Endokrin & Metabolik

Mekasime Kerja Obat Antidiabetik

Insulin: tingkatkan glucose uptake dan utilisasi lemak di otot dan jaringan lemak; tingkatkan sintesis glikogen hepar; hambat glikoneogenesis hepar; hambat lipolisis dan sintesis protein. Sulfonilurea: rangsang sekresi dan penglepasan insulin oleh pankreas; tingkatkan jumlah reseptor insulin di membran sel. Biguanide (metformin): hambat glukoneogenesis hepar; tingkatkan utilisasi glukosa perifer krn peningkatan sensitifitas insulin perifer; hambat absorpsi glukosa di usus.

 Acarbose: hambat -glucosidase usus, perlambat pencernaan & absorpsi sukrose dan kanji. Thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone): aktifkan peroxisome proliferator acivated receptor gamma (PPAR) di inti sel tingkatkan sensitifitas insulin, kurangi curah glukosa dari hati, dan tingkatkan metabolisme glukosa perifer. Analog metiglinide (repaglinide, nateglinide): tutup kanal K+ yg ATP-sensitive di sel beta pankreas rangsang sekresi dan penglepasan insulin postprandial

Pengobatan Hiperglikemia Ketosis Akut

Keadaan gawat yg perlu segera diobati: koreksi dehidrasi; infus insulin segera turunkan kadar gula; koreksi asidosis berat dgn bikarbonat, pelihara K+; obati penyebab (misal infeksi). Tandakan ada defisiensi berat insulin, lanjutkan teratur pemberian insulin yg dosisnya disesuaikan dengan tinggi gula darah sesuai sliding scale

Pengobatan Hyperosmolar NonKetotic Hyperglycemia

Kadang disertai coma, hypernatremia. Prinsip pengobatan sama spt hyperglycemia ketoacidosis. Berikan cairan isotonik utk 3 jam pertama, lanjutkan dgn cairan hipotonik bila masih hipernatremia, sampai Na+ < 150 mmol/l; turunkan kadar gula <16 mmol/l dengan insulin; lanjutkan dgn obat oral; beri heparin krn ada risiko trombosis; hentikan furosemide atau fenitoin sbg precipitating factors.

Pengobatan Hipoglikemia Akut

Hipoglikemia akut adalah efek samping obat antidiabetik, dgn gejala pusing, bingung, lambat befikir, sempoyong, berkeringat, palpitasi, haus, dan moncong bergetar. Bila tak sadar, beri glucagon atau dextrose 50% iv; bila krn sulfonylurea, infus dextrose 10% iv. Bila sadar, berikan berikan dextrose/gula peroral, diikuti dgn makanan ringan

Pengobatan DM Jangka Panjang

Dapat dgn: diet saja, diet + antidiabetik oral, diet+insulin, atau diet + insulin + antidiabetik oral. Tujuannya adalah turunkan kadar gula (<10 atau 4-8 mmol/l, cegah hiperglikemia atau hipoglikemia. Kombinasi diet dan antidiabetik oral diindikasikan utk DM type-2 (NIDDM). Mulai dgn metformin/sulfonylurea, bila perlu tambahkan antidiabetik oral lain. Perhatikan ES masingmasing obat dan interaksinya dgn obat lain.

Pengobatan DM dengan Insulin

Diindikasikan utk DM type-1 (IDDM), DM type-2 yg tak terkendali dgn diet dan antidiabetik oral, diabetes sekunder, atau yg terkomplikasi dengan penyakit lain. Dimulai dgn dosis awal 0.5 IU/kgBB, 2/3 LA/IA + 1/3 SA, 2/3 pagi dan 1/3 sore hari. Bila diberikan di rumah mulai dgn 0.25 IU/kgBB. Dosis >1 IU tandakan resistensi insulin. Dosis lanjutan: 1) IA + SA diberikan bersama pagi dan sore; 2) IA/LA sebelum tidur+ SA pagi; 3) LA pagi, dgn/tanpa SA pagi; 4) LA pagi + SA pagi & sore

Masa Kerja (jam) Sediaan Human Insulin

Sediaan Onset Rapid Soluble/ 0.5 Neutral I I Aspart 0.25 I lispro 0.25 Glusiline Intermediate Isophane (NPH) I 1-2 I zinc susp. 1-2 (mixed/crystalline) Slow/Long Acting Protamine zinc 4-6 Untralente 4-6 Glargine 2-5 Peak 2-4 1-2 1-2 1-2 3-8 6-12 Duration 6-12 4-6 4-6 2-3 12-20 16-30

14-20 16-18 5-24

20-36 24-36 18-24

Mekanisme Kerja Obat Hipolipidemik

Statins: hambat aktifasi hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMGCoA) hambat sintesis kolesterol hati kolesterol & LDL plasma reseptor LDL hati LDL plasma Fibrat: aktifkan reseptor peroxisome proliferator (PPAR) di nukleus sel hati, otot, makrofag, jantung TG, HDL, LDL Niacin: aktifkan reseptor adipocyt aktifitas lipase katabolisme TG suplai FFA hati sintesis TG&VLDL hati; tingkatkan t1/2 apoA1 HDL

