengekspresikan reseptor estrogen (ER) yang menstimulasi pertumbuhan, diferensiasi, perkembangan kelenjar payudara, dan mammogenesis. Sebagai suatu organ, payudara juga dapat mengalami beberapa kelainan, seperti kelainan bentuk anatomi, peradangan akibat infeksi, dan yang paling sering menimbulkan keluhan adalah munculnya pertumbuhan yang tidak terkoordinasi yang nantinya berkembang menjadi tumor baik tumor jinak maupun tumor yang ganas (Alexander dkk, 1995).

2.2 Fitoestrogen

Fitoestrogen merupakan suatu senyawa yang bersifat estrogenik yang berasal dari tumbuhan. Fitoestrogen dapat digolongkan menjadi isoflavonoid dan lignan. Isoflavonoid terdapat dalam legume, khususnya pada kedelai, semua olahan padi, kentang, buah dan sayur, sedangkan lignan merupakan komponen minor dinding sel, serat pada biji, buah, sayur, padi, dan kacang-kacangan. Isoflavonoid dibagi menjadi tiga kelompok yaitu isoflavon, isoflavan dan coumestan. Genistein dan daidzein merupakan contoh isoflavon, sedangkan equol termasuk isoflavan dan cuomestral termasuk dalam coumestan (Whitten dan Pattisaul, 2001). Coumestan terdapat dalam biji bunga matahari dan kacang-kacangan (Achadiat, 2003). Fitoestrogen memiliki dua gugus hidroksil (OH) yang berjarak 11,0 11,5 Ao pada intinya, sama persis dengan estrogen. Jarak 11 Ao dan gugus OH inilah yang menjadi struktur pokok suatu substrat agar mempunyai efek estrogenik, sehingga mampu berikatan dengan reseptor estrogen (Achadiat, 2003). Penelitian menggunakan mencit yang diovariektomi kemudian diberi fitoestrogen menunjukkan aktivitas proliferasi sel-sel endometrium (Haibin et al., 2005). Penelitian tersebut membuktikan kemampuan fitoestrogen untuk berikatan dengan reseptor estrogen pada jaringan. Namun, potensi fitoestrogen diketahui lebih kecil (0,01 0,001) dari potensi estrogen alami (Winarsi, 2005). Struktur kimia fitoestrogen memiliki kemiripan dengan struktur kimia estrogen pada mammalia. Cincin fenolat pada isoflavon merupakan struktur penting pada sebagian besar komponen isoflavon yang berfungsi untuk berikatan dengan reseptor (Winarsi, 2005). Struktur equol apabila ditumpangkan pada struktur estrogen maka jarak antara gugus hidroksil keduanya sangat identik, oleh sebab itu fitoestrogen mampu berikatan dengan reseptor estrogen (RE) (Winarsi, 2005). Fitoestrogen merupakan kompetitor aktif untuk reseptor estrogen, terutama reseptor (Whitten dan Pattisaul, 2001) 2.3 kedelai Kedelai, (Glycine max (L) Merril), sampai saat ini diduga berasal dari kedelai liar China, Manchuria dan Korea. Rhumphius melaporkan bahwa pada tahun 1750 kedelai sudah mulai dikenal sebagai bahan makanan dan pupuk hijau di Indonesia. Kedelai (Glycine max L. Merr) adalah tanaman semusim yang diusahakan pada musim kemarau, karena tidak memerlukan air dalam jumlah yang besar. Umumnya kedalai tumbuh di daerah dengan ketinggian 0 - 500 meter dari permukaan laut. Kedelai termasuk tanaman berbiji ganda, berakar tunggang. Pada akhir pertumbuhan, tumbuh bintil-bintil akar yang berisi Rhizobium japonicum yang dapat mengikat nitrogen dari udara. Polong kedelai berisi 1-5 biji kedelai, di Indonesia umumnya berbiji 2 per polong. Tanaman ini merupakan tanaman berumur pendek, dengan umur 90 hari. Nama hormon estrogen dalam kedelai adalah glysino (Ketaren, 1986). Kedelai yang dikenal sekarang termasuk dalam famili Leguminosa, sub famili Papilionidae, genus Glycine dan spesies max, sehingga nama Latinnya dikenal sebagai Glycine max. Tanaman ini tumbuh baik pada tanah dengan pH 4,5 masih dapat memberi hasil. Daerah pertumbuhannya tidak lebih 500 m di atas permukaan laut dengan iklim panas dan curah hujan rata-rata 200 mm/bulan. Umur tanaman kedelai berbeda-beda tergantung varietasnya, tetapi umumnya berkisar antara 75 an 100 hari (Koswara, 1992). Kacang kedelai

