Actualitati in tratamentul cancerului mamar

Simona Mihutiu, Aniela Platona

EPIDEMIOLOGIE

Prima cauza de morbiditate prin cancer pe plan mondial Incidenta in tari cu nivel socio-economic ridicat Prima cauza de morbiditate prin cancer la in Romania (6400 cazuri noi / an)

EPIDEMIOLOGIE
Prima cauza de deces oncologic la pe plan mondial Prima cauza de deces oncologic la in Romania

FACTORII DE RISC
Originea tumorii primare: - Ducte galactofore - Acini glandulari - lobuli

sus: origine

ductala

jos: origine lobulara

FACTORII DE RISC

Endocrini: - menarha < 12 ani - menopauza > 50 ani - prima sarcina > 30 ani sau - nuliparitatea - lipsa alaptarii

APP: - cancer mamar contralateral - alte adenocarcinoame ( colorectale, endometru, ovar)

Genetici: - cancer mamar la rude de grad 1 - sindromul de cancer familial - sindromul Lynch - modificari ale genelor BRCA 1 si 2

Mod de viata: - suprapondere - alcool - fumat - iradiere san

ISTORIA NATURALA
A) Extindere locoregionala:
de-a lungul canalelor galactofore mamelon,

parenchim, tegument, perete muscular al toracelui 30% tumori multicentrice

B) Extindere limfatica: (60% din cazuri)

- ggl axilari pt tu cadrane externe

- ggl mamari interni tu cadrane interne si centrale - ggl. supraclaviculari

C) Extindere la distanta:
Os (coloana, bazin) Pleura Pulmon Ficat SNC Contralateral cutanat

DIAGNOSTIC
A) Activ: - depistarea precoce prin screening, singura care permite dg precoce prin: educatia sanitara si informatia populatiei feminine,autopalparea, screening mamografic - mamografia descopera leziuni nepalpabile, < 1cm,recomandat la > 40 ani - mamografia cu prudenta sub 40 ani si contraindicat < 25 ani - screeningul mamografic cu 40% mortalitatea prin cancer mamar (grupul Cambridge) - mamografic sugestive pt malignitate: microcalcifieri, masa tumorala

DIAGNOSTIC
Pasiv: - pacienta isi descopera singura formatiunea tumorala mamara se prezinta la medic

Triada diagnostica: Detectia clinica al sanilor si al ariilor ggl. bilateral Mamografia in doua planuri Biopsia rezultat HP

Raffaelo Sanzio (14831520): Portrait of a young woman

a) Semne si simptome clinice

Locale - tumora mamara palpabila (65-75%) - durere (5%) - retractie, ulceratie cutanata sau mamelonara (5%) - secretie mamelonara (2%) - edem, eritem la niv san - adenopatie axilara, ggl. SCV, ggl. mamari interni Generale - CP, IP - Generate de metastazele la distanta tuse, dispnee hepatomegalie dureri osoase tulburari neurologice

a) Semne si simptome clinice

Semne clinice de gravitate:

- Tumora > 5cm, - Tumora fixata la peretele toracic - Tumora cu invazie cutanata, ulceratie, infiltratie, retractie - Tumora cu edem, eritem

Clinical and pathological staging T1-T3

Clinical and mamographic T4: chest wall & skin

b) Mamografia diagnostica

c) Biopsia rezultat H-P

c) Biopsia rezultat H-P

Tipuri H-P a) Carcinom ductal invaziv: cel mai frecvent (60-70%) multifocal b) Carcinom lobular invaziv: caracteristic: bilateralitatea c) Carcinom medular: prognostic bun, dimensiuni mari, fara diseminare d) Boala Paget: eczema unilaterala mamelonara, uneori cu T subiacent e) Tumora filoda: dimensiuni mari, evolutie locala, N0

FACTORII DE PROGNOSTIC
I. Stadiul TNM

Tratamentul cancerului mamar se face in functie de factorii de prognostic

Principalul factor de prognostic este stadiul bolii TNM

Factorii de prognostic
I. Stadiul TNM
Rata de supravietuire la 5 ani in functie de stadiul bolii
100

