Anda di halaman 1dari 6

7.

7 DOSIS RESPON Sifat spesifik dan efek suatu paparan secara bersama-sama akan membentuk suatu hubungan yang lazim disebut sebagai hubungan dosis-respon. Hubungan dosis-respon tersebut merupakan konsep dasar dari toksikologi untuk mempelajari bahan toksik.Penggunaan hubungan dosisrespon dalam toksikologi harus memperhatikan beberapa asumsi dasar. Asumsi dasar tersebut adalah: Respon bergantung pada cara masuk bahan dan respon berhubungan dengan dosis. Adanya molekul atau reseptor pada tempat bersama bahan kimia berinteraksi dan menghasilkan suatu respon Respon yang dihasilkan dan tingkat respon berhubungan dengan kadar agen pada daerah yang reaktif Kadar pada tempat tersebut berhubungan dengan dosis yang masuk

Dari asumsi tersebut dapat digambarkan suatu grafik atau kurva hubungan dosis-respon yang memberikan asumsi (1) respon merupakan fungsi kadar pada tempat tersebut (2) kadar pada tempat tersebut merupakan fungsi dari dosis (3) dosis dan respon merupakan hubungan kausal Pada kurva dosis-respon nampak informasi beberapa hubungan antara jumlah zat kimia sebagai dosis, organisme yang mendapat perlakuan dan setiap efek yang disebabkan oleh dosis tersebut. Toksikometrik merupakan istilah teknis untuk studi dosis-respon, yang dimaksudkan untuk mengkuantifikasi dosis-respon sebagai dasar ilmu toksikologi. Hasil akhir yang dihasilkan dari jenis studi ini adalah nilai Lethal Dose50 (LD50) untuk zat kimia. PRINSIP DOSIS-RESPON DALAM LINGKUNGAN Dalam praktik sangat sulit untuk mengkuantifikasi dosis dan menentukan kapan saat berhubungan dengan spesies bukan manusia, bahkan tidak mudah untuk menjelaskan efek suatu

zat toksik terhadp suatu makhluk hidup. Jika zat toksik terlepas ke dalam lingkungan, sulit untuk dipastikan apakah hal tersebut telah mempengaruhi spesies tertentu.

Banyak proses lingkungan yang beraksi mengubah zat kimia menjadi senyawa lainnya. Senyawa tersebut kemudian berperan menjadi zat kimia yang sebenarnya mempengaruhi lingkungan atau organisme. Hubungan dosis-respon sangat penting dalam terjadinya keracunan. Kerusakan pada bagian organisme dapat dikontrol dengan cara diabsorpsinya toksikan oleh mikroorganisme, degradasi, dan eliminasi toksikan. Semua organisme yang berada di sekitar bahan kimia alami maupun buatan akan mengalami keracunan apabila terpapar secara berlebihan. Adalah penting mengetahui posisi bahan kimia di udara, air, dan tanah. 7.9 BIOTRANSFORMASI TOKSIKAN Biotransformasi mempunyai aspek ke-stereoselektif-an beberapa reaksi biokimia, dimana salah satu isomer lebih cepat dimetabolisme dari isomer yang lain. Pada konsentrasi zat yang meningkat, jumlah yang dimetabolisme per satuan waktu naik, sehingga tercapai konsentrasi yang menyebabkan enzim yang berperan pada metabolisme menjadi jenuh. Peningkatan konsentrasi substrat selanjutnya tidak lagi mengakibatkan peningkatan jumlah metabolit yang dibentuk per satuan waktu. Namun pada umumnya konsentrasi substrat di dalam organisme tetap berada di bawah konsentrasi pada kejenuhan sehingga jumlah metabolit yang dibentuk per satuan waktu adalah sebanding dengan konsentrasi substrat. Aspek selanjutnya adalah gejala induksi atau pengimbasan, dimana dengan adanya substrat tertentu sering meningkatkan sistem enzim yang terlibat dalam metabolisme. Kapasitas enzim yang meningkat dalam hal ini dilandasi oleh peningkatan sintesis enzim. Karena enzim yang mengambil bagian dalam biotransformasi memetabolisme sejumlah besar zat, ada kemungkinan bahwa biotransformasi dari suatu zat A mengganggu biotransformasi zat B. Kemampuan pengimbasan enzim tidak terbatas hanya pada zat yang merupakan substrat untuk sistem enzim ini, tetapi juga zat yang tidak dimetabolisme, terutama zat yang lipofil, yang tinggal lama di dalam organisme. Induksi atau pengimbasan proses biotransformasi terutama terjadi pada kombinasi zat.

Penyelidikan proses biokimia yang berperanan pada perubahan zat asing, dikenal sebagai xenobiokimia, mutlak diperlukan untuk pemahaman manifestasi toksikologi. Hal-hal yang berlangsung dalam hal ini, yaitu biotransformasi, dapat digolongkan menjadi:

Reaksi fase I (Reaksi penguraian), yaitu: pemutusan hidrolitik, oksidasi dan reduksi. Umumnya reaksi fase I mengubah bahan yang masuk ke dalam sel menjadi lebih bersifat hidrofilik (mudah larut dalam air) daripada bahan asalnya.

Reaksi fase II (Reaksi konjugasi), terdiri dari reaksi sintesis dan konjugasi. Oleh reaksi konjugasi maka zat yang memiliki gugus polar (-OH, -NH2, -COOH), dikonjugasi dengan pasangan reaksi yang berasal dari tubuh sendiri dan lazimnya diubah menjadi bentuk yang larut dalam air, dan dapat diekskresikan dengan baik oleh ginjal. Reaksi fase II ini merupakan proses biosintesis yang mengubah bahan asing atau metabolit dari fase I membuat ikatan kovalen dengan molekul endogen menjadi konjugat. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOTRANSFORMASI

Faktor Instrinsik Faktor penting yang mengontrol jalannya reaksi enzymatik dari bahan asing adalah konsentrasinya dalam pusat aktivitas dari enzym. Konsentrasi ini tergantung pada Lipophilicity, Protein binding, Doses, dan Route administration. Lipophilicity penting karena dapat mengatur banyaknya absorbsi dari xenobiotik dari jalan masuknya (kulit, usus, paru). Bahan kimia yang bersifat lipofilik lebih mudah diabsorbsi dalam darah, sedangkan bahan yang larut dalam air kurang cepat diserap.

Variabel Host Beberapa kondisi fisiologik, farmakologik, dan faktor lingkungan yang mempengaruhi proses biotranformasi xenobiotik, yaitu: spesies, strain, umur, sex, time of day, enzym induksi, enzym penghambat, status gizi, dan status penyakit.

Induksi dari enzym biotranformasi Proses induksi enzym adalah proses dimana terjadi peningkatan aktivitas yang diakibatkan peningkatan kecepatan sintesis dari enzym biotransfomasi dan paparan bahan kimia tertentu dapat juga menginduksi enzym tersebut. a) Inhibisi (penghambatan) enzym biotransformasi

Penghambat metabolisme xenobiotik adalah beberapa faktor yang didapat baik endogen maupun eksogen yang menurunkan kemampuan enzym untuk melakukan proses metabolisme bahan asing. b) Variasi spesies, strain dan genetik

Variasi biotransfomasi diantara spesies digolongkan menjadi perbedaan kualitatif dan kuantitatif. Perbedaan kualitatif menyangkut rute metabolik yang diakibatkan oleh kelainan dari spesies atau adanya reaksi ginjal dari spesies. Yang termasuk pada perbedaan kualitatif adalah kelainan enzym pada spesies tertentu, reaksi spesies yang unik, evalutionary, dan beberapa aspek genetik. Perbedaan kualitatif ini predominan pada reaksi fase II. Sedangkan yang termasuk perbedaan kuantitatif adalah perbedaan konsentrasi enzym, perbedaan isozym cytokrom P-450, perbedaan reaksi regio spesifik, dan genetika. Perbedaan kuantitatif ini predominan pada reaksi fase I. c) Perbedaan sex pada biotransformasi

Perbedaan respon toksikologi dan farmakologi antara tikus betina dan jantan pernah diteliti. Pada pemberian fenobarbital dengan dosis yang sama, tikus betina tidur lebih lama daripada yang jantan. d) Efek umur pada biotransformasi