memegang peranan yang amat penting sebagai bahan makanan, baik di masa lampau, masa kini maupun masa yang akan datang. Hal ini Universitas Sumatera Utara disebabkan nilai nutrisinya, baik secara kualitatif maupun secara kuantitatif lebih baik dari pada bahan nabati lainnya. Karena sifat demikianlah maka para ahli gizi dunia memasukkannya ke dalam 5 kelompok makanan yang mengandung protein tinggi. Adapun bahan pangan yang termasuk dalam kelompok tersebut adalah daging, ikan, telur, susu dan kedelai (Herman, 1985). Kedelai banyak diperdagangkan dalam bentuk biji kering. Kegunaan kedelai bermacam-macam yaitu untuk bahan industri makanan dan untuk bahan industri bukan makanan. Contoh-contoh penggunaannya sebagai berikut : 1. Dalam industri bahan makanan : bermacam-macam kue, susu, daging buatan, vetsin, shortening, margarin, dan minyak goreng. 2. Dalam industri bukan makanan : industri minyak cat, vernis, tinta, insektisida, plastik, industri kulit dan farmasi (Hadiwiyoto dan Soehardi, 1980). 2.3.1 Komposisi Kedelai Kacang kedelai mengandung sekitar 9% air, 40 gr/100 gr protein, 18 gr/100 gr lemak, 3,5 gr/100 gr serat, 7 gr/100 gr gula dan sekitar 18% zat lainnya. Minyak kedelai banyak mengandung asam lemak tidak jenuh (86%) terdiri dari asam linoleat sekitar 52%, asam oleat sekitar 30%, asam linoleat sekitar 2% dan asam jenuh hanya sekitar sekitar 14% yaitu 10% asam palmitat, 2% asam stearat dan 2% asam arachidat. Dibandingkan dengan kacang tanah dan kacang hijau maka kacang kedelai mengandung asam amino essensial yang lebih lengkap (Syarief dan Irawati, 1988). Sebagai bahan makanan, kedelai lebih baik dibanding dengan kacang tanah. Kandungan lemak kedelai tidak begitu tinggi (16-20%), tetapi kedelai mengandung asam-asam lemak tidak jenuh yang dapar mencegah timbulnya arterio sclerosis (pengerasan pembuluh-pembuluh nadi) (Kansius, 1989). Konsumsi fitoestrogen pada manusia umumnya diperoleh dari produk makanan berbahan dasar kedelai atau produk olahannya. Dalam setiap 100 gram kedelai diketahui mengandung isoflavon berupa daidzein sebanyak 46,64 mg dan genistein 73,76 mg. Tempe merupakan produk olahan kedelai yang memiliki kandungan daidzein 405 g dan genistein 422 405 g. Menyatakan bahwa jumlah komponen genistein dan daidzein dalam tepung kedelai berkisar 3,4 mg/100g sedangkan pada tempe komponen gensitein dan daidzein mencapai hampir semilan kali lipatnya, yaitu 26, mg/100g. Tempe juga mengandung isoflavon yang lebih kuat daripada isoflavon dalam kedelai, yaitu antioksidan faktor II atau dikenal 6, 7, 4 trihidroksi isoflavon (Astawan, 2003). 2.4 Transdermal Sediaan transdermal yang biasa dijumpai di pasaran saat ini adalah transdermal therapeutic system (TTS) yang biasa disebut sebagai plester. Secara sederhana, plester terdiri ata komponen komponen berikut (dimulai dari lapisan paling luar) (Scheindlin,2004) :

