Referat

IMUNOLOGI DAN BIOLOGI KANKER

KEPALA-LEHER

OLEH:

LIZA NOVITA
0210333

PEMBIMBING: Dr. HARIANTO, Sp. THT-KL

Dipresentasikan: Sabtu, 31 Januari 2009

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN ILMU PENYAKIT THT
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS RIAU
RSUD ARIFIN ACHMAD
PEKANBARU
2009
IMUNOLOGI DAN BIOLOGI KANKER KAPALA-LEHER
KANKER, GEN KANKER DAN FAKTOR PERTUMBUHAN
Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian terbanyak di dunia.
Insiden penyakit kanker meningkat bersamaan dengan bertambahnya usia, sehingga
semakin panjang usia seseorang semakin besar pula kemungkinan untuk menderita
penyakit kanker. Sel kanker merupakan sel tubuh yang mengalami transformasi dan
tumbuh secara autonom yang ditandai dengan tiga ciri khas, yaitu pengendalian
pertumbuhan yang tidak terbatas, invasi pada jaringan setempat, dan penyebaran atau
metastasis ke bagian tubuh yang lain. Sel tumor jinak juga memperlihatkan penurunan
pengendalian pertumbuhan tetapi tidak menginvaginasi atau menyebar ke bagian tubuh
yang lain.1

Unsur Fisika, Kimia dan Biologi penyebab Kanker

Unsur-unsur penyebab kanker (onkogen) dapat digolongkan ke dalam tiga
kelompok besar, yaitu energi radiasi, senyawa kimia dan virus.1,2
1. Energi radiasi
Sinar ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan
karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimmer
pirimidin. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi mekanisme dasar
timbulnya karsinogenisitas akibat energi radiasi. Selain itu, sinar radiasi
menyebabkan terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang
terbentuk dapat berinteraksi dengan DNA dan makromolekul lainnya sehingga
terjadi kerusakan molekular.
2. Senyawa kimia
Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak dengan senyawa
kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup.
Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan
kerusakan pada DNA. Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada
yang tidak. Kerusakan pada DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai
penyebab timbulnya proses karsinogenesis.
3. Virus

2
 Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi
virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi maligna, hanya saja
bagaiamana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui
secara pasti.
Berdasarkan beberapa penelitian, DNA merupakan makromolekul yang penting
dalam proses karsinogenesis, hal ini didasari dari:1
a. Sel kanker memproduksi sel kanker, dimana adanya perubahan esensial yang
menyebabkan timbulnya sel kanker diteruskan dari sel induk kepada sel
turunan, berhubungan dengan peranan DNA.
b. Adanya karsinogen akan merusak DNA, sehingga menyebabkan mutasi pada
DNA.
c. Banyak sel tumor yang memperlihatkan kromosom yang abnormal.
d. DNA sel kanker dapat menyebabkan transformasi sel normal menjadi sel
kanker.

Onkogen
Onkogen adalah gen yang dapat menyebabkan kanker. Beberapa onkogen yang
telah teridentifikasi sebagai penyebab kanker kepala dan leher, antara lain:5
 c-myc
 erbB-1
 ras
 gen prad-1/cyclin D1

Beberapa mekanisme onkogen dalam merangsang pertumbuhan sel kanker dapat

digambar seperti gambar berikut:5

3
 Gambar 1. beberapa mekanisme onkogen dalam merangsang pertumbuhan sel kanker.

Masing-masing jenis onkogen di atas dapat mempengaruhi pengendalian mitosis.

Selain itu produk onkogen dapat pula menyerupai kerja faktor pertumbuhan sel
(polipeptida) atau menyerupai reseptor faktor pertumbuhan.5

Gen Supresor Tumor

Selain onkogen, terdapat gen yang mempunyai peranan penting dalam
menyebabkan timbulnya kanker. Gen ini disebut gen supresor tumor atau disebut juga
sebagai onkogen resesif atau anti onkogen. Cara kerja gen ini berbeda dengan onkogen
dalam proses karsinogenesis, yaitu dengan meniadakan aktivitas gen penekan
pertumbuhan sel.1,3
Salah satu contoh gen supresor adalah p53., Gen supresor tumor p53 terletak pada
kromosom 17p yang mengkode sebuah protein dengan massa molekul 53 kDa. Protein
p53 menimbulkan 3 efek utama pada sel, yaitu:4,5
a. p53 bekerja sebagai activator transkripsional dengan mengatur gen tertentu yang
terlebat dalam pembelahan sel.
b. p53 bekerja sebagai kontrol pada kerusakan DNA. Jika terjadi kerusakan
berlebihan pada DNA, maka aktivitas protein ini akan meningkat sehingga
menyebabkan inhibisi pembelahan sel dan memberi waktu untuk perbaikan.