Thyroid dan Obat Antithyroid

Hormon thyroid adalah rangkaian asam amino yang berisi iodin, pelihara pertumbuhan dan homeostasis metabolik, pengaruhi fungsi hampir semua organ. Efeknya diperantarai oleh reseptor di inti sel pengaruhi transkripsi gen; ada pula berbagai efek nongenomik. Dua kelainan kel.thyroid: perubahan bentuk/ukuran (nodul, goiter); perubahan sekresi hormon (hyper- dan hypothyroidism). Hypothyroidism diobati dengan penggantian hormon; hyperthyroidism diobati dengan berbagai obat antithyroid. Kel. thyroid hasilkan 2 hormon: thyroxine (T4) dan triidothyronine (T3). Kel. thyroid mensintesis, menyimpan, mengeluarkan, dan mengkonversikan hormon thyroid. Kadar hormon thyroid darah diatur oleh thyrotropin, melalui mekanisme feed-back. Metabolisme terutama di hati

7 Langkah Sintesis, Penyimpanan, Pengeluaran, dan Konversi Thyroid

1. Uptake ion I; dihambat oleh ClO4-, SCN-. 2. Oksidasi I dan iodinasi gugus tyrosyl thyroglobulin; dihambat oleh PTU & methimazole. 3. Coupling iodothyrosine hasilkan iodothyronine; dihambat oleh PTU & methimazole. 4. Resorpsi thyroglobulin ke dalam sel; dihambat oleh colchicine, Li2+, I-, cytochalasine. 5. Pengeluaran T4 & T3 ke darah: dihambat oleh I-. 6. Recycling I; dihambat oleh dinitrotyrosine. 7. Konversi T4 ke T3; dihambat oleh PTU.

Sirkulasi, Metabolisme, dan Ekskresi Hormon Thyroid

Dalam darah thyroxin terikat dengan TBG; 95% iodin adalah T4, hanya 5% sbg T3. Ikatan dgn protein plasma halangi eliminasi dan tentukan t1/2; T3 dan T4 bebas masuk ke jaringan dan aktif. Estrogen, methadone, clofibrate, 5-FU, heroin, tamoxifen, dan SERM tingkatkan ikatan thyroxin dgn TBG; steroid, androgen, l-asparaginase, salisilat, asam mefenamat, antikonvulsan, dan furosemide turunkan ikatan tsb. T1/2 6-8 hari, memendek pd hyperthyroidism, dan memanjang pd hypothyroidism. T4 & T3 dikonyugasi di hati, diekskresi di cairan empedu, sebagian direabssorpsi di usus. Di jaringan T4 T3 T2 dan T1.

Regulasi Fungsi Thyroid

Sintesis dan pengeluaran T4 & T3 dari kel thyroid dirangsang oleh TSH (thyrotropin) ; pengeluaran TSH dari hipofise anterior dirangsang oleh TRH dan dihambat oleh somatostatin, dopamine, dan kortikosteroid. Kadar T4 dan T3 yang tinggi hambat sintesis dan pengeluaran TRH dan TSH (mekanisme umpan balik). Intake iodin yang cukup perlu untuk pertahankan fungsi normal thyroid. Intake yang rendah kurangi produksi T4 & T3 TSH dikeluarkan berlebihan, timbulkan hiperplasia dan hipertrofi. Defisiensi iodin yang berat timbulkan hypothyroidism dan cretinism. Defisiensi ringan dan sedang hasilkan efisiensi dimana terutama T3 yang disintesis dan tidak timbulkan defisiensi.

Kerja Hormon Thyroid

T3 terikat kuat dengan reseptor inti modulasi transkripsi gen dan sintesis protein. T4 juga diikat longgar oleh reseptor tetapi tak pengaruhi transkripsi; T4 bertindak sbg prohormon, sumber sintesis T3. Efek T3 di perifer adalah merangsang: pertumbuhan otak, tingkatkan konsumsi O2 jaringan, kekuatan dan kecepatan kontraksi myokard, lipolisis dan lipogenesis, metabolisme kolesterol, resistensi insulin. Thyrotoxicosis adalah kondisi dimana T4 & T3 bebas tinggi dalam darah; hyperthyroidism adalah peningkatan sintesis dan pengeluaran hormon yb berlebihan karena kel thyroid hiperaktif (uptake iodin meningkat seperti pada Graves disease). Hipofungsi thyroid yg berat, karena defisiensi iodin, timbulkan myxedema. Hipofungsi terjadi pula pd chronic autoimmune thyroiditis (Hashimotos disease).

Penggunaan Hormon Thyroid

Indikasi utama adalah sbg replacement therapy hypothyroidism dan cretinism, dan supresi TSH pd kanker thyroid. Levothyroxine sodium (L-T4) sintetik terpilih utk replacement therapy krn masa kerja panjang dan potensi konsisten. L liothyronine sodium (L-T3) sintetik bekerja lebih cepat, berguna untuk coma myxedema dan Ca thyroid sebelum pemberian I131. Campuran diberikan bila dengan L-T4 saja gejala tak terkontrol, tetapi T3 darah dapat tinggi krn T4 T3. Tujuan replacement adalah agar TSH dalam kisaran normal. Replacement yg berlebihan turunkan TSH osteoporosis dan difungsi jantung. L-T4 digunakan pula pada nodular thyroid diseases supresi TSH cegah pembesaran nodule. