PRESENTASI KLINIK Diagnosis, Fenomenologi dan Perjalanan Penyakit Kebanyakan peneliti di luar Amerika, dan beberapa di amerika, menggunakan

kriteria teknik diagnostik dan assessment DSM-IV-TR untuk menilai gangguan bipolar pada anak. Teknik ini memastikan kehadiran episode mania atau hipomania yang khas dan terdefinisikan baik. Menggunakan teknik yang seperti itu, peneliti di Inggris menemukan bahwa mania pra-adolesen adalah sangat berbeda (Harrington & Hyatt, 2003). Di Amerika, peneliti merekrut contoh-contoh anak yang dapat diukur dengan tepat sesuai kriteria DSM-IV-TR. Sebagai contoh, the Course of Bipolar Youth (COSBY) study merekrut 263 anak dengan penyakit bipolar episodik yang jelas (Axelson, Birmaher, Strober dkk., 2006; Birmaher, Axelson, Strober dkk., 2006). 92% di antara mereka dengan euforia dan 84% dengan iritabilitas, menandakan bahwa kebanyakan anak muda dengan PBD memiliki kedua gejala tersebut di atas. Setelah 2 tahun mengikutinya, pasien-pasien (n=152) memiliki mania campuran atau rapid cycling sebanyak 29% dari minggu-minggu selama itu, secara bermakna lebih dari PBD orang dewasa (Birmaher, Axelson, Strober dkk., 2008). Pada contoh yang lain dari 90 anak dengan BD episodik jelas, 86% memiliki sebuah cycling course cepat, dan periode euthymia dapat diidentifikasi tetapi singkat (Findling, Gracious, McNamara dkk., 2001). Namun, di Amerika, beberapa penelitian PBD akhir-akhir ini telah terbentuk menurut deskripsi kasus yang hal ini menyarankan bahwa kehadiran BD pada anak adalah berbeda dengan yang terjadi pada orang dewasa. Sebagai contoh, menanggapi laporan bahwa anak dengan PBD dapat mengalami siklus mood kompleks dan sangat cepat, Geller dkk mengembangkan sebuah teknik wawancara setengah tersetruktur yang baru untuk PBD (WASH-U-KSADS,; Geller, Warner, Wiliams dkk., 1998b; Geller, Wiliams, Zimerman dkk., 1998c) dan ketentuan baru untuk menjelaskan pola-pola cycling. WASH-U-KSADS mendefinisikan sebuah episod sebagai durasi seluruhnya dari penyakit (lebih dari pada, sebagaimana pada DSM-IV-TR, sebuah periode simtomatik yang terpisah) dan mendefiniskan siklus sebagai perubahan mood yang berlangsung sedikitnya 4 jam (Geller, Tillman, Craney dkk., 2004b; Tillman & Geller, 2003). Juga, terjadinya tumpang tindih di antara gejala mania dan defisit perhatian/gangguan hiperaktifitas (ADHD), Geller dkk membutuhkan bahwa anak dengan mania menunjukkan baik mood yang terelevasi ataupun grandiositas (Geller, Warner, Williams dkk., 1998b,c). Menggunakan teknik ini, Geller dkkmenjelaskan sebuah contoh BD (n=86) pada mana kebanyakan di antaranya memiliki mania campuran (88%), iritabilitas (98%), mood yang terelevasi (90%) dan grandiositas (86%) juga daily cycling (78%) dan sebuah rerata sebesar 3.5+/-2.0 siklus/hari. Hal yang sama, Biederman dan kolaborator dipengaruhi oleh seri kasus yang menyarankan bahwa anak dengan BD memiliki iritabilitas lebih dari pada euforia, dan bahwa tingkat parah iritabilitas pada PBD membedakannya dari penyakit lainnya. Jadi, ketika menilai iritabilitas, para peneliti ini perlu menanyakan adanya iritabilitas yang sangat mengganggu dan parah ("super angry, grouchy, atau cranky"). Bila iritabilitas yang seperti itu mendukung, mereka memertimbangkan bahwa kriteria episodisitas DSM-IV-TR telah terpenuhi, bahkan bila iritabilitas tidak mewakili sebuah perubahan khusus dari level-level fungsi pasien biasanya (Mick, Spencer, Wosniak dkk., 2005). Menggunakan teknik ini, Biederman dkk menemukan bahwa hanya 33% anak (n=129) memiliki euforia sementara manik jauh lebih sedikit daripada dalam studi COSBY atau Findling, Gracious, McNamara dkk., 2001, sementara 92% di antaranya memiliki iritabilitas (Biederman, Farone, Wosniak dkk., 2005a).

