Obat antianemia dan Hematopoietic Growth Factors

Hedi R. Dewoto & Dewi Selvina R Dept. Farmakologi & Terapeutik FKUI

Hematopoiesis
Pembentukan eritrosit, lekosit, trombosit dari stem sel Sumsum tulang : mesin hematopoietik membutuhkan: * besi, vitamin B12, asam folat * hematopoietic growth factors ( protein yg mengatur proliferasi & diferensiasi sel darah)

 Tdk cukup Anemia, trombositopenia, neutropenia

Anemia penyebab banyak,diantaranya akibat defisiensi besi, vitamin B12, atau asam folat

Akan dibahas : 1. Antianemia defisiensi : Besi, vitamin B12, asam folat (folic acid) 2. Hematopoietic growth factors : untuk anemia, trombositopenia, neutropenia , dan menunjang transplantasi stem cell

I. Besi membentuk inti cicin heme (besi-porfirin), bersama rantai globin hemoglobin. Hemoglobin mengikat oksigen secara reversibelmembawa oksigen dr paru ke jar.

 Defisiensi besi penyebab plg sering anemia kronik

Besi kurang eritrosit kecil dg Hb kurang anemia hipokrom mikrositer

kebutuhan Fe meningkat pada : pertumbuhan, hamil, laktasi menstruasi , perdarahan

Farmakokinetik
Absorpsi umumnya butuh 10-15 mg elemen besi/hari N absorpsi 5-10 % 0,5-1 mg / hari di duodenum, prox. jejunum, juga >distal Abs. meningkat bila kebutuhan meningkat Mis. Hamil , laktasi

 Besi pd berbagai makanan, > pd daging

Besi pd daging > efisien diabs. krn besi heme dpt diabs.utuh. Besi sayuran sering terikat senyawa organik sulit di abs. Besi nonheme pada makanan & garam besi inorganik harus direduksi menjadi ion Fero (Fe++) seb.diabs.sel mukosa usus.

 Besi melewati membran mukosa usus halus mel. 2 mekanisme: 1. transport aktif ion Fero oleh DMT (divalent metal transporter) 2. abs.kompleks besi dg heme Kecepatan uptake besi oleh sel mukosa tgt pada cadangan besi .Cadangan < abs. >

 Kelebihan besi pd sel mukosa disimpan sbg ferritin, inti Fe (0H)3 dibungkus apoprotein
Umumnya bila cadangan besi banyak , kebutuhan rendah besi yg diabs. disimpan sebagai ferritin Bila cadangan sedikit dan kebutuhan banyak besi yg diabs. segera dibawa ke sumsum tulang untuk sintesis Hb.

 Transport
besi pd plasma terikat transferrin (-globulin) reseptor pd membran sel eritroid endocytosis besi dilepaskan u/ sintesis Hb. transferrin kembali ke darah.

Anemia defisiensi besi , cadangan besi kurang peningkatan jumlah transferrin Meningkatnya eritropoiesis disertai me jumlah reseptor transferrin pd sel eritroid .

Storage besi
> sbg ferritin Selain pd sel mukosa usus halus, juga pd makrofag di hati ,limpa , tulang, dan pada sel parenkim hati Ferritin serum seimbang dg ferritin cadangan pd RES jaringan, u/ mengestimasi cadangan besi tubuh.

eliminasi
<1mg / hari Exfoliasi mukosa intestine ,empedu,urine, keringat

Farmakologi klinik
Indikasi : Pengobatan &pencegahan anemia defisiensi Fe Umumnya krn kebutuhan me : bayi prematur, anak dlm masa pertumbuhan, hamil, laktasi, dan penderita dg peny.ginjal kronik (kehilangan eritrosit selama hemodialisis,o.k eritropoietin) Krn abs.tdk cukup: stlh gastrektomi,ggn usus

 Pd dewasa plg sering blood loss : menstruasi, perdarahan sal.cerna

Pengobatan anemia defisiensi Fe Preparat Fe oral / suntikan. Bila tdk ada ggn abs.pd sal. cernaoral, krn umumnya sama cepat dg suntikan Peny.ginjal kronik berat dg hemodialisis dan th/ eitropoietinkebutuhan Fe besarsuntikan > baik