0 - 93% I - 88% IIA - 81% IIB - 74% IIIA - 67% IIIB - 41%* IIIC - 49%* IV - 15%

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV

Br Ca: 10 years OS by stage

Factorii de prognostic
I. Stadiul TNM
1. Statusul metastazelor la distanta - M+ determina Sm = 2 4 ani ~ - Localizarea metastazelor - Rata de progresie - Numarul localizarilor metastatice - HR Bilantul preterapeutic Scopuri 1. Excluderea M+ Ecografie hepatica Radiografie pulmonara Laborator: FAlc, teste hepatice biochimice Scintigrafie osoasa (in caz de prezenta a simptomelor si/sau FAlc crescuta) RMI cerebral (in cazul prezentei semnelor neurologice)

Obs: Sm superiara pentru M+ osoase unice, HR +

Factorii de prognostic
I. Stadiul TNM
2. Statusul N Trialurile retrospective si prospective: statusul N = cel mai important factor de prognostic Se asociaza cu riscul M+ oculte Exista diferente intre cN si pN de: 15 30 % Prognosticul ~ : - Numarul ganglionilor invadati (minim 6 ganglioni excizati) - Invazia capsulei - Localizarea la nivelul axilei 2. Evaluarea N+ Excizia a minim 6 ggl. Axilari Orientarea piesei: varf baza Buletinul H-P trebuie sa precizeze factorii de prognostic Examenul clinic trebuie sa includa regiunile axilare si supraclaviculare

Obs: GSC + ipsilateral = N3

Factorii de prognostic
I. Stadiul TNM

3. Status T Dimensiunea T - se asociaza cu riscul re recidiva Factorii clinici de gravitate - Dimensiuni peste 5 cm
- Tumora fixata la peretele toracic - Tumora cu invazie cutanata, ulceratie, infiltratie, retractie, noduli de permeatie - Tumora cu edem, eritem

Factorii de prognostic
II. Gradingul tumoral
Toate cancerele mamare, cu exceptia carcinoamelor medulare trebuie gradate Se utilizeaza sistemul Nottingham combinat cu gradul H-P - evaluarea parametrilor morfologici Dezavantaj: exista diferente intre histopatologi in ceea ce priveste gradarea Importanta se reflecta in supravietuire: Ex.: Grad 1, stadiul I au o rata de resuta sistemica de doar 2 %

Gx

G1

Gradingul nu poate fi determinat Grading mic (favorabil) Grading intermediar (moderat favorabil)

G2

G3

Grading inalt (nefavorabil)

Factorii de prognostic
III. Factori histopatologici

Tipul HP se asociaza cu evolutia clinica Invazia limfovasculara este un factor de prognostic independent Gradingul tumoral

Subtip H-P
DCISTubular carcinomul lobular Infiltrativ carcinomul ductal Infiltrativ carcinomul mamar medular Carcinomul mamar mucinos carcinomul mamar inflamator

Supravietuirea estimata
98 100 % 95 % 86 % 84 % 78 % 75 % 32% - 42 %

Factorii de prognostic
IV. Statusul receptorilor hormonali

1. HR = factor de prognostic
Trialul NSABP B-06 confirma superioritatea (SG superioara, Rata de resuta inferioara) a ER+ si PR+ vs ER+ si PR- vs ER- + PR+ Tratamentul sistemic cu TAM scade riscul de deces la HR+ vs HR-, atat in seturile metastatice, cat si ca tratament adjuvant. Datele retrospective (15000 cazuri) confirma valoarea statusului PR+ in aditie la statusul ER+ legata de beneficiul TAM adj

Factorii de prognostic
IV. Statusul receptorilor hormonali

2. HR = factor de predictiv
Datele EBCTCG confirma lipsa de beneficiu al tratamentului cu TAM adjuvant la pacientele HR- (date recente) valabil si pentru DCIS Definitia HR- : < 10% celule colorate IHC

EBCTCG: > 1 % celule colorate IHC pot beneficia de tratament HT adjuvant

utilitate exprimarea procentului de celule colorate IHC Importanta prelucrarea tesuturilor si timpul scurs de la recoltare pana la prelucrare (30 min)

Metoda IHC este superioara metodei biochimice

Factorii de prognostic
V. Statusul receptorilor HER2

20% din cancerele mamare prezinta amplificare HER 2 HER2 e un membru al familiei EGFR(HER1, HER2, HER3, HER4).