Secara keseluruhan, empat simpulan dapat digambarkan dari literatur tentang fenomenologi dan perjalanan PBD. Pertama, deskripsi dari anak bipolar typical secara jelas bervariasi dari keseluruhan studi (Kowatch, Youngstrom, Danielyan dkk., 2005b), yang kemungkinannya dikarenakan teknik penilaian yang berbeda-beda. Pengadopsian prosedur diagnostik baku dapat memfasilitasi riset di masa depan, memberi kesempatan pembandingan di antara studi-studi pediatrik dan, bila prosedur dewasa dipakai, dengan begitu banyaknya literatur klinik tentang BD dewasa. Kedua, data dari studi COBY dan Findling, Gracious, McNamara dkk. (2001), yang didapat menggunakan teknik diagnostik sebanding dengan yang dipakai pada orang dewasa, bertentangan dengan pernyataan yang sering dalam literatur bahwa anak dengan BD tidaklah memiliki euforia, di samping iritabilitas (Axelson, Birmaher, Strober dkk., 2006; Findling, Gracious, McNamara dkk., 2001). Di lain pihak, beberapa studi mengindikasikan bahwa sttus campuran mungkin nampak lebih sering pada anak-anak dari pada dewasa dengan BD (Birmaher, Axelson, Strober dkk., 2006;McElroy, Strakowsk, West dkk., 1997; Patel, DeBello, Keck dkk., 2006). Keberbedaan perkembangan ini mungkin merefleksikan reporting bias (dengan kata lain, ketika menilai anak, orang tua juga diwawancara; iritabilitas adalah lebih tak nampak/silent terhadap yang lainnya dibandingkan dengan pasiennya sendiri), atau fakta bahwa anak tidak mampu memakai strategi mengatasi yang mana orang dewasa dengan hipomanik atau manik seringkali menggunakannya untuk menghindari tujuan manik mereka digagalkan (misalnya, mangkir kerja/sekolah, tidak pergi tidur). Ketiga, semua studi mendukung pernyataan bahwa onset-dini BD adalah dikaitkan dengan frekuensi episode yang tinggi (Birmaher, Axelson, Strober dkk., 2006; Findling, Gracious, McNamara dkk., 2001; Lin, McInnis, Potash dkk., 2006; Perlis, Miyahara, Marangell dkk., 2004). Namun, data tidaklah mengindikasikan bahwa anak dengan BD memiiliki sebuah penyakit non-episodik, karena beberapa penyelidik merekrut contoh-contoh terukur anak-anak dengan episode-episode yang terdefinisikan dengan jelas memenuhi kriteria durasi DSM-IV (......). Akhirnya, Konsisten dengan pengamatan bahwa anak cenderung untuk cycle lebih sering dibandingkan dengan orang dewasa dengan BD, semua studi setuju bahwa PBD adalah merupakan penyakit yang sangat merusak, menimbulkan anak yang terjangkiti bergejala hampir sepanjang waktu. Penilaian dan Diagnosis Banding Walaupun para penyelidik menggunakan bermacam teknik untuk mendiagnosis PBD, ada keuntungannya menggunakan yang paralel dengan literatur pada orang dewasa, sekalipun dengan ambang yang sesuai tahap perkembangan. Jadi, pewawancara harus menanyakan si anak dan orang tuanya untuk mengidentifikasi episod, yang bertahan sedikitnya beberapa hari, selama waktu mana anak memiliki sebuah perubahan nyata dalam mood dan menjadi apakah euforik, iritabel yang jelas ataukah depresi. Pentingnya, bahkan seorang dewasa dengan mania euforik klasik adalah tidak euforik 24 jam seharinya; dengan demikian, gejala yang hadir pada hampir sepanjang waktu seharinya harus dipertimbangkan sebagai ambang/threshold. Saat episod teridentifikasi, pewawancara haruslah menanyakan apakah gejala-gejala DSM-IV-TR B dari mania atau depresi (misal, perubahan tidur atau aktifitas, meningkatnya distraktibilitas) terjadi berbarengan dengan perubahan mood. Bila keluarga tidak dapat mengidentifikasi episod yang nyata, lalu kepatutan diagnosis BD disebut sebagai dipertanyakan. Euforia haruslah melebihi dari pada apa yang secara tipikal anak dalam perkembangan akan mengalaminya pada satu situasi yang sangat menggairahkannya, seperti misalnya pergi ke Disneyland, dan grandiositas sejati haruslah dibedakan

dari fantasi yang sesuai perkembangan atau tingkah laku oposisional. Grandiositas atau euforia haruslah mewakili satu perubahan nyata dari level fungsi biasanya dari si anak, dan harus terjadi pada waktu yang sama seperti halnya gejala lainnya dari mania (misalnya, menurunnya keinginan untuk tidur, meningkatnya aktifitas yang mengarah ke pencapaian hasil). Menurunnya keinginan untuk tidur harus dibedakan dari insomnia yang lebih tipikal, pada mana anak-anak lebih memilih untuk tidur dan mungkin baringan pada siang hari. Ketika gejala manik timbul, adalah terbaik bagi pengasuh untuk membawa si anak ke klinik, untuk memberi klinisi mengamati tingkah laku si anak secara langsung. Sementara diagnosis DSM-IV-TR dari Bipolar Disorder Not Otherwise Specified (BP-NOS) digunakan dalam sejumlah situasi klinik, adalah paling baik ini dicadangkan bagi anak yang memiliki episod nyata