Gambar 2. Komponen-komponen Transdermal 1. Impermeable backing atau lapisan penyangga, biasanya terbuat dari lapisan polyester, ethylene vinyl alcohol (EVA), atau lapisan polyurethane. Lapisan ini berguna untuk melindungi obat dari air dan sebagainya yang dapat merusak obat. Lapisan ini harus lebih luas dari pada lapisan di bawahnya untuk 2. Drug Reservoir atau lapisan yang mengandung obat (zat aktif) beserta dengan perlengkapannya seperti material pengatur kecepatan pelepasan obat, dsb. Obat terdispersi dengan baik dalam eksipien cair yang inert dalam lapisan ini. 3. Lapisan perekat atau semacam lem untuk menempelkan impermeable back beserta drug reservoir pada kulit 4. Lapisan pelindung yang akan dibuang ketika plester digunakan. Lapisan ini berguna untu mencegah melekatnya lapisan perekat pada kemasan sebelum digunakan. Terkadang, ada pula lapisan tambahan yaitu rate-controlling membrane yang terbuat dari polypropylene berpori mikro dan yang berfungsi sebagai membrane pengatur jumlah dan kecepatan pelepasan obat dari sediaan menuju permukaan kulit. Dewasa ini, terdapat dua tipe plester yaitu plester dengan sistem reservoir dan plester dengan sistem matriks (drug in adhesive system). Inti perbedaan di antara keduanya adalah pada sistem reservoir laju pelepasan obat dari sediaan dan laju permeasi kulit ditentukan oleh kemampuan kulit mengabsorbsi obat sedangkan pada sistem matriks laju pelepasan obat dari sediaan diatur oleh matriks. Contoh obat yang diberikan secara transdermal adalah nitrogliserin (digunakan untuk pengobatan angina). Pada umumnya patch nitrogliserin transdermal ditempelkan di dada atau punggung. Yang harus diperhatikan adalah patch ini harus ditempatkan pada kulit yang bersih, kering, dan sedikit ditumbuhi rambut agar patch dapat menempel dengan baik (Scheindlin,2004). 2.4.1 Keuntungan Rute Transdermal

Transdermal memiliki beberapa keuntungan dibandingkan dengan rute oral (Scheindlin,2004) : a. Mengurangi penguraian obat dengan melewati digesive system. Sehingga membutuhkan dosis yang lebih rendah dibandingkan sediaan rute oral. b. Meminimalkan efek sanping. Sebagai contoh, patch transdermal estradiol tidak mengakibatkan efek berbahaya pada hati dibandingkan dengan pemberian rute oral. 2.4.2. Cara Kerja Transdermal

Karena kulit merupakan lapisan perlindungan tubuh yang selektif, banyak yang beranggapan bahwa keefektifan rute transdermal meragukan, terutama untuk bahanbahan yang bersifat hidrofilik. Terdapat dua pemikiran. Yang pertama menggunakan liposom sintetik untuk membungkus senyawa obat dan menembus kulit dimana ia merupakan lapisan lipid (lipid bilayer). Yang kedua menggunakan minyak nabati untuk membawa senyawa obat dan menembus kulit untuk memasuki sirkulasi darah (Scheindlin,2004). 2.4.3. Pacth 2.2.1 Patch Patch adalah salah satu rute pemberian obat secara perkutan yang ditujukan untuk pemakain luar dengan sistem kontak dengan kulit secara tertutup. Sediaan patch dibedakan menjadi 2 yaitu trasdermal lokal dan transdermal sistemik (Patel, 2011). Sistem penghantaran obat dengan bentuk patch memiliki banyak keuntungan diantaranya (Patel,2011) : 1. Menghindari firs-pass metabolism di hepar 2. Menjamin kadar darah yang konstan untuk periode waktu yang lama 3. Meningkatkan bioavailabilitas 4. Menurunkan dosis pemberian 5. Menurunkan efek samping yang tidak diinginkan 6. Menurunkan efek samping yang di gastrointestinal 7. Mudah menghentukan bila terjadi efek toksik 8. Meningkatkan kepatuhan pasien Namun selain memiliki keuntungan ternyata patch juga memiliki banyak kekurangan diantaranya adalah (Patel,2011) : 1. Tidak dapat digunakan untuk obat dalam bentuk ionic 2. Tidak dapat mencapai kadr obat yang tinggi dalam darah/plasma 3. BM obat harus kecil 4. Tidak dapat menghantarkan obat dengan cara pulsatile 5. Obat yang mengiritasi tidak dapat dikembangkan dengan bentuk sediaan patch Respon klinik sesudah pemberian patch memiliki tahapan proses yaitu obat lepas dari sediaan, berpenetrasi ke dalam kulit dan permeasi menembus kulit sehingga dapat memberikan aktivitas respon farmakologi. Dalam pembuatan sediaan patch terdapat beberapa persyaratan diantaranya adalah (patel,2011): 1. Mempunyai kadar air yang relative kecil 2. Permukaan patch harus rata dan tidak mengkerut selama penyimpanan 3. Bahan obat dan bahan tambahan harus terdistribusi merata 4. Mampu melepaskan bahan aktif dalam jumlah yang cukup 5. Mampu berpenetrasi ke dalam kulit sesuai dengan tujuan pengobata