Factorii de prognostic
V. Statusul receptorilor HER2

1. HER2 = factor de prognostic Amplificarea sau supraexpresia HER2 se asociaza cu: - grading crescut - % scazut al ER - markeri de proliferare crescuti: % de celule in faza S, nivelul MIB-1, Ki-67 Amplificarea sau supraexpresia HER2 se asociaza cu un prognostic prost Amplificarea sau supraexpresia HER 2 se asociaza cu o rata crescuta a resutelor precoce 2. HER2 = factor predictiv Statusul HER2 e un factor predictiv major pentru raspunsul la trastuzumab (Herceptin) (> tehnica FISH)

Factorii de prognostic
V. Statusul receptorilor HER2

Amplificarea si supraexpresia HER2 factor predictiv pentru raspunsul la chimioterapie si pentru utilitatea HighDoses - regimuri bazate pe antracicline (CALGB) Amplificarea si supraexpresia HER2 factor predictiv pentru raspunsul la hormonoterapie

FACTORII DE PROGNOSTIC
VI. Rata de proliferare

Rata de proliferare este utila in indicatia terapeutica in cancerele mamare incipiente cu status ganglionar negativ (N0) 1. Ki-67+ se asociaza cu prognosticul, cu alti factori de prognostic prosti: HR-, HER2+, varsta tanara, grading crescut si cu raspunsul la chimioterapie % celule tumorale in faza S Ploidia ADN

2. 3.

Tratamentul cancerului mamar

I. Cancer mamar invaziv incipient

1. CHIRURGIA 1. Chirurgia sanului (conservatoare / radicala)

1)

Principii: Excizia formatiunii cu margini de rezectie negative, inclusiv zonele DCIS

Absolute Multicentricitate Microcalcificari difuze Expunere anterioara la RT

2)

3)

CH conservatoare Relative Aspectul cosmetic o preocupare, de la tipul de incizie, Multifocalitate ce tipul de interventie contraindicatii necesita incizii diferite Cupa sanului mica in Indicatiile CH radicala vs CH raport cu dimensiunea conservatoare in relatie cu : tumorii - indicatii/contraindicatii Tumori T3 - aspectul cosmetic - preferinta bolnavei Boli de colagen Prezenta DCIS/ MR sau MR+ necesita reexcizie (nu si LCIS)

4)

I. Cancer mamar invaziv incipient 1. CHIRURGIA

Recontructia sanului - contraindicatii: carcinomul inflamator, RT extensiv anterior, tesut cutanat insuficient Rezultate similare in supravietuire MRM vs CH conservatoare + RTE (trialul EBCTCG actualizarea datelor) 2. Limfadenectomia axilara Excizia minima a nivelului I si II Nodulul santinela (LS) - argument: limfedemul post-limfadenectomie (5 % din cazuri) - indicatie: cN0, daca tehnica si experienta este disponibila - metastaze ganglionare peste 0.2 mm la LS implica completarea limfadenectomiei

I. Cancer mamar invaziv incipient 2. RADIOTERAPIE adjuvanta

Indicatiile Radioterapiei adjuvante - CH conservatoare - Tumora de dimensiuni - Invazie perineurala - componenta intraductala extensiva - Metastaze in minim 4 ganglioni axilari DT: 45 50 Gy/ san + axila + GSC (minim 4 ggl axilari invadati) + boost 10 20 Gy

I. Cancer mamar invaziv incipient 2. RADIOTERAPIE adjuvanta

Supraimpresiunea patului tumoral se recomanda: - paciente < 50 ani cu cc. invazive (beneficiu > la paciente mai tinere - paciente > 50 ani cu factori de risc nalt HP: G3. invazia sp. limfovascular (in lipsa factorilor de risc, administrarea supraimpresiunii se va considera individual) Escaladarea DT nu compenseaz riscul dat de MR+ (R1) reexcizie (excepie CLIS, R focal microscopic pozitive)
Consensus Recommendations From an International Expert Panel, Cancer 2010;116:118491 EORTC 22881/10882 boost trial) Goldhirsch et al, Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009, Annals of Oncology 20: 13191329, 2009 Manfred Kaufmann et al, Locoregional Treatment of Primary Breast Cancer Consensus Recommendations From an International Expert Panel Cancer 2010;116:118491)