Preparat Fe oral
Ion Fero lebih efisien diabs garam :Fero sulfat, fero glukonat, fero fumarat

elemen besi bervariasi

Dibutuhkan 200-400 mg elemen besi/hari untuk memperbaiki dg cepat anemia defisiensi

Efek samping pemberian oral: mual,nyeri epigastrium, kram perut, konstipasi, diare, feces hitam umumnya dose related sering kali dpt dikurangi dg <dosis, diminum segera setelah atau waktu makan, menukar preparat

Preparat Fe suntikan
Untuk penderita yg tidak tahan atau tdk dpt mengabsorpsi preparat oral, penderita dg perdarahan hebat yg tdk dpt diatasi dg prepa-rat oral saja mis: pasca gastrektomi, reseksi usus,sindrom malabsorpsi, peny.ginjal kronik lanjut (hemodialisis, th/eritropoietin)

Iron dextran : kompleks Fe (OH)3 dg dextran BM rendah IM dalam / infus IV

Efek samping IM : nyeri lokal, pewarnaan pd tempat suntik Efek samping IV : sakit kepala, demam artralgia, mual, muntah, nyeri punggung, flushing, urticaria, bronchospasme, jarang dpt anafilaksis, kematian Sebag. krn hipersensitivitas thd dextran
R/ hipersensitivitas mgk delayed: 48-72 jam stlh obat

 Kmk hipersensitivitas > : pend.alergi, pernah dapat ion dextran

Iron-sucrose complex, Iron-sodiun gluconate complex Hanya IV, kmk reaksi hipersensitivitas <
Pemberian parenteral kronik : perlu monitor secara periodik kadar besi cadangan u/menghindarkan keracunan krn kelebihan besi (mekanisme pengaturan uptake spt di usus halus tdk ada)

Intoksikasi akut
10 tabl. dpt letal pd anak kecil Necrotizing gastroenteritis,dgn nyeri,muntah, diare berdarah, diikuti dg shock, sesak dpt koma, kematian Th/ irigasi usus , pemberian deferoxamine (chelator besi mengikat besi ,dan me ekskresi) suportif

Intoksikasi kronik
Hemochromatosis :kelebihan besi dideposit pd berbagai organ mis: hati, jantung pankreas kegagalan organ, kematian karena bawaan, tranfusi berulang -jangka panjang (talasemia major) Th/ flebotomi intermiten bila tidak anemia Deferoxamine suntikan hanya bila flebotomi tdk bisa (talasemia major) Deferasirox: kelator besi per oral, baru

II. Vitamin B12

Cofactor bbrp reaksi biokimia Defisiensi vit. B12 anemia, gejala gastrointestinal, dan gangguan neurologik Defisiensi krn asupan kurang jarang Relatif sering defisiensi krn gangguan absorpsi Vit. B12

 Utk th/: sianokobalamin , hidroksikobalamin

Bentuk aktif vit. B12 pd manusia: deoksiadenosilkobalamin & metilkobalamin Sumber utama vit. B12 pd makanan : hati, daging , telur, produk susu tumbuhan vit.B12 neg. Vegetarian ketat waktu lama mgk def.

Farmakokinetik
5-30 mcg / hari Vit.B12 makanan abs.1-5 mcg Kebutuhan normal : 2 mcg / hari Disimpan > di hati : 1-10 mg Eks.mel.urin feces << Butuh t lama u/ def. anemia megaloblastik vit.B12 bentuk kompleks di lambung & duodenum dg faktor intrinsik (glikoprotein disekresi sel parietal mukosa lambung)

 abs. di ileum distal Transport : berikatan dg transkobalamin II, suatu glikoprotein plasma, ke berbagai sel Kelebihan vit. B12 disimpan di hati

 Penyebab paling sering def.Vit.B12: ggn abs. anemia perniciosa (akibat ggn sekresi faktor intrinsik oleh sel mukosa lambung) gastrektomi peny.distal ileum : radang,reseksi

Farmakodinamik

 Metabolisme vit.B12 & asam folat berhub. Anemia megaloblastik krn defisiensi vit.B12 sebag.dpt diatasi asam folat jumlah relatif besar
Tetapi asam folat tidak mencegah / mengatasi manifestasi neurologik Gangguan neurologik krn akumulasi methylmalonilCoA (?), akumulasi metionin (bukti >baru)

