Anda di halaman 1dari 13

Tugas Baca Jurnal Tanggal Tugas Penyaji : April 2013 : Tugas Baca Jurnal : Gemita Pramentari Ade Brata

Pembimbing : dr. Fitri Yanti, Sp.KK Pemandu : dr. Fitri Yanti, Sp.KK

Pediatric Dermatology vol. 30 no. 1 2013 Uji Acak Meta-Analisis Terkontrol Dengan Membandingkan Dosis Griseofulvin Dan Terbinafin Untuk Pengobatan Tinea Capitis
Aditya K. Gupta, gelar M.D., Ph.D., FAAD, FRCP (C) *,? dan Chris Drummond-Main, M.Sc? * University of Toronto, Toronto, Ontario, Kanada,? Mediprobe Research, Inc, London, Ontario, Kanada.

Abstrak: Dua macam obat oral anti jamur, griseofulvin, dan terbinafine, digunakan di Amerika Serikat, tetapi belum diketahui obat mana yang memiliki efikasi dari obat yang lebih baik. Genus spesifik berbeda dalam manfaat yang dipercaya ada pada dua obat tersebut. tidak diketahui pasti berapa dosis dan lama pengobatan pada kedua obat tersebut. Tujuan dari meta-analisis adalah untuk menentukan perbedaan yang signifikan dalam keberhasilan antara obat dengan dosis tertentu dan durasi masingmasing pada infeksi tinea capitis secara keseluruhan dan untuk menentukan apakah perbedaan genus yang spesifik dalam keberhasilan pada dua pengobatan tersebut dengan dosis tertentu dan durasi masing-masing. Kami melakukan pencarian literatur

secara

klinis dan metodologis

dengan percobaan uji acak terkontrol dengan

membandingkan 8 minggu griseofulvin (6,25-12,5 mg / kg / hari) dan 4 minggu terbinafine (3,125-6,25 mg / kg / hari) dalam pengobatan tinea capitis. Sebuah metaanalisis dilakukan menggunakan metode Mantel-Haenszel dan metode acak, hasilnya dinyatakan dengan odds ratio 95% interval kepercayaan. Meta-analisis dari tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam percobaan acak terkontrol

keberhasilan keseluruhan dari dua obat pada dosis yang telah ditentukan, tetapi perbedaan manfaat yang spesifik diamati berdasarkan spesies penyebab. Untuk tinea capitis yg disebabkan oleh Microsporum spp, griseofulvin lebih superior (p = 0,04), sedangkan terbinafine lebih baik untuk infeksi Trichophyton spp (p = 0,04). Hasil penelitian ini mendukung perbedaan efikasi pengobatan khusus terhadap spesies penyebab antara griseofulvin dan terbinafine dan memberikan sebuah konteks klinis sehingga pengetahuan ini dapat di aplikasikan. Tinea capitis adalah infeksi jamur pada rambut dan kulit kepala dengan distribusi yang luas di seluruh dunia, kebanyakan pada usia pubertas pada anak-anak. Penyakit ini disebabkan oleh genus dermatofita, Trichophyton dan Microsporum. Pertengahan abad ke-20 memperlihatkan pergeseran genus yang dominan dari genus Microsporum ke genus Trichophyton di Amerika Utara setelah penggunaan obat griseofulvin dan ketersediaan lampu Wood untuk mendiagnosis infeksi Microsporum.1 Setelah diperkenalkan pada tahun 1958, griseofulvin menjadi pengobatan pilihan untuk tinea capitis di Amerika Utara dan tetap populer selama beberapa dekade. Terbinafine pertama kali diperkenalkan di Amerika Serikat sebagai pengobatan untuk onikomikosis pada 1990-an dan kemudian menjadi pengobatan yang populer untuk tinea capitis. Baru-baru ini sebuah formulasi obat baru (granul dalam bentuk oral) telah memperoleh persetujuan pemasaran untuk tinea capitis di Amerika Serikat. Griseofulvin dan Terbinafine telah terbukti aman dan berkhasiat dalam pengobatan tinea capitis, tetapi belum diketahui obat mana yang lebih unggul dalam keberhasilan pengobatanya.