I. Cancer mamar invaziv incipient 2. RADIOTERAPIE adjuvanta

RT axilei: indicaii - cN0: RT axil (nivel I-III)= limfadenectomia
a) prevenirea recidivelor b) risc de morbiditate echivalent

- disecie axilar incomplet - disecie standard nivel I+II: fr RT axilei (CH+RT dubleaz riscul de limfedem al braului) trialuri n curs EORTC 22922, AMAROS: cN0, SNB+: limfadenectomie vs RT axilar

I. Cancer mamar invaziv incipient 2. RADIOTERAPIE adjuvanta

RT / GMI - indicaii: - pN+, tumori mari centrale, CII (25-52% GMI+) - invazie clinic aparent 2%
Trial francez 1281 p, MRM RT GMI, Sv identic, follow up 5.4 ani Stemmer, 100p cu risc nalt, SG, SLB semnif mai bune, f.u. 6.4 ani Trialuri n curs: EORTC 22922/10925 i NCI Canada, protocol MA20 investigheaz beneficiul RT GMI

RT / GSC indicatii - vrf axil+/ pN+> 4, > 20% N+, EEC peste 2mm risc de recidiv 15-20% iradiere
Pt.pN0 < 1% recidiva nu se recomanda Pt. pN+ = 1-3, evidare axilar I+II risc de recidiva 1 4 % iradierea GSC / nivel III controversat selectarea pacientelor cu risc nalt pt recidiv trial DBCG (2007): pN+ beneficiaz de iradiere PT+GSC

I. Cancer mamar invaziv incipient 3. Chimioterapia adjuvanta

1. Indicatii: risc crescut de resuta la distanta - N+ - N0 cu risc crescut: (HR -, G supraexpresiaHER2 supraexprimat, ki-67 , invazie angiolimfatica - varsta si comorbiditatile se iau in considerare 2. Calculul riscului relativ de resuta a) Adjuvant online (www.adjuvantonline.com) = estimarea S la 10 ani si a riscului de recurenta la 10 ani, ~ varstei, comorbiditatilor, statusului ER, Gradingului, dimensiunea T, nr. N+ si tipul genomic (versiunea cu includerea Oncotype DX)

I. Cancer mamar invaziv incipient 3. Chimioterapia adjuvanta

b) Analiza genomica - tehnica PCR Oncotype DX,
- analiza a 16 gene ce se coreleaza cu riscul de resuta la distanta + si 5 gene de control, datele exprimandu-se iintr-un rezultat unic (0 100) = SR (scorul de recurenta) - Indicatii: stadii incipiente, N0, ER+ Rezultatele din NSABP B-14 clasifica riscul de SFM: 1. risc mare - SR peste 30, fara beneficiu semnificativ prin HT, beneficiu prin PCT CMF-like (NSABP B-20) 2. risc intermediar SR = 18 30, beneficiu semnificativ prin HT 3. risc mic - sub 18, beneficiu semnificativ prin HT, in timp ce cele cu risc crescut nu au (NSABP B-14)

Mammaprint
Analiza a 70 gene: putere mare de predictie a S fara M+ pt. T1 este superior analizei parametrilor clinici, validat pe peste 1000 de cazuri; avantaj: indicat atat pe ER+, cat si ER(Knauer et al. ASCO 2009; Abstract 518

I. Cancer mamar invaziv incipient 3. Chimioterapia adjuvanta

3. Rezultatele chimioterapiei adjuvante: Reducerea ratei anuale de deces (EBCTCG) cu 38 % pentru varsta sub 50 ani si cu 20 % pentru varsta de 50 69 ani 4. Scheme de chimioterapie - Scheme clasice bazate pe antracicline (EC, AC, FEC, FAC) si CMF clasic Exista chimioterapie adjuvanta optimala?