Farmakologi klinik Vit. B12

u/ pengobatan & pencegahan defisiensi Vit.B12 Manifestasi defisiensi vit. B12 : anemia megaloblastik, sindrom neurologik dimulai dg kesemutan dan kelemahan (ggn saraf perifer), spastik,ataksia, lain ggn CNS Gambaran patologik khas: degenerasi sarung myelin diikuti degenerasi akson di cornu dorsalis & lateralis med.spinalis & saraf perifer

 Pemberian vitamin B12 menghentikan progress ggn neurologik, tapi tdk sepenuhnya mengatasi gejala neurologik yg sdh berlangsung bbrp bln

Anemia megaloblastik juga dpt krn def. asam folat Diagnosis penyebab perlu ditegakkan, biasanya dpt ditentukan berdasarkan pengukuran kadar serum

 Penyebab def.vit B12 paling sering krn malabsorpsi dibutuhkan terapi suntikan Suntikan:Cyanocobalamin / hidroksokobalamin Hidroksokobalamin > terikat protein> lama Dosis awal 100-1000 g IM /hari atau selang sehari selama 1-2 minggu. maintenance 100-1000 g 1X / bulan Bila ada gejala neurologis tiap 1-2 minggu selama 6 bulan , selanjutnya 1 X/bulan

III. Asam folat

u/ meghasilkan precursor u/ sintesis asam amino, purine , dan DNA Defisiensi folatanemia, malformasi kongenital = pteroylglutamic acid

Farmakokinetik
Sumber : > ragi, hati, ginjal ,sayuran hijau Abs. umum 50-200 g. Hamil: 300-400 g/ hari

Cadangan: 5-20 mg di hati, dan jar.lain. Ekskresi : mel urin, feces

Abs. mudah, sempurna mel. jejunum proks.

 folat makanan terutama poliglutamat N5metiltetrahidrofolat dihidrolisis pd mukosa usus seb.diabsorpsi. Monoglutamat N5-metiltetrahidrofolat ditransport ke darah distribusi Dlm sel N5-metiltetrahidrofolat mengalami demetilasi , membutuhkan vitamin B12

Farmakodinamik
berperan utk menghasilkan dTMP ( 2-deoxythyimidine monophosphate) untk sintesis DNA Pd jaringan tumbuh cepat dibutuhkan > banyak tetrahidofolat, regenerasi tetrahidrofolat dari dihidrofolat

Farmakologi klinik
Defisiensi folat anemia megaloblastik, spt def. vit.B12, tetapi tdk menyebabkan sindrom neurologik spt yg terlihat pd def. vit. B12

Anemia megaloblastik ukur kadar folat dlm eritrosit atau serum . Dalam eri > baik

Defisiensi asam folat : Sering pd alkoholism, penyakit hati Hamil, anemia hemolitik kebutuhan folat meningkat Defisiensi asam folat pd ibu hamil neural tube defect (mis. spina bifida) pd fetus Malabsorpsi

 Dialisis

Metotreksat, trimetoprim, pirimetamin hambat dihidrofolat reduktase defisiensi cofactor folat anemia megaloblastik
Fenitoin jangka lama dpt def. folat, tetapi jarang menyebabkan anemia megaloblastik

 Oral diabs.baik, jarang dibutuhkan suntikan

Dosis 1 mg / hari umumnya cukup mengatasi anemia megaloblastik

Suplementasi asam folat u/ mencegah def. asam folat pd penderita high risk: wanita hamil, alkoholism, anemia hemolitik, penyakit hati, dialisis

IV.Hematopoietic growth factors

Hormon glikoprotein , mengatur proliferasi & diferensiasi sel progenitor hematopoietik dlm sumsum tulang efek kompleks termasuk nonhematologik Kmk kegunaan sbg antikanker, antiinflamasi sdg diselidiki

Yg sekarang digunakan di klinik : erythropoietin (epoetin alfa) granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) granulocyte-macrophage colony-stimulaing factor (GM-CSF) interleukin -11 (IL-11)

Erythropoietin
Glikoprotein, 34-39 kDA Semula dimurnikan dr urin pend. anemia berat Setelah pemberian IV t1/2 serum 4-13 jam pd penderita dg gagal ginjal kronik Darbepoetin : bentuk glikosilasi t1/2 2-3 X