3. Alat dan Bahan 3.1 Alat : - Beaker glass - Pipet ukur - Pipet tetes - Membran Aluminium - Magnetic stirrer - Desikator - Gelas ukur - Batang pengaduk 3.2 Bahan : - Glysinol - H2O - Metanol - HMPC - Eudragit RS100 - Dibutil ptalat - Propilen glikol - Metanol 20ml

4.

Formulasi Formulasi transdermal HMPC : 80mg Eudragit RS100 :320mg Dibutil ptalat : 30 % dari total bobot Propilen glikol : 30 % dari total bobot Metanol 20ml Kedelai 20mg

5. Cara Kerja 5.1 Isolasi Glysinol (hormon fitoestrogen dari kedelai) Glisinol diisolasi menggunakan prosedur yang di buat oleh (Qi et al, 2005). Biji dari kedelai diambil dari pasar tradisional flamboyan. Biji distrilisasi dengan etanol 70% selama 3 menit kemudian dideionisasi dengan H20 selama 2 menit. Direndam dulu dengan H20 selama 4-5 jam dalam keadaan steril sebelum ditempatkan pada wadah perlakuan, (10gr/chamber). Tiap chamber terdiri dari petridish, dari satu petridish terdiri dari 4 bagian, setiap bagian pada petridish terdapat 2 kertas saring yang telah diotoklaf (kertas whatman) dan dilembabkan dengan air destilasi. Biji di potong dan ditambahkan 0,01m/l agno3. Lalu semua wadah di simpan pada suasana gelap pada suhu 25derajat C selama 3 hari lalu di pindahkan pada suhu -70 derajat C. Kemudian 10gr ekstrak kedelai diekstraksi dengan 20ml metanol. Kemudian metanol diuapkan. 5.2 cara pembuatan sediaan transdermal Eudragit RS100 dan HPMC ditimbang sesuai bobot yang telah ditentuka, dilarutkan dalam metanol menggunakan magnetic stirrer. Fitoestrogen dari biji kedelai ditambahakan ke dalam dispersi homogen menggunakan magnetic stirrer dengan kecepatan rendah. Dibutil ptalat 30% b/b yang digunakan sebagai plastilizir ditambahkan ke atas dispersi dengan pengadukan berkelanjutan. Dispersi yg homogen disebarkan ke atas membran yang dilapisi aluminium. Daya pengupan pelarut dikontrol

dengan meletakan kain di atas lapisan patch. Setelah 24 jam, lapisan film yang kering dilepaskan dari tempatnya dan diletakan di dalam desikator. Tambahakan propilen glikol di atas lapisan film yang telah terbentuk. Lapisan film yang terbentuk diambil dan dipotong dengan ukuran 5 x 2 cm.