1) Beneficiul regimurilor cu antraciline vs nonanthracicline

- Antracicline vs CMF beneficiu semnificativ in supravietuire, scaderea riscului de deces la 5 ani, cu 3,2% si beneficiu la 10 ani de 4,2% (p=0.00001) - EBCTCG - Risc crescut: obliga la includerea antraciclinelor

I. Cancer mamar invaziv incipient 3. Chimioterapia adjuvanta

2) Regimuri dose-densesi dose-intensesuperioare regimurilor standard a) Pentru HER-2 neg: - CALGB 9741, NCIC MA21: regimuri dose-dense cresterea DFS si OS - NSABP-B30: AC-T superior fata de TAC in DFS si OS - CALGB 8541: escaladarea dozei cu beneficiu fata de low -dose, - CALGB 9344: escaladarea dozei + Paclitaxel: beneficiu in DFS si OS

3) Asocierea Trastuzumab pentru HER 2 +: asocierea Transtuzumab la antracicline scade riscul de reicidiva la 50% si de deces la 33% (NSABP B-31, HERA, BCIRG 006, N9831) rezultatele confera nivel de evidenta 1 pentru beneficiul clinic al asocierii Herceptin adj, administrat timp de 1 an in tumorile Her2 +, cu > 80 % pacienti in viata si fara semne de boala la 5 ani de urmarire
Administrarea trastuzumab concomitent sau secvential cu chimioterapia ofera optiuni terapeutice si permite individualizarea terapiei Pentru T<1 cm, pN0, HER-2 +: beneficiu incert pentru asociere

I. Cancer mamar invaziv incipient 3. Chimioterapia adjuvanta

4) Beneficiul PCT adj depinde de varsta si de status ER (EBCTCG) paciente < 50: reducerea riscului anual de recidiva: 37%, deces: 30%, beneficiu absolut in supravietuire la 15 ani: 10% 50-69 scaderea riscululi de recidiva cu 19%, de deces: 12%, castig absolut in suprav la 15 ani: 3% Beneficiul absolut in supravietuire este aparent mai mare la ER -, mai responsive la chimioterapie BCIRG006 confirma beneficiul asocierii Trastuzumab inregistrat la 1 an, indiferent de schema utilizata 5) Asocierea taxanilor e sustinuta de numeroase trialuri Schema dose-dense ACT (NSABP-B30 AC-T superior fata de TAC in DFS si OS

Beneficiul asocierii taxanilor este sustinut de metaanaliza

(Coudert et al. SABCS 2009; Abstract 603; Laporte et al. SABCS 2009; Abstract 605)

Benefit in adding taxanes to anthracyclines in adjuvant treatment of EBC

administrarea secventiala a taxanilor > combinatia cu taxani in cancerul mamar incipient (Di Leo et al. SABCS 2009; Abstract 601; Roch et al. SABCS 2009; Abstract
602)

Beneficiu clinic persistent in favoarea combinatiilor cu DTX in termenii Sv si ai SFB

BCIRG 006 designul trialului
Slamon et al. SABCS 2009; Abstract 62

I. Cancer mamar invaziv operabil 4. Chimioterapia neoadjuvanta

Avantaje:
1. Efect asupra micrometastazelor

2. pCR-surogate factor-evaluare pe termen lung, cunoasterea biologiei cc mamar si a mec de actiune

pCR intre 10-30% (la HER 2+, prin asocierea trastuzumab: pRC = 2030% pCR ~ DFS si OS superior vs boala reziduala ( NSABP-27, Aberdeen, GeparTrio) Boala reziduala - rezistenta intrinseca la chimioterapie, risc crescut de recidiva chiar cu RH + (MDAH Guarneri et al) Boala reziduala - factor de prognostic independent in analiza multivariata BR minima tu <1 cm prognostic bun, OS de lunga durata egala cu pCR Markeri de predictie upfront la CHT pCR Semnatura genica Affymetrix Gene-Chip pentru (Paik et al. NSABP-27)

I. Cancer mamar invaziv operabil 4. Chimioterapia neoadjuvanta

2. down-staging tu, permite chirurgia in tumori mari, initial inoperabile, creste rata tratamentului conservator la tumori mari operabile 3. Actiune asupra micrometastazelor precoce Postoperator, dupa PCT neoadj A/C/T, CH si RTE standard - nu se recomanda chimioterapie fara beneficiu in DFS si OS !