yang gagal memenuhi kriteria untuk sebuah episod manik karena mereka lebih pendek dari 4 hari (.....). Saat menilai penyakit terkait, klinisi harus mendiagnosis penyakit seperti itu hanya bila gejala hadir ketika pasien tidak berada dalam satu episod mood akut (.....). Sebagai contoh, seorang anak dengan BD haruslah didiagnosis dengan ADHD hanya bila gejala ADHD hadir ketika ia euthimik atau dalam kondisi sakit secara subsindrom. Sebaliknya, untuk sebuah gejala seperti distraktibilitas agar dianggap menunjang diagnosis mania pada anak dengan ADHD, maka distraktibilitas haruslah memburuk secara bermakna selama adanya dugaan episod manik. Berupaya untuk membedakan depresi unipolar dengan bipolar adalah sangat penting, karena pengobatan untuk kedua kondisi itu pada orang dewasa adalah berbeda. Wawancara secara berhatihati untuk memastikan kemungkinan gejala hipomanik atau manik pada masa yang lalu dengan demikian adalah penting. Sementara riwayat keluarga dari BD adalah bermanfaat, anak harus diobati berdasarkan presentasi klinis mereka sendiri, bukan hanya berdasarkan riwayat keluarga. ADHD dapat dibedakan dari mania pada anak yang dengan hanya ADHD tidaklah memiliki episod perubahan mood menurut kriteria mania DSM-IV-TR B. Hal yang sama, anak BD dengan terkait ADHD dan oppositional defiant disorder (ODD) mungkin punya iritabilitas parah, namun iritabilitas sebagai hasil dari ADHD atau ODD adalah berbeda dari iritabilitas manik dalam keadaan hanya yang disebut belakangan terjadi, atau memburuk, selama periode waktu berbeda yang berlangsung beberapa hari atau minggu dan selama mana kriteria B mania juga terjadi. Dengan demikian, menggunakan semua teknik ini, pembedaan ADHD, atau ADHD dan ODD, dari BD adalah relatif mudah. Walaupun anak dengan mania mungkin memiliki psikosis, ini terjadi berbarengan dengan gejala mood; psikosis dalam ketiadaan dari gejala-gejala seperti itu menyarankan sebagai skizofrenia atau gangguan skizoafektif. Akhirnya, anak remaja mesti dievaluasi apakah terdapat penyalahgunaan obat, karena kokain, amfetamin, dan sejumlah obat haram lainnya dapat menyebabkan gejala menyerupai sebagaimana mania. Spektrum Gangguan Bipolar Beberapa penyelidik menyarankan sistim klasifikasi untuk memisahkan anak yang jelas-jelas sesuai kriteria DSM-IV untuk BD dari mereka-mereka yang status nosologinya gelap. Sebagai contoh, selain untuk perekrutan anak muda dengan BP-I yang terdefinisikan DSM-IV-TR (yakni , sebuah gangguan melibatkan satu atau lebih manik yang jelas atau episod campuran) dan BP-II (yakni, episod depresif major berulang dengan episod hipomania), studi COBY juga merekrut pasien-pasien yang sesuai dengan kriteria BP-NOS, yang terdefinisikan sebagai memiliki episod lebih pendek atau gejala lebih sedikit dibanding yang dibutuhkan bagi BP-I atau II (.....). Setelah dua tahun diikuti, 25% dari subjek

BP-NOS (n=92), kebanyakan dari mereka yang memiliki episod lebih pendek dari 4 hari, dikonversi ke BP-I atau II, dan subjek BP-NOS sakit (secara sindrom atau subsindrom) sebanyak 65% dari mingguminggu evaluasi. Di National Institute of Mental Health (NIMH) telah didefinisikan satu sistim pengkategorisasian fenotipik untuk mendorong penelitian pada batas-batas PBD (.....). Fenotip yang luas, atau severe mood and behavioral dysregulation (SMD), mengoperasionalisasikan kriteria untuk anak yang memiliki diagnosis paling kontroversiil. Secara khusus, anak dengan SMD memiliki iritabilitas yang sangat mengganggu, ditandai oleh garis belakang mood abnormal, menarik perhatian bagi yang lain, dan reaktifitas terhadap stimuli emosional negatif yang tidak tepat perkembangannya sedikitnya tiga kali seminggunya. Iritabilitasnya menetap, lebih daripada yang terjadi pada episod-episod yang terdefinisikan jelas. Akhirnya, anak dengan SMD memiliki gejala mirip-ADHD (misalnya, hiperaktifitas, distraktibilitas, intrussiveness; ......). Data awal mengindikasikan bahwa SMD atau iritabilitas khronik parah pada usia anak adalah dikaitkan dengan major depressive disorder (MDD) pada usia dewasa awal (.....) dan bahwa patofisiologi dari fenotip-fenotip sempit dan luas dari PBD mungkin berbeda (.....). Penyakit Terkait Di semua studi tentang PBD, penyakit terkait adalah sering, khususnya ADHD, gangguan cemas dan ODD. Distraktibilitas, hiperaktifitas, dan gelisah merupakan gejala dari ADHD maupun mania, dan penyelidik secara konsisten melaporkan bahwa lebih dari 70% anak dengan PBD juga memiliki ADHD (.....). Telah disarankan bahwa terdapat satu asosiasi familial di antara ADHD dengan BD onset-dini (....). Angka laju penyakit terkait lainnya pada PBD bervariasi luas. Mereka-mereka yang dengan