Farmakodinamik
Menstimulasi proliferasi & diferensiasi erythroid interaksi dg reseptor erythropoietin pd progenitor eritrosit Menginduksi release retikulosit dr sumsum tl Dlm tubuh : terutama diproduksi oleh ginjal hipoksia jaringan diproduksi > banyak perbaikan anemia

 hub.terbalik kadar hematokrit /hemoglobin dg kadar erotropoietin serum anemia kadar ,kec. anemia pd gagal ginjal kronik Non anemis : kadar eritropoietin serum < 20 IU/L Anemia ringan-sedang umumnya 100-500 IU/L anemia pd GGKkadar eritropoietin rendah (tdk bisa prod) umumnya respons thd eritropoietin eksogen

 Anemia krn ggn sumsum tulang , anemia def., anemia sekunder umumnya kmk respons thd eritropoietin eksogen < Indikasi Anemia pada gagal ginjal kronik Ht dan Hb meningkat dlm 2-6 minggu , me ngurangi kmk tranfusi. Umumnya Ht skt 35 % dg dosis 50-150 IU/kg IV atau SK, 3 X/minggu peningkatan retikulosit dalam 10 hari

 anemia krn ggn sumsum tl primer atau anemia sekunder, bila kadar eritropoietin relatif rendah (<100 IU/L) eritropoietin mgk bermanfaat.
Efek samping pe Ht & Hb yg cepat hipertensi, trombosis Perlu peningkatan perlahan, monitoring, pengobatan hipertensi Reaksi alergi: jarang, ringan

Myeloid growth factors

Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF, filgrastim) Granulocyte-macrophage colony- stimulating factor (GM-CSF, sargramostim ) T1/2 serum : 2-7 jam, setelah IV atau SK Pegfilgrastim t1/2 > panjang 1 X / siklus kemoterapi

Farmakodinamik
G-CSF : stimulasi proliferasi &diferensiasi sel progenitor neutrofil

Mengaktivasi aktivitas fagosit neutrofil & memperpanjang survivalnya dlm sirkulasi Mobilisasi stem cells hematopoietik me stem cell darah perifer u/ transplantasi stem cells hematopoietik

GM-CSF: aktivitas > luas dr G-CSF

Stimulasi proliferasi & diferensiasi sel progenitor granulosit, eritroid, megakariosit Stimulasi fagositosis oleh neutrofil Stimulasi proliferasi sel T, bersama IL-2 Berperan di tempat inflamasi Mobilisasi stem cells haematopietik (<efektif dibanding G-CSF)

Indikasi
Neutropenia akibat kemoterapi kanker lama neutropenia berkurang me kadar neutrofil setelah kemoterapi Terhadap perbaikan klinis (berkurangnya lama demam krn neutropenia, kebutuhan akan AB spektrum luas, lama di RS) hasil bervariasi

Dosis : G-CSF 5 mg/kg/hari GM-CSF 250 g/m2/hari biasa diberikan 24-72 jam setelah kemoterapi dan diteruskan sampai neutrofil >10.000/ L Lain indikasi Neutropenia congenital, cyclic neutropenia, anemia aplastik Transplantasi stem cell autolog pd penderita dg kemoterapi dosis tinggi

 Efek samping G-CSF < nyeri tulang, hilang bila dihentikan

GM-CSF > berat, terutama dosis inggi demam, malaise, artralgia,mialgia, kebocoran kapiler (edema perifer, pleural effusion/ pericardial effusion) reaksi alergi, ruptur limpa

Megakarycyte growth factors

Interleukin-II dan trombopoietin Interleukin-II stimulasi pertumbuhan progenitor megaka-riosit & me trombosit & netrofil darah perifer Trombopoietin stimulasi pertumbuhan progenitor megaka-riosit, juga aktivasi platelet

Interleukin-II u/ trombositopenia akibat kemoterapi sitotoksik

me jumlah tranfusi trombosit yg dibutuhkan Tdk memiliki efek bermakna thd leukopenia akibat kemoterapi
SK,50 mcg/kg/hari,6-24 jam setelah kemoterapi diberikan selama 14-21 hari atau trombosit meningkat menjadi > 50.000 sel/l

 Efek samping Interleukin-II : cape,sakit kepala, pusing, CV (anemia,sesak,aritmia, hipokalemia) Trombopoietin sedang diteliti u/ trombositopenia akibat kemoterapi dan pd transplantasi stem cell hematologik