4
 Sebaliknya jika terjadi inaktivasi p53, maka kerusakan DNA akan berakumulasi di
dalam sel dan secara genetik menjadi kurang stabil.
c. p53 turut berperan dalam proses apoptosis yang merupakan suatu proses kematian
sel yang terprogram, dikontrol oleh gen dan terjadi dalam proses fisiologis atau
patologis. Dalam hal ini p53 mengaktifkan gen yang penting pada apoptosis.
Fungsi p53 bertujuan untuk mempercepat kematian sel yang potensial berbahaya,
misalnya sel yang rusak akibat sinar radiasi.
Dalam suatu penelitian terhadap imunohistologikima karsinoma skuamous sel
menyatakan adanya peranan mutasi p53 terhadap terjadinya suatu karsinoma skuamous
sel.5
Mutasi p53 sangat dipengaruhi oleh asap rokok dan konsumsi alkohol. Brennan
dkk, menyatakan adanya hubungan mutasi p53 dengan asap rokok dan alhohol terhadap
tingginya angka kejadian karsinoma skuamous sel. Namun belum ditemukan secara pasti
hubungan mutasi p53 terhadap metastasis jauh, angka kekambuhan, atau survival rate.
Koch dkk, mengemukakan bahwa mutasi p53 juga berhubungan dengan kegagalan pasien
terhadap pengobatan radioterapi.5

Antigen Sel Tumor

Transformasi maligna suatu sel dapat disertai dengan perubahan fenotip sel normal
dan hilangnya komponen antigen permukaan atau timbulnya neoantigen yang tidak
ditemukan pada sel normal atau perubahan lain pada membran sel. Perubahan-perubahan
tersebut dapat menimbulkan respon sistem imun.
Secara serologis antigen tumor dapat dibedakan menjadi:
• Antigen kelas I, yang hanya ditemukan pada tumor itu saja dan tidak pada sel normal
atau keganasan lain.
• Antigen kelas II, yang juga ditemukan pada tumor lain. Antigen tersebut juga dapat
ditemukan pada beberapa sel normal dan oleh karena itu antigen tersebut disebut
diferensiasi autoantigen.
• Antigen kelas III, yang ditemukan pada berbagai sel normal dan ganas. Antigen kelas
III lebih sering ditemukan dibanding dengan antigen kelas I dan II.
Dengan adanya teknologi antibodi monoklonal, saat ini dapat ditegakkan
diagnosis dan rencana penatalaksanaan dengan teridentifikasinya antigen sel tumor.

5
Molekul MHC-II (Major Histocompatibility Complex class II), HLA-DR, telah terbukti
mempunyai hubungan yang erat dengan keganasan kepala dan leher, terutama karsinoma
skuamous sel. Antigen lain yang dapat diidentifikasi pada karsinoma skuamous sel
adalahCD44, integrin α6 dan β1.5

MEKANISME PERTAHANAN TUBUH TERHADAP KEGANASAN KEPALA

DAN LEHER
Komponen yang turut melindungi tubuh dalam mengawasi dan membunuh sel-sel
ganas, khususnya keganasan kepala dan leher meliputi; sistem limfe, limfosit, monosit,
makrofag, sel endotelial, imunoglobulin dan sitokin.5

Immuglobulin

Imunoglubulin merupakan suatu glikoprotein yang diproduksi oleh Limfosit B

sebagai respon terhadap antigen asing. Antibodi yang terbentuk secara spesifik ini akan
mengikat antigen baru lainnya. Semua imunoglobulin terdiri dari dua rantai ringan
(L;light) dan dua rantai berat (H;heavy) yang disatukan sebagai tetramer (L2H2) oleh
ikatan sulfida, seperti yang terlihat pada gambar di bawah:5,6

Gambar 2. Imunoglobulin

6
 Ada dua tipe umum rantai ringan, yaitu tipe kappa (κ) dan lambda (λ). Sebuah
molekul imunoglobulin selalu mengandung dua rantai κ atau dua rantai λ. Pada manusia
rantai κ terdapat lebih sering daripada rantai λ di dalam molekul imunoglobulin.5,6

Lima kelompok rantai H telah ditemukan dalam tubuh manusia, kelima kelompok
rantai H tersebut diberi simbol γ, α, μ, δ dan ε. Tipe rantai H menentukan kelompok
imunoglobulin dan fungsi efektornya. Ada 5 kelompok imunoglobulin yaitu IgG, IgA,
IgM, IgD, dan IgE. Imunoglobulin yang terlibat dalam perlindungan terhadap keganasan
adalah IgG dan IgA.5

IgG merupakan komponen utama imunoglobulin serum, dengan berat molekul

160.000, kadarnya dalam serum sekitar 13 mg/ml yang merupakan 75% dari semua
imunglobulin. IgG dan komplemen bekerja saling membantu sebagai opsonin pada
pemusnahan antigen. IgG berperan pada imunitas seluler karena dapat merusak antigen
seluler melalui interaksi dengan sistem komplemen atau melalui efek sitolitik sel NK,
eosinofil, neutrofil, yang semuanya memiliki Fcγ-R. Sel Nk merupakan efektor dari
Antibody Dependent Cellular Cytotoxic (ADCC). Peranan ADCC ini penting pada
penghancuran sel kanker. IgA juga dapat bekerja sebagai opsonin, oleh karena memiliki
reseptor untuk Fcα.

Efektor Seluler

Respon imun terhadap sel kanker ditentukan oleh fungsi limfosit. Limfosit dibagi
dalam tiga kelompok besar, yaitu limfosit T, limfosit B dan NK (natural killer). Aktivaasi
sel T melibatkan sel Th, Ts dan Tc. Sel Th penting pada pengerahan dan aktivasi
makrofag dan sel NK. NK merupakan molekul yang berperan penting sebagai antitumor.
Aktivitas sel NK dalam membunuh sel tumor diaktivasi oleh sitokin IL-2, yang dikenal
sebagai lymphokine-activated killer (LAK) cells. Sitokin lain yang seperti MIF, MAF,
CFM, LT, TF, IFN-α dan IFN-γ juga turut berperan dalam meningkatkan kemampuan sel
NK dalam membunuh sel tumor.5 Interaksi antara sistem imun non spesifik dan spesifik
terhadap tumor dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

7
 Gambar 3. Interaksi antara sistem imun non spesifik dan spesifik

Sitokin

Istilah limfokin pertama kali digunakan pada tahun 1960 untuk golongan protein
yang diproduksi limfosit yang diaktifkan pada respon imun seluler. Saat ini ternyata
limfokin tidak hanya dihasilkan oleh limfosit saja tetapi juga oleh sel-sel lain seperti
makrfag, eosinofil, sel mast dan sel endotel. Oleh karena itu istilah uyang lebih tepat
digunaka adalah sitokin. Sel-sel utama yang menghasilkan sitokin adalah sel Th dan
makrofag. Hal tersebut sama halnya dengan interferon (IFN) yang juga diproduksi oleh
limfosit sehingga dapat pula digolongkan sebagai sitokin. Sitokin merupakan suatu
glikoprotein dengan sifat sebagai berikut:

• Biasanya diproduksi sel sebagai respon terhadap rangsangan. Sitokin yang

terbentuk segera dilepas dan tidak disimpan di dalam sel.

• Sitokin yang sama diproduksi berbagai sel.

• Satu sitokin bekerja terhadap berbagai jenis sel (pleiotropik) dan dapat
menimbulkan efek melalui berbagai mekanisme.

8
 • Banyak fungsi yang sama dimiliki oleh berbagai sitokin (efek yang redundant)

• Sering mempengaruhi sintesis dan efek sitokin yang lain.

• Efeknya terjadi melalui ikatan dengan reseptor spesifik padas permukaan selk
sasaran dan cenderung menjadi sangat poten.

Sifat-sifat sitokin dan peranan sitokin dalam penghancuran sel tumor dapat
diperjelas melalui gambar di bawah ini:

Gambar 4. Peranan sitokin dalam penghancuran sel tumor

Sitokin bekerja sebagai mediator pada imunitas non-spesifik misalnya IFN, TNF,
dan IL-1, sedang yang lainnya terutama berperan pada imunitas spesifik. Sitokin juga
bekerja sebagai pengontrol aktivasi, proliferasi dan diferensiasi sel. Beberapa sitokin
memiliki sifat sebagai antineoplastik melalui aktivasi sel NK, seperti yang diterangkan
pada tabel di bawah ini:

9
 Tabel 1. Sitokin dengan efek sitostatik

Beberapa sitokin yang terlibat dalam keganasan kepala dan leher serta efek yang
ditimbulkannya akan diterangkan dalam tabel berikut:5

Tabel 2. Beberapa sitkin yang terlibat dalam keganasan kepala leher

KANKER KEPALA DAN LEHER

Epidemiologi
Kanker kepala dan leher ditemukan hanya 4% dari seluruh keganasan yang
ditemukan. Diperkirakan hampir 13.000 orang dari 41.000 penderita kanker kepala dan
leher di Amerika Serikat meninggal setiap tahunnya. Sedangkan di berbagai negara
lainnya, angka kematian akibat kanker kepala dan leher hampir sama di setiap negara.

10
Kanker ini lebih banyak ditemukan pada pria dengan perbandingan pria dan wanita
adalah 2:1.2

Faktor pencetus dan Mekanisme Molekular

Sebagian besar penyebab timbulnya kanker kepala dan leher adalah alkohol dan
rokok, infeksi virus, dan paparan sinar matahari.1,2,5
Rokok telah terbukti sebagai karsinogen pada percobaan terhadap binatang karena
mengandung banyak radikal bebas dan epoxides yang berbahaya. Pengaruh yang
ditimbulkan oleh rokok berupa perubahan mukosa saluran aerodigestivus. Hal ini
berhubungan dengan kerusakan gen p53, dimana jika terjadi mutasi, hilang atau rusaknya
gen p53 maka resiko untuk terjadinya kanker akibat rokok akan meningkat.2
Peningkatan angka kejadian keganasan berhubungan erat dengan penggunaan
alkohol dan rokok. Resiko untuk terjadinya kanker kepala dan leher pada orang perokok
dan peminum alkohol 17 kali lebih besar daripada yang tidak perokok atau peminum
alkohol.2
Infeksi virus telah lama dipercayai turut berperan dalam menyebabkan kanker
kepala dan leher. Salah satunya adalah virus Epstein Barr yang berperan dalam
menyebabkan karsinoma nasofaring. Ebstein Barr merupakan family dari virus herpes
dengan double-stranded DNA, dihubungkan sebagai penyebab terjadinya Limfoma
Burkitt’s dan karsinoma nasofaring.2
Selain itu human papilloma virus (HPV) DNA, RNA atau keduanya. Beberapa
penelitian menyebutkan produk protein yang dihasilkan oleh human pailloma virus
sebagai penyebab terjadinya keganasan kepala dan leher terutama karsinoma tonsil dan
karsinoma laring. Protein E6 yang dihasilkan oleh HPV, misalnya oleh HPV-16
menyebabkan terjadinya degradasi protein p53.2

PERUBAHAN KEGANASAN
Secara umum terjadinya perubahan sel-sel normal menjadi ganas adalah akibat
adanya paparan faktor perusak genetik yang mengatur pertumbuhan sel. Beberapa faktor
yang dapat meyebabkan kerusakan genetik tersebut adalah senyawa kimia, fisik atau
infeksi virus. Hal yang sama juga ditemukan dalam penyebab terjadinya karsinoma sel
skuamosa kepala dan leher. Perubahan genetik yang terjadi akan menyebabkan perubahan

11
pertumbuhan sel menjadi tidak terkontrol, menginvasi jaringan sekitar, dan berpotensi
untuk menyebar ke jaringan yang lain.1
Menurut Hanh dkk, terdapat 6 faktor yang menyebabkan perkembangan untuk sel
kanker, yaitu:7
• Berproliferasi autonom
• Menghambat sinyal growth inhibition
• Kemampuan menghindari apoptosis
• Immortal
• Angiogenesis
• Menginvasi jaringan lain dan metastasis
Patogenesis tumor ganas merupakan proses biasanya memakan waktu yang cukup
lama. Pada tahap awal terjadi inisiasi karena ada inisiator yang memulai pertumbuhan sel
yang abnormal. Inisiator ini dibawa oleh zat karsinogenik. Bersamaan dengan atau stelah
inisiasi, terjadi promosi yang dipicu oleh promoter sehingga terbentuk sel yang
polimorfis dan anaplastik. Selanjutnya terjadi progresi yang ditandai dengan invasi sel-sel
ganas ke membrane basalis. Semua proses ini terjadi pada tahap induksi tumor dan dapat
digambarkan sebagai berikut:

Gambar 5. Inisiasi, promosi dan progresi sel kanker

Faktor utama yang menyebabkan inisiasi keganasan adalah akibat

ketidakmampuan DNA untuk memperbaiki sistem yang mendeteksi adanya transformasi
sel akibat paparan onkogen. Kerusakan pada DNA meliputi hilangnya atau bertambahnya

12
kromosom, penyusunan ulang kromosom, dan penghapusan kode kromosom.
Penghapusan atau penggandaan bagian-bagian kromosom memungkinkan untuk
ditempati oleh onkogen atau gen supresor tumor. Sedangkan penyusunan ulang
kromosom dapat berubah menjadi aktivasi karsinogenik.5
Perubahan genetik pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher belum
diketahui secara pasti. Califano dkk mengemukakan hilangnya kromosom 9p21 atau 3p
menyebabkan perubahan dini pada mukosa kepala dan leher sehingga mengakibatkan
munculnya karsinoma sel skuamosa. Namun, teori lain menyatakan bahwa hilangnya
kromosom 17p pada gen supresor tumor juga turut berperan tethadap keganasan kepala
dan leher. Selain itu, hilangnya kromosom 3p21 menyebabkan perubahan hyperplasia dan
displasia, sedangkan hilangnya kromosom 6p, 8p, 11q, 14q, dan 4q26-28 menyebabkan
terjadinya invasi ke jaringan sekitar.2

IMUNOTERAPI

Metode terapi imun pada keganasan dapat dibedakan atas aktif dan pasif.
Imunoterapi aktif ditujukan pada sistem imun inang agar mampu mengontrol atau
mengeradikasi pertumbuhan sel ganas. Sedangkan imnunoterapi pasif meliputi pemberian
stimulus eksternal pada komponen imunitas pada pasien yang sedang dalam terapi. Terapi
ini dapat bersifat spesifik dengan pemberian vaksin sel tumor atau non spesifik dengan
pemberian stimulus imunitas seperti sitokin dapat dilakukan dalam hal pencegahan
terhadap keganasan.5

Dengan teknik rekombinan DNA, sitokin dapat diproduksi dalam jumlah besar.
Sesuai dengan peranan biologiknya, maka sitokin dapat digunakan sebagai pengganti
komponen sistem imun yang imunokompromais atau untuk mengerahkan sel-sel yang
diperlukan dalam menanggulangi defisiensi imun primer atau sekunder, merangsang sel
sistem imun dalam respon terhadap sel kanker.7

IFN-α, IFN-γ dan IL-2 telah mulai diberikan dalam penatalaksanaan kanker
kepala dan leher. IFN- γ dapat memberikan efek sitolitik (menghancurkan sel) dan
sitostatik (menekan pertumbuhan atau multiplikasi sel) terhadap karsinoma skuamous sel

13
kepala dan leher, dan telah dibuktikan secara in vivo maupun in vitro. Hal serupa juga
telah dibuktikan pada IFN- α. Sedangkan IL-2 berkaitan dengan efek antitumor dan
imunomodulator.5

Imunostimulasi non spesifik dapat menginduksi respon imun yang mengaktifkan

sel efektor, tetapi hanya dengan kemampuan menghancurkan tumor yang terbatas.
Limfosit dari pasien dengan kanker dibiakkan dengan IL-2 untuk mengaktifkan
Lymphokine Activated Killer cell (LAK) yang sitotoksik terutama sel NK. Kemudian sel
tersebut diinfuskan kembali ke pasien. Cara lain juga dapat dilakukan dengan mengisolasi
Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) dari pasien dengan kanker. Setelah diaktifkan
dengah IL-2, sel kemudian diinfuskan kembali ke pasien. Seperti halnya LAK, TIL juga
memberikan efek toksik terhadap sel kanker bila diberikan dalam dosis tinggi.7

Radioterapi

Pada radioterapi digunakan radiasi ionisasi, yaitu penyinaran yang menyebabkan

ionisasi pada sel sasaran sehingga mengganggu sel-sel yang berada dalam salah satu
pembiakan sel, seperti pada gambar di bawah ini:7

Gambar 6. Daur pembiakan sel

Kepekaan sel terhadap sinar rontgen tergantung pada kecepatan pertumbuhan sel.
Makin aktif dan cepat pertumbuhan suatu jenis sel, makin peka sel tersebut terhadap