6. Pembahasan Sistem pelepasan obat terkontrol dapat dibuat dari polimer atau pompa. Karena ukurannya yang kecil dan biaya yang lebih rendah, polimer yang digunakan paling banyak. Polimer adalah tulang punggung dari sistem pengiriman obat transdermal. sistem untuk pengiriman transdermal yang dibuat sebagai berlapis-lapis polimer laminasi di mana wadah obat atau matriks-polimer obat terjepit di antara dua lapisan polimer. Polimer yang digunakan pada penelitian ini adalah polimer HPMC Eudragit RS100 HPMC dan eudragit R dipilih untuk mempelajari profil pelepasan hormon estrogen dari matriks monolitik membran yang terdiri dari hidrofilik dan polimer hidrofobik. Sehingga nantinya dapat melewati bagian hidrofilik dan lipofilik dari tubuh dan akhirnya lepas di bagian target. Penelitian ini dirancang dengan melihat pelepasan estrogen menggunakan film matriks polimer. Pelepasan obat dirilis dengan pengaturan difusi. Difusi secara alami digambarkan oleh perjalan molekul. Matriks polimer memiliki pengaruh yang kuat terhadap difusi sebagai gerakan molekul molekul zat aktif.

DAFTAR PUSTAKA

Achadiat, C.M. 2003. Klinik Net. http://situs.kesepro.info/aging/jul/2003/ag01.ham. 8 Februari 2005. ALEXANDER, B.M., M.S . JOHNSON, R.O . GUARDIA, W.L . VAN DE GRAAF,P.L . SENGER, and R.G . SASSER. 1995 . Embryoni c loss from 30 to 60 days post breeding and the effect of palpation per rectum on pregnancy . Theriogenology 43: 551-556 Astawan, M. 2003. Tempe. http://www.komps.co.id/news/030 7/03/092312.htm. 29 September 2006. Haibin, W., T. Sussane, X. Huirong, H. Gregory, K.D. Sanjoy and K.D. Sudhansu, 2005. Variation in Commercial Rodent Diets Induces Disparate Molecular and Physiological Changes in The Mouse Uterus. PNAS. 28 (102) : 9960 9965. Herman, A.S., 1985. Prinsip dasar Pembuatan dan Pengawasan Mutu Tahu. BPPIHP, Bogor. Hadiwiyoto, S. dan Soehardi, 1980. Penanganan Lepas Panen I. Remadja Karya Offset, Bandung. Junqueira,LC., 2007. Persiapan jaringan untuk pemeriksaan mikroskopik. Histology Dasar: teks dan atlas. Edisi 10. Jakarta : EGC. 3 5. Kansius, 1989. Kedelai. Yayasan kansius, Jakarta. Ketaren, S., 1986. Pengantar Teknologi Lemak dan Minyak Pangan. UI-Press, Jakarta Koswara, S., 1992. Teknologi Pengolahan Kedelai Menjadikan Makanan Bermutu. Pustaka Sinar Harapan, Jakarta. Lusa. 2009. Gangguan dan Masalah Haid dalam Sistem Reproduksi. http://www.steadyhealth.com/about/menorrhagia_symptoms_facts.html Patel, Divyesh,.dkk, 2011, Transdermal Drug Delivery System : Review(online), http://ijppronline.com/journal/february-2011-vol-1-issue-1/paper-10.pdf, diakses tanggal 7 april 2013. Scheindlin, Stanley. 2004. Transdermal Drug Delivery: PAST, PRESENT, FUTURE USA: American Society for Pharmacology and Experimental Theraputics Suprapto, 1993. Bertanam Kedelai. Penebar Swadaya, Jakarta Syarief, R dan A. Irawati, 1988. Pengetahuan Bahan untuk Industri Pertanian. Mediyatama Sarana Perkasa, Jakarta.

Winarsi, H. 2005. Isolavon Bernbagai Sumber, Sifat dan Manfaatnya Pada Penyakit Degeneratif. Gadjah Mada University Press.Yogyakarta. Whitten, Patricia L. dan H.B. Pattisaul, 2001. Cross-species dan interassay Comparison of Phytoestrogen Action. Environmental Health Perspectives Supplements. Volume 109. Departemen Anthropology and Center for Behavioural Neuroscience Emory University. Atlanta. Georgia USA