I. Cancer mamar invaziv operabil 5. Hormonoterapia adjuvanta

1. Tam 20 mg/zi, 5ani = standard terapeutic pentru ER+/PR+ Beneficiu indiferent de varsta, status N+, PCT 2. Inhibitorii de aromataza indicatie in postmenopauza la pacientele ER +, fiind superiori vs Tam a) Up-front b) Tactica switch c) Tactica HT extinsa MA 17 SFB: 93 % vs 87 % cc. Bilateral 44 %

Studii de evaluare cognitiva (sub-studiu BIG 1-98, Exemestan): IA sunt superiori privind functiile cognitive: memoria verbala, functii de executie, mai ales > 65 ani

(Ribi et al. ASCO 2009; Abstract 510, Schilder et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract O-5013)

Tratamentul cancerului mamar I. Cancer mamar invaziv operabil 5. Hormonoterapia adjuvanta

Rezultatele trialului TEAM nu demonstreaza diferenta in eficacitate (S, SFB, t pana la progresia bolii) intre: tratamentul up-front 5 ani cu exemestan vs swich: Tam Exemestan
(Rea et al. SABCS 2009; Abstract 11)

Tratamentul cancerului mamar I. Cancer mamar invaziv operabil 5. Hormonoterapia adjuvanta

BIG 1-98 La o perioada de urmarire de 26 luni follow-up, confirmata la 76 luni (analiza recenta), beneficiul Letrozolului, indiferent de statusul PR, Her 2, Ki 67, varsta Letrozolul creste DFS cu 19% (P= 0.003) Letrozole scade riscul de recurenta cu 28% (P<0.001) Letrozole scade riscul de metastaze la distanta cu 27% (P =0.001), scade cu 30% riscul de metastaze la distanta precoce Letrozole scade riscul de deces cu 14% (P= 0.16) Rezultate comparabile intre Letrozol up-front vs swich

BIG 1-98 monotherapy update

Analiza IPCW recenta estimeaza mai bine decat analiza ITT efectuata anterior pt. cazurile cu un crossover selectiv. 76 luni de follow-up1(mediana)
Optiune- 2 grupuri

Randomizare

A B

Tamoxifen Letrozole
Optiune 4 grupe

n=911 n=917 n=1548 n=1546

n=1828 Inrolare 1998-2000

n=4922
n=3094 Inrolare 1999-2003

Randomizare

Tamoxifen A Letrozole B Tamoxifen Letrozole C Letrozole Tamoxifen D 0 2 Ani 5

Include doar pacientii randomizati pentru monoterapie

Evidenta unui beneficiu in supravietuire
cu 17% statistic semnificativ (p<0.05) in favoarea Letrozol 5 ani vs Tam 5 ani 1. BIG 1-98 Collaborative Group, et al. New Engl J Med 2009;361:766-776 Regan et al. SABCS 2009; Abstract 16

ATAC: Tam vs Anastrozol up-front (follow-up 48 luni): beneficiul Arimidex vs Tam: DFS: 18 % (la 48 luni) R recurenta: 22 % (la 48 luni) cc. bilateral: 44 % R
A N D O M I Z A R E Anastrozol

9,366 paciente postmenopauzale cu cancer mamar 84% HR+

Tamoxifen
Anastrozole + tamoxifen

Obiectiv primar: SFB definita ca intervalul pana la aparitia resutei locale sau la distanta, cancer contralateral sau deces de orice cauza.
HR+ = hormone receptorpositive.
Howell et al. Lancet. 2005;365:60. Forbes JF et al. Lancet Oncol. 2008;9:45-53.

Cancer mamar metastatic

Principii Cancerul mamar metastatic este incurabil Sv m = 2.7 ani RS 3 = 44 % RS10 = 4 % Sv depinde de localizarea, nr. situri, nr. Metastaze, HR+, status HER 2 Ki - 67 Obiective

Sv SFP Paliatia ( simptomelor) QoL

Cancer mamar metastatic

Optiuni terapeutice
TRATAMENT BIOLOGIC HT CHIMIOTERAPIA

PRE-MENOPAUZA

POSTMENOPAUZA

TRASTUZUMAB

BEVACIZUMAB

a) - TAM adj -oprire TAM > 12 luni Reluare TAM ablatie ovariana IA (Superiori vs TAM)
(RO, TPP)

Linia 1

TAM Cazuri individualizate Fulvestrant 500mg (dupa TAM adj)

b) + TAM adj Oprire TAM < 12 luni

castrareIA

Linia 2, 3, etc
IA, Fulvestrant (dupa Tam, sau IA TAM Megestrol acetat

Cancer mamar metastatic Tratamentul sistemic Hormonoterapie sau Chimioterapie?

Hormonoterapie Receptori hormonali pozitivi Chimioterapie negativi*

Tip de boala
Interval liber de boala Localizare metastaze Extinderea bolii

cu progresie lenta
> 2 ani fara SAU numar mic de metastaze viscerale numar limitat de sedii metastatice

agresiva
< 2 ani metastaze viscerale numar extins de sedii metastatice (bulky disease)

Ref: Besliga, Annals of Oncology 2009 (20) 1771-1785

Cancer mamar metastatic HR+ Hormonoterapia

Postmenopauza IA TAM Fulvestrant 500 trialul Confirm Megestrol acetat Premenopauza TAM Agonisti LHRH

Cancer mamar metastatic HR- , HR rezistente, M+ amenintatoare de viata: Chimioterapia

HER 2 - , ER - monoterapie: antracicline, taxani, capecitabina, vinorelbina - Studiu ph. II prospectiv, non-randomizat pt. paciente chimio-naive (linia 1) ; Capecitabine 2000 mg/m,days 1-14 q 22 Capecitabina demonstreaza eficienta si profil de siguranta foarte bun (32.2 sapt la o urmarire de16 luni - maintenance paclitaxel

- Platinum pentru BRCA-1 mutant (experienta poloneza) 73% ORR in seturile metastatice (linia 1, 2, sau 3): HER2-negative MBC:
Byrski et al. ASCO 2009; Abstract 1099 Kaufmann et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract O-5002

Mayordomo et al. ASCO 2009; Abstract 1001

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit HER 2+ : Trastuzumab

stratificare

Fara AC anterior

T+ AC

AC

Cu AC anterior

Studiul pivotal: combinatii chimioterapie cu Trastuzumab Beneficiul clinic Sm = 27 l vs 18 l (Slamon et al., N Engl J Med 2001; 344;783)

T + Pac

Pac

I. Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit HER 2+: Lapatinib

Studiu ph II / HER2+, cu progresie dupa Antracicline, Taxani, Trastuzumab S semnificativ (14 luni vs 9.5 luni) in favoarea combinatiei Lapatinib 1000 mg/d PO + Trastuzumab 42mg/kg IV weekly vs Lapatinib 1500 mg/d PO 26% reducere a riscului de deces Profil de siguranta acceptabil Limite: absenta unui brat cu Trastuzumab monoterapie
Blackwell et al. SABCS 2009; Abstract 61

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit: Bevacizumab

Trialuri clinice randomizate cu bevacizumab pentru cancerul mamar metastatic sugereaza o crestere a riscului insuficientei cardiace ECOG E 2100 ph III: Bevacizumab + PTX in linia 1 pentru cancerul mamar metastatic - SFP 5.9 luni (fara modificari semnificative ale S): 2008 aprobarea FDA - toxicitate > pentru combinatii AVADO ph. III: Bevacizumab + DTX (7.5 mg/mp; 15 mg/mp): - SFP 0.8 m; 1.9 m (fara modificari semnificative ale S) - Toxicitate > pentru combinatii (evenimente trombo-embolice, neutropenia febrila neutropenia) RIBBON-1 ph. III, dublu orb, placebo controlat: : Bevacizumab + PTX sau DTX sau Capecitabina sau Antracicline, - SFP 2 luni; (fara modificari semnificative ale S ) - toxicitate > pentru combinatii, in special pentru Taxani sau combinatii cu Antracicline

Alberto Acana and colab., 2011,JCO,Vol.4,No2,pg 58-60 Miles et al. SABCS 2009; Abstract 41

Robert et al. ASCO 2009; Abstract 1005

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit: Bevacizumab

RIBON-2 :