14
pengaruh radiasi. Radioterapi dapat diberikan sebagai terapi utama pada kasus kanker
yang radiosensitif, kanker yang operasinya sangat sukar atau dengan resiko operasi yang
sangat besar, seperti kanker nasofaring dan kanker pangkal lidah. Radioterapi kadang
diberikan sebagai terapi penunjang.9

Kemoterapi

Konsep kemoterapi sama dengan konsep terapi infeksi, yaitu membunuh sel
kanker seperti halnya membunuh mikroorganisme penyebab infeksi. Kemoterapi
seringkali diberikan bersamaan dengan pengobatan bedah dan radioterapi. Terapi adjuvan
ini dimaksudkan untuk mencegah kekambuhan tumor setelah pembedahan atau
radioterapi.9

Terdapat tiga klasifikasi terpenting kelompok sediaan kemoterapi berdasarkan

mekanisme kerjanya, yaitu; sediaan yang menghalangi sintesis DNA, sediaan
antimetabolit yang mengganggu sintesis asam nukleat, sediaan antibiotik antitumor yang
menghalangi sintesis DNA dan merusak inti pada fase mitosis

Di bawah ini adalah beberapa obat yang digunakan dalam kemoterapi pada
keganasan kepala leher:10

Class of drugs Examples

Alkylating agent Nitrogen mustard, cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan,

nitroureas, cisplatin

Antimetabolites Methotrexate, 5-flourouracil, cytosine arabinoside, hydroxyurea,

gemcitabine

Natural product

Vinca alkaloids Vincristine, vinblastine, vinorelbine

Antibiotics Doxorubicin, bleomycin, dactinomycin, mitomycin C, etoposide

Taxanes Paclitaxel, docetaxel

Topoisomerase I Irinotecan, topotecab

inhibitor

15
Hormones Tamoxifen, leuprolide

Tabel 3. Beberapa pilihan obat kemoterapi

Pada prinsipnya, ada persamaan antara kemoterapi dengan radioterapi. Keduanya

bekerja pada sel yang terus tumbuh, misalnya kulit dan mukosa. Bedanya kemoterapi
mempengaruhi seluruh sistem tubuh karena diberikan secara sistemik, sedangkan
radioterapi hanya mempengaruhi bagian jaringan yang disinar.9

DAFTAR PUSTAKA

1. Murray, K Robert. Kanker, Gen Kanker dan Faktor Pertumbuhan dalam Biokimia
Harper. Edisi 24. Jakarta. EGC. 1999. 779-98.

2. Nguyen T. Chau, Padhya A. Tapan. Cell Biology of Head and Neck Squamous
Cell Carcinoma. Available from: www.emedicine.com. Last update 13 Oct 2008
[Diakses tanggal 16 Januari 2009].

3. Adriane P. Concus et al. Genetics in Head and Neck Surgery-Otolaryngology.

First Edition. United States of America. 1998. 19-32.

4. Friedman M, Lim W. Jessica. Advances In Molecular Biology in Head and Neck

Surgery-Otolaryngology. First Edition. United States of America. 1998. 35-36.

5. Scher L. Richard, Richtsmeier J. William. Tumor Biology and Immunology of

Head ang Neck Cancer. Second Edition. United States of America. 1998. 1401-
11.

6. Murray, K Robert. Kanker, Gen Kanker dan Faktor Pertumbuhan dalam Biokimia
Harper. Edisi 24. Jakarta. EGC. 1999. 779-98.

16
7. Rand L. Margaret, et al. Protein Plasma, Imunoglbulin dan Pembekuan Darah
dalam Biokimia Harper. Edisi 24. Jakarta. EGC. 1999. 738-9.

8. Bayon Rodrigo, Wenig L. Barry. Molecular Targets in the Trearment of Head and
Neck Squamous Cell Carcinoma. Available from: www.emedicine.com. Last
update 31 Jul 2008 [Diakses tanggal 16 Januari 2009].

9. Sjamsuhidayat R. Neoplasma dalam Buku Ajar Ilmu Bedah. Edisi 2.

Jakarta.EGC.2004.130-164.

10. Brockstein E. Bruce, Vokes E. Everett. Principles of Chemotheratpyin Treating

Neck Cancer. Second Edition. United States of America. 1998. 1377-88.

17