Sejumlah penelitian uji klinis telah dilakukan untuk membandingkan griseofulvin dan terbinafine, hasil kombinasi untuk keunggulan
2-9

. Meta-analisis dari

uji coba ini kemudian telah dilakukan dalam upaya mensintesis data yang tersedia ke dalam kesimpulan yang jelas10,11. Analisis data ini gagal mendeteksi perbedaan yang signifikan secara statistik antara dua obat secara keseluruhan, meskipun tinjauan terbaru menunjukkan terbinafine yang lebih efektif untuk Trichophyton spp dan griseofulvin untuk Microsporum spp 10,11. Hasil meta-analisis terdahulu telah dikumpulkan dari semua uji coba terkontrol secara acak yang tersedia (RCT) dalam upaya untuk meningkatkan kekuatan statistik. Keadaan ini menggabungkan data dari studi yang mungkin beragam secara klinis dan metodologis. Studi karakteristik bisa mempengaruhi manfaat keberhasilan, jadi kombinasi data dalam cara ini bisa mendeteksi perbedaan dalam keberhasilan. Pendekatan ini bisa juga menjadi masalah jika perbedaan terdeteksi antara dua kelompok pengobatan. Heterogenitas dalam rejimen pengobatan bisa membuat kesulitan untuk menentukan dosis dan durasi yang efektif pada terapi kombinas. Hal ini juga dapat menjadi masalah karena mungkin dapat memberi respon dalam dosis dan jangka waktu tertentu mungkin tidak sesuai dengan langkah-langkah manfaat kombinasi. Pada dosis tertentu dan jangka waktu pengobatan, misalnya, perbedaan antara dua obat bisa lenyap atau bahkan menjadi terbalik. Hal ini menimbulkan tantangan ketika mencoba untuk menerapkan hasil dari studi untuk praktek klinis. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan, secara meta-analisis, apakah ada perbedaan secara keseluruhan dalam keberhasilan antara griseofulvin dan terbinafine yang diberikan pada dosis dan jangka waktu tertentu secara klinis dan metodologis pada tinea capitis dan apakah perbedaan tersebut ada yang berkaitan dengan infeksi tinea capitis yang disebabkan oleh genus dermatofita tertentu.

Tabel 1. Detail Pengobatan Dari Identifikasi Penelitian

METODA Pada tahun 2011 kami melakukan sebuah pencarian PubMed menggunakan istilah'' Tinea capitis,'' membatasi pencarian kami untuk bahasa Inggris RCT yang melibatkan subyek manusia, diikuti pencarian secara manual bibiografi artikel identifikasi yang relefan. Pendekatan ini mendapatkan RCT yang secara langsung membandingkan griseofulvin dengan terbinafine2-9. Dosis dan jangka waktu pengobatan yang digunakan dalam studi ini tercantum dalam tabel. Tabel 1. Lima studi membuat perbandingan identik atau hampir identik dalam hal dosis dan durasi obat
2-4,8,9

, membandingkan 4 minggu terbinafine (3,1252,3,9

6,25 mg / kg / hari) dengan 8 minggu griseofulvin (6,25-12,5 mg / kg / hari

atau

10 mg / kg / hari4). Artikel ini dipilih untuk meta-analisis kami. Tiga studi yang tersisa berbeda secara signifikan dari penelitian yang dipilih dalam hal dosis, durasi, atau satu atau kedua obat dan karena itu dikeluarkan dari analisis lebih lanjut.

ANALISIS Untuk menganalisis keberhasilan secara konsisten di seluruh studi, kami griseofulvin

memilih kesembuhan klinis dan mikologis pada akhir pengobatan

(minggu 8) sebagai hasil akhir efektifitas obat. Kesembuhan klinis didefinisikan sebagai total nilai/skor tanda dan gejala sejumlah kurang lebih 2 dan kesembuhan mikologis sebagai hasil negatif dari kultur jamur. Hasil akhir yang timbul selain kesembuhan klinis dan mikologis dianggap sebagai kegagalan. Rata-rata kesembuhan klinis dan mikologis komplit dikalkulasi menggunakan populasi / modified intention to tret (MITT). Termasuk semua pasien yang didiagnosis tinea capitis berdasarkan kultur jamur yang telah menjalani pengacakan ke dalam kelompok pengobatan mereka. Nilai-nilai yang hilang pada pasien yang tidak menyelesaikan pengobatan secara komplit untuk beberapa alasan dikeluarkan menggunakan sebuah last observation carried forward (LOCF). Jika data ini tidak disediakan, mereka dihitung dari jumlah pasien secara acak dari setiap grup pengobatan dan jumlah penyembuhan yang komp[lit secara klinis dan mikologis pada akhir pengobatan griseofulvin. Sebuah artikel mempresentasikan data dalam cara yang tidak memungkinkan untuk Mitt / LOCF keberhasilan analisis 9, yang mana tidak memberikan angka kesembuhan sesuai dengan jenis pengobatan 8. Kedua penelitian tidak bisa dianalisis sesuai dengan protokol dan dikeluarkan dari analisis lebih lanjut. Tiga studi yang dievaluasi menggunakan protokol kami penyakit karakteristik. Studi ini tercantum dalam Tabel 2. Para peserta yang digunakan dalam metaanalisis memenuhi kriteria inklusi: Budaya dasar positif dan pengacakan ke dalam kelompok mereka. Pasien yang baru saja digunakan obat antimikotik oral mau pun topikal dikeluarkan dalam semua penelitian, dan semua studi termasuk kasus infeksi
2-4

, pasien dan

Trichophyton sp. dan Microsporum sp. Tabel 3 memberikan Rincian analisis efikasi dan hasil dari studi yang dipilih. Ulasan 5 software Manager (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark) digunakan untuk melakukan meta-analisis dikotomis keberhasilan Data (mengobati kegagalan vs) pada 8 minggu, menggunakan metode Mantel-Haenszel dan model effect random. hasil dinyatakan sebagai odds ratio (OR) 95% dengan interval tingkat kepercayaan (CI). Heterogenitas diselidiki menggunakan uji chi-square dengan p-value dan i2 untuk signifikansi, dan efek keseluruhan ditentukan sesuai dengan nilai Z-value dan sesuai nilai p. OR lebih besar dari 1 = griseofulvin, dan OR kurang dari 1 = terbinafine. Jika perbedaan yang signifikan yang terdeteksi, mereka dinyatakan sebagai 1/1.000 (absolute risk reduction [ARR]) dan number needed to treat (NNT). Ini dihitung dari ORs dan diperkirakan Efek intervensi (assumed control risk [ACR]) dari setiap pengobatan. Analisis sub grup menggunakan metode yang sama dilakukan untuk kasus-kasus pada Trichophyton spp dan Microsporum spp. Tabel 2. Pasien Dan Karakteristik Penyakit Dari Penelitian Karakteristik Diagnosis klinis dari Tinea Capitis Pengacakan grup pengobatan 100% positif berdasarkan kultur jamur Baru saja dikeluar kan anti jamur oral atau topikal Isolasi kuman Mixed Mixed Mixed + + + Caceres-Rios dkk + + + Memisoglu dkk + + + Fuller dkk + + +

Tabel 3. Detail Keberhasilan Analisis Dari Penelitian Pengacakan terbinafine, n Pengacakan griseofulvin, n Terbinafine rata penyembuhan 8 minggu, n(%) Griseofulvin rata penyembuhan 8 minggu, n(%) 19 (76) 23 (59) 32 (47,1) Caceres-Rios dkk 25 25 18 (72) Memisoglu dkk 39 39 20 (51) Fuller dkk 76 68 42 (55,3)

HASIL Gambar 1 menunjukkan bahwa, pada minggu ke 8, penelitian tersebut tidak heterogen (p = 0,48) dan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik terdeteksi antara dua intervensi (p = 0,81) ketika mempertimbangkan semua kasus terlepas dari organisme. Mengingat sejumlah laporan yang menunjukkan spesies yang berdasarkan perbedaan dalam respon terhadap pengobatan
2,4,5

, langkah berikutnya adalah untuk

membandingkan efektivitas setiap perawatan infeksi disebabkan oleh genus dermatofit yang berbeda. Dari tiga studi termasuk dalam perbandingan keseluruhan perawatan, salah satu tidak termasuk tingkat kesembuhan sesuai spesies, membatasi analisis kami untuk sisa dua studi. Hasil untuk kasus karena Trichophyton spp adalah disediakan pada Gambar. 2 dan untuk Microsporum spp adalah disediakan pada Gambar. 3. Hasil pada Gambar. 2 menunjukkan bahwa, pada minggu ke 8, yang dua studi tidak heterogen (p = 0,91). Untuk Trichophyton spp, Terbinafine diberikan pada 3,25 6,5 mg / kg / hari selama 4 minggu memberikan hasil yang signifikan daripada

griseofulvin diberikan selama 8 minggu (gabungan Hasil 6,25-12,5 dan 10 mg / kg / hari) dinilai pada saat ini (OR = 0,50, 95% CI = 0,26-0,98;p = 0,04). Memperkirakan griseofulvin ACR menjadi 46,6% (Angka kesembuhan yang Fuller et al 5 disediakan) memprediksi Rata-rata ARR dari 162, menunjukkan rata-rata prediksi 162 obat lebih sedikit per 1.000 pasien yang diobati dengan griseofulvin dari pada terbinafine pada dosis ini dan jangka waktu yang ditentukan. kecocokan NNT, menunjukkan jumlah pasien yang harus menerima terbinafine dari pada griseofulvin untuk menghasilkan satu obat tambahan, adalah 7. Jika ACR diperkirakan 76% (angka kesembuhan yang Caceres- Rios et al (2) disediakan), 147 obat lebih sedikit per 1.000 ( ARR) diperkirakan untuk griseofulvin daripada terbinafine, dengan NNT yang tersisa 7. Hasil pada Gambar. 3 menunjukkan bahwa, pada minggu ke 8, dua penelitian tersebut tidak heterogen (p = 0,59). Untuk Microsporum spp, griseofulvin diberikan selama 8 minggu (Hasil gabungan 6,25-12,5 dan 10 mg / kg / hari) secara signifikan lebih bermanfaat ketimbang terbinafine diberikan selama 4 minggu (3,125-6,25 mg / kg / hari) (OR = 6.39, 95% CI = 1,09-37,47, p = 0,04). Sebuah ACR 50% (angka kesembuhan griseofulvin bahwa Fuller et al 4 disediakan) memprediksi rata-rata 365 obat lebih sedikit per 1.000 dengan terbinafine dibandingkan griseofulvin (NNT = 3). ACR dari 75% (angka kesembuhan griseofulvin dari Caceres-Rios et al 2 disediakan) memprediksi 200 lebih sedikit (NNT = 5).

DISKUSI DAN KESIMPULAN Secara keseluruhan kami tidak dapat mendeteksi perbedaan yang signifikan dalam keberhasilan antara dua intervensi untuk pengobatan tinea capitis (3,125-6,25 mg / kg / hari terbinafine diberikan selama 4 minggu dan 6,25-12,5 mg / kg / hari griseofulvin diberikan selama 8 minggu). Temuan ini berlaku untuk kasus yang dikonfirmasi secara mikologi sebagai tinea capitis dan dinilai menggunakan definisi yang sama obatnya, dengan tingkat kesembuhan ditentukan dengan menggunakan analisis ekifalen (Mitt, LOCF). Keberhasilan dari pengobatan tersebut secara statistik yang signifikan untuk genus dermatofit tertentu. Terbinafine (3,125-6,25 mg / kg / hari selama 4 minggu) ditemukan lebih baik dibandingkan griseofulvin (6,25-12,5 mg / kg / hari untuk 8 minggu) untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh Trichophyton spp. Pada infeksi akibat Microsporum spp, griseofulvin menjadi obat yang ditemukan lebih baik. Akan menarik untuk membandingkan dua obat pada jangka waktu yang sama, tetapi griseofulvin dan terbinafine biasanya diambil untuk 8 dan 4 minggu, masingmasing, sehingga data tidak cukup tersedia untuk membandingkan dua pengobatan pada durasi yang sama. Baru-baru ini telah diterbitkan meta-analisis alternatif membandingkan griseofulvin dengan terbinafine untuk pengobatan tinea capitis
12

. Para penulis

mengidentifikasi bentuk uji klinis yang sama pada studi ini, tetapi memilih parameter analisis yang berbeda untuk membandingkan analisis keberhasilanya. Pada penelitian ini dipilih pada uji klinis dengan mencocokan dosis dan jangka waktu pengobatan, penulis lain memilih untuk memaksimalkan jumlah penelitian. Ini berarti bahwa studi yang dilakukan oleh Tey et al
12

lebih heterogen dari pada penelitian disertakan di

sini. Kedua meta-analisis mempunyai kesimpulan yang sama, data tidak mendukung perbedaan dalam keberhasilan antara griseofulvin dan terbinafine. Mereka juga mengidentifikasi spesies yang sama efek-khusus untuk Trichophyton rubrum dan Candida albicans 12.

Penulis telah menunjukkan keuntungan terbinafine (3,125-6,25 mg / kg / hari) dibandingkan griseofulvin (6.25-12,5 mg / kg / hari) dalam kasus tinea capitis yang diakibatkan Trichophyton spp. Dalam hal keberhasilan secara keseluruhan dan durasi pengobatan (4 minggu untuk terbinafine vs 8 minggu untuk griseofulvin). Griseofulvin sebelumnya telah dilaporkan memerlukan dosis yang lebih besar untuk keberhasilan pengobatan
13,14

, tapi peneliti juga telah menunjukkan bahwa 8 minggu

dosis rendah griseofulvin (6,25-12,5 mg / kg / hari) memiliki khasiat lebih unggul dibandingkan 4 minggu terbinafine (3,125-6,25 mg / kg / hari) dalam kasus-kasus tinea capitis yang disebabkan oleh Microsporum spp. Hal ini bermanfaat secara klinis untuk membandingkan regimen dosis tinggi dan dosis rendah pada setiap obat, tetapi tidak ada cukup data uji klinis tersedia untuk melakukan analisis tersebut. Di sini memberikan kesimpulan yang jelas bahwa keputusan untuk mengobati tinea capitis dengan terbinafine atau griseofulvin harus didasarkan padadiagnosis mikologi dari infeksi, mengingat semuan rejimen bagus pada semua kasus tinea capitis. Dalam praktek klinis modern, griseofulvin, dan terbinafine diresepkan pada dosis yang lebih tinggi dan jangka waktu yang lebih lama dari uji klinis dianalisis dalam penelitian ini. Griseofulvin sering diresepkan pada dosis tinggi (sampai 25 mg / kg / hari), kadang-kadang untuk jangka waktu yang lama (hingga 16 minggu) dibandingkan rejimen diteliti di sini (13,14). Dosis terbinafine oral granule yang disetujui sedikit lebih tinggi (5-7,5 mg / kg / hari) dan durasi sedikit lebih lama (6 minggu)
16,17 15

dibandingkan dosis yang di teliti di sini, yang mungkin berhubungan

dengan penemuan yang lebih besar Tingkat keberhasilan terbinafine pada anak-anak . Meskipun ada penelitian yang cukup dari kedua obat di dosis yang lebih tinggi
6

atau jangka waktu lebih lama pada uji meta-analisis, sebuah percobaan

telah

membandingkan griseofulvin dosis tinggi (6,5-21,6 mg / kg / hari) dengan dosis terbinafine secara oral (5-7,5 mg / kg / hari). Tidak seperti studi sebelumnya membandingkan durasi yang lebih lama griseofulvin (8 minggu) dengan pendek pada terbinafine (4 minggu), percobaan ini membandingkan durasi dua obat

tersebut dengan pemberian pengobatan pada durasi yang sama (6 minggu masing-

masing). Percobaan tersebut memberikan hasil yang sama signifikan nya secara statistik, perbedaan spesies tertentu juga dilaporkan disini (terbinafine menunjukkan secara signifikan lebih besar khasiat untuk Trichophyton spp. Griseofulvin menunjukkan secara signifikan keberhasilan yang lebih besar untuk Microsporum spp, tetapi Penelitian juga melaporkan keberhasilan signifikan lebih besar dengan Terbinafin untuk infeksi tinea capitis secara keseluruhan. Sebagai kesimpulan, penelitian ini membuktikan menunjukkan keberhasilan griseofulvin lebih unggul dibandingkan terbinafine untuk pengobatan tinea capitis yang disebabkan Microsporum spp. dan terbinafine lebih unggul di bandingkan griseofulvin untuk pengobatan Trichophyton spp, yang merupakan organisme yang paling dominan yang menyebabkan tinea capitis di Amerika Serikat, Kanada, dan Inggris
13,18

. Menurut

meta-analisis peneliti , temuan ini berlaku untuk dosis

griseofulvin dari 6,25-12,5 mg / kg / hari diberikan selama 8 minggu dan 3,125-6,25 mg / kg / hari terbinafine diberikan untuk periode yang lebih pendek dari 4 minggu. Keamanan dari dua obat untuk tinea capitis adalah di luar dari pembahasan ini dan telah dibahas di tempat lain sebagai cairan formulasi.
11,19

. Ada faktor lain juga yang menentukan peresepan dan ketersediaan griseofulvin

dokter dan keinginan pasien, meliputi biaya obat

DAFTAR PUSTAKA