Fetus dan bayi baru lahir menunjukkan kemampuan yang terbatas untuk biotransformasi xenobiotik sehingga kemungkinan terjadinya keracunan lebih meningkat pada binatang percobaan yang lebih muda. e) Efek dari diet terhadap biotransformasi

Status nutrisi sangat penting dalam mempengaruhi biotranformasi, defisiensi mineral misalnya Ca, CU, Fe, Mg dan Zn menurunkan reaksi oksidasi maupun reduksi dari cytokrom P-450. f) Efek kelainan hepar (hepatic injury) terhadap biotranformasi

Karena hepar merupakan tempat utama dari biotransformasi xenobiotik maka penyakit yang mempengaruhi fungsi normal dari hepar dapat pula mempengaruhi proses biotransformasi. Begitu pula dengan bahan kimia yang menginduksi gangguan liver akan menurunkan biotrnaformasi.

7.10 EFEK TOKSIKAN Toksisitas merupakan ukuran relatif derajat racun antara satu bahan kimia terhadap bahan kimia yang lainnya pada organisme yang sama. Kadar racun suatu zat dinyatakan sebagai Lethal Dose-50 yakni dosis suatu zat yang dinyatakan dalam milligram bahan per kilogram berat badan. Selain LD-50 juga dikenal dengan istilah LC-50 atau Lethal Concentration-50 yakni kadar atau konsentrasi suatu zat yang dinyatakan dalam milligram bahan per meter kubik udara (part per million ppm). Toksisitas reproduktif didalamnya mencakup efek-efek yang merugikan fungsi seksual dan fertilitas pria dan wanita sekaligus efek yang dapat mengganggu perkembangan normal baik sebelum maupun sesudah kelahiran. Akibat buruk yang mampu ditimbulkan oleh toksik tersebut antara lain kemandulan, meningkatnya kematian janin, menurunkan tingkat kesuburan, meningkatnya tingkat kematian bayi dan juga meningkatnya angka cacat. Efek buruk perkembangan pada organisme muncul akibat adanya pemaparan sebelum pembuahan, selama kehamilan, atau dari lahir sampai saatnya maturasi seksual. Adanya pemaparan zat kimia selama masa kehamilan bisa menyebabkan perkembangan defektif atau menuju pada kecacatan. Di waktu-waktu tertentu, janin yang sedang mengalami pertumbuhan dan berkembang menjadi sangat sensitif terhadap adanya pemaparan zat kimia toksik. Misalnya saja, saat perkembangan sistem organ atau perkembangan sel-sel jenis tertentu. Efek buruk zat kimia semakin bertambah panjang dan kini semakin banyak saja indikasi yang memperlihatkan ibu hamil, janin, bayi yang masih dalam kondisi menyusui serta anak kecil termasuk dalam kelompok yang beresiko tinggi. Zat kimia, baik yang organik maupun anorganik, secara umum lebih mudah diabsorbsi oleh bayi daripada orang dewasa. Pada bayi, biotransformasi pada zat kimia belum siap

dilakukan karena ginjalnya belum atau kurang bisa mengekskresikan zat kimia dibandingkan dengan ginjal orang dewasa. Dengan begitu, dosis yang sama dari zat kimia per unit berat badan kemungkinan besar akan banyak berakumulasi dalam tubuh bayi dibandingkan pada tubuh anak atau orang dewasa sehingga kemungkinan untuk mengalami efek toksik lebih besar. Berikut merupakan efek toksik lingkungan dan juga efek buruknya terhadap sistem reproduksi:

Arsenik: Abortus yang spontan dan berat badan lahir rendah. Benzene: Abortus spontan, berat badan lahir rendah, dan gangguan menstruasi. Karbon disulfida: Adanya gangguan menstruasi dan efek buruk pada sperma. Dikloroetilen: Penyakit jantung bawaan. Dieldrin: Abortus spontan dan terjadinya kelahiran dini. Aldrin: Abortus spontan dan persalinan dini. Merkuri: Abortus spontan, gangguan menstruasi, buta dan tuli, adanya keterbelakangan mental, dan terjadinya kerusakan otak. Timbal: Lahir mati, abortus spontan, perkembangan terhambat, dan kerusakan otak. Trikloroetilen: Penyakit jantung bawaan. Hidrokarbon aromatik polisiklik: Penurunan kesuburan.