ODD berrentang dari 46% (.....) hingga sampai 80% (......), sementara mereka-mereka yang dengan conduct disorder (CD) berrentang dari 12% (......) hingga 41% (.....); angka laju yang lebih tinggi dilaporkan oleh penyelidik yang memandang iritabilitas sebagai karakteristik khusus PBD. Angka laju gangguan cemas berrentang dari 14% (....) hingga 76% (....). Gangguan penyalahgunaan obat menerima perhatian sedikit, walaupun sebuah studi menemukan bahwa 32% remaja dengan BD (n=57) juga memiliki gangguan pemakaian obat (.....). Usia Onset Dua studi epidemiologi besar tentang BD dewasa melaporkan median usia onset 18 tahun (.....) atau 25 tahun (.....). Namun, studi-studi itu mengindikasikan bahwa usia onset tidaklah terdistribusi secara normal dengan dua studi terkini (......) masing-masing melaporkan tiga puncah usia onset. Onset dini mungkin familial (.....) dan/atau dihubungkan dengan kuatnya riwayat keluarga tentang BD (.....). Prodrom Klinik/Faktor Risiko Beberapa studi berbasis komunitas longitudinal memertanyakan yang mana di antara diagnosis pada usia masa anak ataukah pada usia remaja yang dihubungkan dengan meningkatnya risiko untuk BD di kemudian hari. Satu studi menemukan bahwa gangguan cemas pada usia 14 atau 16 dikaitkan dengan BD pada usia 22 (OR 5.76; CI 95%, 1.44-22.95;......). Studi lainnya menemukan bahwa mania

pada usia 26 dihubungkan dengan depresi (OR 3.3; CI 95%, 1.2-9.2) dan CD/ODD (OR 2.2; CI 95%, 1.1-5.4) pada usia 11 15 tahun, namun tidak dengan ADHD (.....); hubungan di antara mania dewasa dengan gangguan cemas usia anak adalah sebuah statistik tren (OR 2.1; CI 95%, 0.9-4.8). Jadi, contoh-contoh epidemiologi tidaklah menyokong pendapat bahwa ADHD adalah sebuah faktor risiko bagi timbulnya BD sesudahnya, walaupun kecemasan, depresi dan CD/ODD adalah mungkin demikian. Studi-studi tindak lanjutan berbasis klinik pada anak dengan ADHD agak lebih memberikan hasil campuran, walaupun kumpulan buktinya adalah konsisten dengan data epidemiologi (.....). Semua kedelapan studi klinik (n=28-83) yang menindaklanjuti anak depresi hingga pada usia remaja lanjut atau dewasa muda menjumpai bahwa MMD prepubertal adalah dihubungkan dengan meningkatnya risiko untuk BD (.....). Namun, prevalensi BD berrentang dengan lebar, yang mungkin karena ukuran sampel yang kecil. Riwayat keluarga positif, psikosis dan onset gejala yang cepat dapat memrediksi BD (.....). Anak Usia Prasekolah Kontroversi telah membatasi laporan orang-orang Amerika akhir-akhir ini yang semua inimenyarankan bahwa BD mungkin terjadi pada anak-anak prasekolah (......). Semua laporan ini y ang menyediakan data penting mengindikasikan sebuah peningkatan cepat dalam persentase anak usia prasekolah Amerika yang menerima pengobatan psikotropik (....). Dua buah sampel besar anak prasekolah didiagnosis dengan BD (n=44, .....) melaporkan sangat tingginya angka laju ADHD (80-95%) dan keadaan campuran (yakni, bersamaan timbulnya gejala manik dan depresif) mendekati 80%. Iritabilitas mengganggu dan parah adalah tersebar adanya pada anak prasekolah yang didiagnosis BD, dan mood gembira dan grandiositas juga dilaporkan, dengan peringatan bahwa batas-batas dari semua gejala pada kontrol atau anak prasekolah tipikal dengan ADHD tidaklah terdefinikan dengan baik, dana banyak deskripsi kasus dari mania prasekolah tidaklah mengidentifikasi kehadiran dari episod-episod mood yang jelas. Anak prasekolah yang didiagnosis dengan BD cenderung untuk memiliki riwayat keluarga positif kuat (misalnya, 70%). Tindak-lanjut longitudinal dari semua anak ini adalah penting dalam memastikan sejauh mana mereka memenuhi kriteria DSM-IV-TR untuk BD pada remaja dan dewasa. Presentasi Klinik: Simpulan Riset yang berkembang pada BD pada usia muda mengijinkan beberapa kesimpulan awal tentang presentasi klinik. Kelompok penelitian yang menggunakan teknik penilaian orang dewasa menemukan bahwa anak dengan BD memiliki episod yang dapat ditentukan (sekalipun sering) yang secara tipikal dikarakterisasi dengan campuran euforia dan iritabilitas. Kelompok penelitian menggunakan teknik yang lainnya menemukan apakah euforia adalah jarang secara relatif, ataukah episod yang jelas itu tidak dapat diidentifikasi. Studi longitudinal akan menentukan apakah anak yang dipastikan menggunakan semua teknik alternatif ini berkembang menjadi orang dewasa yang pas tepat ke dalam kategori DSM-IV-TR dari BD, memiliki penyakit spektrum bipolar, memertontonkan gejala dari penyakit psikiatrik lain ataukah memiliki hasil luaran yang sehat. Semenjak jumlah studi generik meningkat, ini akan menjadi sangat penting bagi para penyelidik untuk merinci dengan tepat metode fenotipnya.

PREVALENSI Studi epidemiologi lintas bangsa pada orang dewasa menemukan angka laju prevalensi sebesar 1-3% untuk BD (......). Pada usia muda, studi berbasis-komunitas menemukan angka laju BD yang rendah. Lewinshon dkk menemukan bahwa 1.1% anak remaja (n=1507) memenuhi kriteria BD, sementara 2.1% dari subset dinilai ulang pada usia 24 (n=893) hasilnya demikian juga adanya (.....). Sebuah studi kedua (n=1015, 9-13 tahun) menemukan kasus manik dan satu prevalensi 3-bulanan sebesar 0.10+0.06% untuk hipomnia (....), sementara yang ketiga (n=717) menemukan bahwa prevalensi 12bulanan dari BD sebesar 1.9% pada pasien yang dinilai kembali pada usia 14+3 tahun dan 16+3 tahun (.....). Akhirnya, sebuah sampel kembar yang kaya ADHD (n=1610, 7-18 tahun), mendapatkan prevalensi BD sebesar 0.2% (.....). PATOFISIOLOGI Data Tingkah Laku Beberapa paradigma tingkah laku menilai domain neurofisiologik tradisional digunakan untuk menentukan sebuah level fungsi kognitif pasien atau digunakan sebagai petunjuk yang didapat untuk patofisiologi. Data yang seperti itu mengindikasikan bahwa usia muda dengan BD, seperti halnya BD dewasa, memiliki defisit terkait sifat dalam memori verbal dan memertahankan perhatian (.....), walaupun terdapat beberapa studi negatif dari memertahankan perhatian (.....). Defisit-defisit itu telah diidentifikasi juga dalam memori kerja (.....) dan kemampuan berhitung (.....). Beberapa studi tingkah laku bertujuan menjelaskan PBD berperantaraan sirkuit syaraf. Semua paradigma ini menilai fungsi emosional (misalnya, melalui pengukuran respon terhadap penghargaan, hukuman atau raut-raut wajah emosional) dan menemukan tiga defisit spesifik pada BD usia muda. Pertama, mereka mengalami kesulitan mengadaptasi tingkah laku mereka terhadap berbagai perubahan dalam ketidaksengajaan penghargaan (yakni, menyeleksi rangsangan baru ketika satu hal yang dihargai sebelumnya mulai hilang/kalah poinnya, lebih dari pada menang ,.....). Defisit ini mengingatkan keluhan orang tua pasien bahwa pasien tidak akan menghentikan satu aktifitasnya dan mengubahnya ke yang lainnya di saat yang tepat. Defisit dalam fleksibilitas respon mungkin relevan terhadap patofisiologi BD dalam hal bahwa infleksibilitas respon, yang hadir selama euthymia, mungkin adalah sebuah forme fruste (bentuk mentah) dari infleksibilitas respon yang lebih jelas kelihatan ketika pasien-pasien bipolar sedang sakit akut. Dengan kata lain, ketika pasien dengan BD dalam keadaan depres atau manik, mereka memiliki defisit jelas dalam kemampuan mereka untuk merespon secara tepat terhadap rangsangan penghargaan emosional, sebagaimana dibuktikan dengan hadirnya anhedonia selama depresi dan karakteristik hiperhedon dari mania. Kedua, usia muda dengan BD memiliki kesulitan melabel emosi yang dipertontonkan pada wajah (......). Defisit dalam pengenalan secara emosi pada wajah mungkin sebaliknya dihubungkan dengan abnormalitas ketiga pasien-pasien ini (yakni, satu ketidakmampuan untuk memfokuskan perhatian mereka ketika mengalami emosi kuat; ......). Pada pasien dengan BD, dampak buruk emosi terhadap perhatian mungkin menyumbang kemampuan mereka melabel emosi dengan sesuai. Studi di masa depan akan mengungkap sirkuit syaraf dari semua defisit ini dan kemungkinan hubungan di antara pemrosesan tak normal dari rangsangan emosional dan gambaran inti dari BD, seperti status pemindahan mood.

PENCITRAAN SYARAF MRI Struktural Sejauh ini, temuan MRI struktural yang paling terreplikasikan pada PBD adalah menurunnya secara bermakna volum amigdala dibandingkan dengan kontrol (.....). Karena studi-studi MRI struktural dari BD dewasa melaporkan peningkatan maupun tidak adanya perubahan dalam volum amigdala (......), menurunnya volum amigdala mungkin mewakili sebuah penanda dari BD onset-usia anak, walaupun penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk menentukan berbagai efek dari perkembangan, jenis kelamin, medikasi maupun penyakit penyerta pada ukuran amigdala. Studi-studi individu menyarankan kemungkinan keberbedaan di antara pasien-pasien PBD dengan kontrol pada regio otak lainnya (misalnya, korteks prefrontal dan striatum), namun literatur sendiri adalah kurang konsisten (.....). MRI Fungsional MRI fungsional (MRI) memungkinkan penyelidik untuk menghitung aktifasi neural sementara subjek menjalankan tugas-tugas yang sesuai dengan berbagai proses psikologik spesifik. Sebagai contoh, penyelidik memelajari mekanisme neural memerantarai impulsifitas dan ketidakperhatian pasien menggunakan tugas-tugas fMRI memerlukan penghambatan motor atau kemampuan untuk mengarahkan perhatian seseorang menjauh dari rangsangan distraksi. Semua studi ini mengindikasikan disfungsi striatal pada PBD. Sebagai contoh, Blumberg, Kaufman, Martin dkk (2003) menemukan peningkatan aktifasi striatal pada BD remaja, dibandingkan dengan kontrol, selama satu paradigma Stroop dari gangguan kognitif. Menggunakan satu tugas penghambatan motor peneliti . . . . (2007), menemukan bahwa, dibandingkan dengan kontrol, subjek PBD memiliki satu penurunan kesalahan sinyal striatal selama penghambatan motor yang gagal (.....), satu defisit yang mungkin menyumbang ke pada kemampuan yang dimiliki pasien untuk menghambat secara efektif. Dalam sebuah studi fMRI yang dibuat untuk mendapatkan bahwa anak dengan PBD memiliki defisit pengidentifikasian emosi wajah (....), peneliti ..... mendapatkan bahwa subjek PBD memandang wajah-wajah netral sebagai lebih bermusuhan dan tkut terhadap wajah-wajah ini lebih dari pada kontrol, dan bahwa semua perbedaan di antara kelompok ini dalam peringkat dihubungkan dengan peningkatan aktifasi amigdala dan striatal pada PBD vs kontrol usia muda (.....). Menariknya, walaupun anak dengan PBD maupun mereka-mereka yang dengan gangguan cemas memerlihatkan disfungsi amigdala selama tugas fMRI ini (relatif terhadap kontrol), tepatnya keadaan disfungsi itu bervariasi di antara diagnosis-diagnosis (....). Adalah akan menjadi penting bagi penelitian ke depan agar membandingkan patofisiologi PBD dengan patofisiologi gangguan mood lainnya, juga ADHD. Magnetic Resonance Spectroscopy Riset MRS pada BD memfokuskan pada N-acetyl aspartate (NAA), satu penanda intraneural yang level mereka menurun pada neuropatologi, dan myoinositol (mI), satu pembawa pesan kedua intraseluler, diperkirakan menjadi berlebih-lebihan pada mania, yang levelnya menurun oleh lithium (......). Usia muda dengan BD familial (....), dan dewasa dengan BD (....) menurunkan secara bermakna NAA dalam korteks prefrontal dorsolateral dibanding kontrol, dan dalam sebuah kajian, pengobatan lithium dihubungkan dengan meningkatnya NAA dalam sebuah sampel kontrol orang dewasa dan

pasien BP (.....). Pada BD usia muda, pengobatan olanzapine menghasilkan peningkatan secara bermakna NAA dalam korteks prefrontal medial ventral pada pengirimnya (n=11, 58%) vs bukan pengirim (n=8, 42%; .....). Banyak kajian juga mengindikasikan bahwa subjek PBD memiliki peningkatan mI dalam anterior cingulate cortex (ACC) dibandingkan dengan kontrolnya yang sehat atau usia muda dengan gangguan eksplosif intermiten (.......). Lebih jauh, 7 hari pengobatan lithium secara bermakna menurunkan mI dalam ACC, dan penurunan ini lebih menonjol dalam responder lithium dibandingkan dengan bukan responder (.....). Seluruhnya secara bersama-sama, semua kajian MRS menyarankan bahwa PBD mungkin ditandai oleh perubahan neurokimia khusus yang berrespon terhadap pengobatan farmakologis; pekerjaan ke depannya dalam wilayah ini mungkin akhirnya dapat menginformasikan pengobatan seperti itu. Pencitraan Tensor Difusi DTI merupakan sebuah teknik pencitraan syaraf yang sedang mulai dikenal digunakan untuk mengkaji integritas dari traktur sumsum otak putih. Sebuah kajian DTI mendapatkan bahwa anak remaja mengalami episod manik pertama mereka memiliki anisotrofi fraksional yang kurang dalam korteks prefrontal dibandingkan kontrol, mengindikasikan disrupsi daari traktus sumsum otak putih (......). Kajian DTI di masa depan, dalam kombinasinya dengan kajian MRS dan MRI struktural dan fraksional, memungkinkan penyellidik untuk menentukan lebih tepat lagi berbagai penyebab disfungsi neural pada usia muda dengan PBD. RISIKO FAMILIAL DAN GENETIKA Anak Berrisiko Gangguan Bipolar Dibandingkan dengan anak tanpa satu kerabat tingkat pertama dengan BD, mereka-mereka yang dengan satu kerabat seperti itu berada pada sedikitnya 10 kali lipat peningkatan risiko untuk terjadinya BD (......). Kajian pada anak kembar kembar menyarankan bahwa pewarisan BD pada dewasa adalah lebih besar dari 60%, dengan kecocokan lebih besar untuk BD pada monozigotik (6070%) dibandingkan kembar dizigotik (20-30%) (.......). Status klinis dan fungsi neurokognitif anak dengan satu kerabat tingkat pertama dengan BD adalah cukup menarik. Enam kajian dengan n>50 menilai anak-anak yang direkrut dari orang-orang tua mereka dengan BD (.....). Semuanya menemukan dengan psikopatologi berangka laju sangat tinggi pada semua usia muda ini, dengan 44-63% memenuhi kriteria untuk sedikitnya satu diagnosis DSMIV-TR, termasuk ADHD, gangguan cemas, MDD dan/atau PBD. Genetika Molekuler Saat ini, banyak penelitian menujukan untuk mengidentifikasi mekanisme genetik yang mendasari meningkatnya risiko familial untuk BD. Kajian-kajian itu menyangkutkan sejumlah regio genetik dalam perpindahan BD dewasa (......), dengan sebuah lokus pada 6q21-q25 memiliki mungkin bukti yang terkuat (.....). Berbagai kajian gen kandidat menyangkutkan pengkodean gen untuk brainderived neurotrophic factor (BDNF) yang boleh jadi secara khusus pada BD bersiklus-cepat (.....) dan DAOA(G72)/G30. Namun, adalah jelas bahwa kesimpulan haruslah dipertimbangkan bersifat sementara dalam ketiadaan replikasi, karena genetika BD adalah kompleks, dengan gen-gen berganda terlibat dan tidak satupun gen memiliki efek utama (.....). Tambahan pula, penelitian akhirakhir ini mengindikasikan bahwa mungkin terdapat tumpang tindih bermakna di antara gen-gen

yang menyumbang risiko untuk BD dengan gen-gen yang tersangkut dalam skizofrenia (.....). Kajian lainnya menyangkutkan gen-gen dopaminergik (misal, dopamine transporter gene [DAT] pada khromosom sp; .....) baik pada ADHD maupun BD mungkin menarik perhatian khusus pada PBD, memberikan hubungan kuat di antara ADHD dengan BD onset-dini (......). Pada PBD, tiga buah kajian genetik telah dilaksanakan, dengan satu temuan bahwa alel va166 dari gene BDNF pada khromosom 11p secara istimewa ditransmisikan pada PBD (n=53 trios; ......). PENGOBATAN Klinisi yang sedang mengusahakan untuk menetapkan pengobatan berbasis-bukti untuk PBD dihadapkan pada kelangkaan akan RCTs yang menghalangi pendisainan setiap pengobatan psikofarmakologi atau psikoteraputik sebagai memiliki dukungan pembuktian yang kuat. RCTs adalah penting karena angka laju respon plasebo berrentang 10-50% baik pada percobaan pengobatan keadaan akut maupun pengobatan pemeliharaan dari mania dewasa (.....). Kenyataannya, kurang dari 10 RCTs terkontrol-plasebo yang dipublikasikan telah dijalankan pada BD pediatrik. Dengan kurangnya data pediatrik yang ada, klinisi seringkali menggantinya dengan data dari BD dewasa; karena itu, disimpulkan di sini dengn ringkas data pada orang dewasa yang paling relevan. Namun, diminta untuk berhati-hati dalam mendasarkan pengobatan pada data orang dewasa, karena usia muda kadang berrespon berbeda dari orang dewasa, sebagaimana pada depresi major (.....). Penulis mendiskusikan baik teknik pendekatan psikofarmakologik maupun psikoteraputik untuk PBD. Lagi-lagi, kurangnya data sistematik menghalangi pembentukan rekomendasi yang kuat tentang bagaimana kedua modalitas ini harus diprioritaskan, walaupun kemungkinannya kedua modalitas pada akhirnya terbukti menjadi penting dalam terapi PBD. Diskusi kami memfokuskan pada anakanak yang jelas-jelas memenuhi kriteria DSM-IV-TR untuk gangguan bipolar yang, seperti halnya orang dewasa berpenyakit ini, secara tipikalnya sangat terganggu parah untuk beruntung dari teknik pendekatan psikoteraputik tanpa stabilisasi awal dengan farmakoterapi. Ini adalah populasi yang secara umum ditargetkan dalam RCTs pengobatan. Anak-anak yang memertontonkan fenotip lebar PBD (lihat hal. 615), mereka-mereka yang memiliki permasalahan pemresentasian major adalah iritabilitas non-episodik, teknik pendekatan psikososial, termasuk intervensi dengan anak, keluarga dan lingkungan sekolah, mungkin sangat penting. Secara umum, klinisi harus memfokuskan pengobatan pada aspek paling akut dan paling menunakan dari BD (misalnya, mania akut, depresi, psikosis, penyalahgunaan obat, bunuh diri; Gambar 38.1). Pengobatan belakangan mengalamatkan permasalah lainnya (misalnya, penyakit penyerta cemas, ADHD, penyalahgunaan obat, defisien ketrampilan sosial). Keputusan pengobatan mensyaratkan kolaborasi di antara dokter, pasien dan keluarga untuk mengidentifikasi gejala-gejala target, pengajaran sekitar efek samping, dan mengevaluasi setiap efikasi pengobatan. Penilaian angka laju harian gejala-gejala target oleh orang tua dan atau pasien memungkinkan pengobatan menjadi dasar atas data prospektif, lebih dari pada retrospektif. Idealnya, Percobaan pengobatan haruslah sedikitnya 6 8 minggu panjangnya, dengan hanya satu agen ditambahkan pada satu waktu. Namun, teknik pendekatan ini mungkin tidak layak pada pasienpasien manik akut atau psikotik. Dokter harus menilai secara terus menerus kebutuhan setiap pengobatan untuk menentukan apakah setiapnya dapat dihentikan. Terlebih lagi, sebagaimana disampaikan di atas, gejala tidaklah secara tipikal diselesaikan oleh pengobatan saja; sebaliknya,

pengobatan komprehensif biasanya mensyaratkan baik psikofarmakolog maupun psikoterapi. Akhirnya, pengobatan harus berkembang selaras dengan penyakitnya si anak, karena intervensi pada keadaan akut dan pada keadaan pemeliharaan adalah berbeda. Psikofarmakologi untuk Gangguan Bipoln Pediatrik Farmakoterapi Mania Mania harus menjadi fokus pengobatan awal pada BD, karena pengobatan antimanik tidak hanya mengurangi gejala manik namun dapat juga mencegah aktifasi sekunder terhadap antidepresan atau psikostimulan. Obat-obat antimanik yang tersedia saat ini meliputi: 1. Lithium 2. Antiepileptic medications (AEDs, misalnya, valproate dan carbamazepine); dan 3. Atypical antipsychotic medications (Gambar 38.1). Pada umumnya, terdapat dukungan yang relatif lemah prihal efikasi dari setiap satu agen ini pada PBD. Hal ini mengganggu usaha-usaha untuk memilih setiap satu dari agen sebagai satu pengobatan lini-pertama dan sekali lagi menekankan kepentingan dari diskusi lengkap dengan pasien dan keluarganya berkenaan dengan data yang tersedia pada setiap efikasi dan keamanan yang dimiliki masing-masingagen. Dalam diskusi kami dari setiap pengobatan berikut, kami memfokuskan efikasi dalam BD, dan hanya menyinggung efek samping dari kepentingan tertentu; pembaca juga dirujuk ke referensi lain untuk acuan pendosisan dan sebuah diskusi lengkap dari efek samping (......). Lithium Dukungan akan kegunaan lithium pada PBD adalah campur baur. Di antara ketiga kategori pengobatan yang secara tipikal dipakai pada PBD, data efikasi adalah lebih kuat untuk lithium dibandingkan untuk AEDs namun lebih lemah dibandingkan dengan untuk antipsikotik atipik. Hal yang sama, berkenaan dengan data keamanan, lithium mungkin harus juga ditempatkan pada satu kategori intermediet relatif terhadap kedua pengobatan lainnya. Sementara lithium merupakan satu-satunya obat dengan indikasi FDA Amerika untuk pengobatan mania pada pasien-pasien semuda 12 tahun, indikasi ini dikeluarkan pada satu saat ketika FDA memutuskannya dipakai untuk anak-anak didasarkan atas data orang dewasa. Bila data efikasi lithium ditinjau ulang hari ini, satu indikasi FDA ini harus tidak bisa dikabulkan karena kurangnya dua RCTs terkontrol-plasebo besar untuk mengunjukkan efikasi. Walaupun demikian, data yang ada dari percobaan-percobaan terbuka, kajian kecil-kecil, dll., dan data efikasi ekstensif pada orang dewasa dengan BD, adalah masuk akal untuk meresepkan lithium bagi usia muda dengan PBD.