CT

Bev
7.5 mg/ 2 sapt.; 15 mg/mp/3 sapt

(la alegerea investigatorilor: Taxani sau Gemcitabine sau Capecitabina sau Vinorelbina)).

vs
CT (aceeasi))
Rezultate:

SFP 2 luni (mica, dar statistic semnificativa pentru CT + BV ca tratament de linia 2 vs CT + placebo
Brufsky et al. SABCS 2009; Abstract 42

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit

Loi et al. ASCO 2009; Abstract 533 Detectia si manipularea terapeutica a unor tinte moleculare, corelate cu tipuri distincte genetic de boala - Mutatiile PIK3CA in ER+ BC, aparute in 20 % din cazuri, asociate cu un profil genic distinct - Mutatiile PIK3CA la cazurile de cancer mamar metastatic ER+ se asociaza cu o evolutie mai buna, in special pentru subtipul Luminal B - inhibitorii mTORC1 ar putea fi lipsiti de beneficiu la pacientele cu cazurile de cancer mamar matastatic ER+ Luminal A

Luminal B
HR=0.5 (0.3-0.9) p=0.02 adjusted

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit inhibitori PI3K/Akt/mTOR- Everolimus

Studii de faza II / cancer mamar avansat, ER + :Everolimus +/- HT Studiul de faza III BOLERO 2 Obiectiv: determinarea eficacitatii everolimus la pacienti care au dezvoltat hormonorezistenta la IA (SFP); obiective secundare: OS, OR, durata deteriorarii IP, siguranta si QqL - Trial multi-national 24 tari, 724 paciente, pre-tratate cu IA (letrozole sau anastrozole) si cu PD sub IA - v mediana = 62ani. - Tratament anterior (anterior IA): tamoxifen (48% cazuri), fulvestrant (16% cazuri) si chimioterapie (68% cazuri)., 56 % cu metastaze viscerale Randomizare (2:1): Everolimus 10 mg/zi+ Exemestan (485 cazuri) vs exemestane 25 mg/zi (239 cazuri) Rezultate: Trialul oprit rapid in urma analizei interimare: la 11 luni fara progresia bolii in grupul care a avut Everolimus vs SFP de doar 4 luni in grupul tratat cu Exemestan

Prof Baselga: Este o semnificativa ameliorare a SFP la pacientele hormonorezistente (J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr e11058, Autori:J. Baselga, M.) Novartis planifica submisia Everolimus ca tratament la pacientele cu cancer mamar avansat, HR + la finele anului

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit: Sunitinib, Motesanib, Sorafenib, Olaparib
Ph III sunitinib 37.5 mg vs. capecitabina in cancerul mamar metastatic, fara beneficiu in SFP si S, cu toxicitate crescuta in combinatie intreruperea studiului Ph II Sunitinib (37.5 mg) plus trastuzumab (sapt sau /3 sapt) in HER 2 +: activitate antitumorala cu RO de 33%, cele mai bune (89%) la pacienti chimionaivi sau cu tratament ajuvant; profil toxic acceptabil

Motesanib - CIRG/TORI 010: ph II Motesanib + T sapt in linia 1, HER 2 : toxicitate similara, dar cu toxicitate mai mare
Sorafenib: SOLTI-0701 trial : Sorafenib 400 mg po bid + Capecitabine 1000 mg/m2, po bid 14 of every 21 days vs Capecitabina 1000 mg/m2 PO bid 14 of every 21 days: PFS (6.4 vs 4.1 luni), cu 42% a risului de boala progresiva Olaparib in BRCA1/2: RO = 41%pt 400 mg bid vs 22 % pt 100 mg bid si RC = 4% (vs 0), t pina la progresie = 5.7 luni vs 3.8 luni; toxicitate crescuta
Barrios et al. SABCS 2009; Abstract 46 Blay et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract O-5003 Mackey et al. SABCS 2009; Abstract 47 Baselga et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract 3LBA Tutt et al. ASCO 2009; Abstract CRA501

Rembrandt van Rijn (16061669): Bathsheba cu scrisoarea regelui David

Complexitatea si necesitatea individualizarii tratamentului face ca tratamentul cancerelor mamare sa devina mai mult decat o specializare, sa devina o adevarata arta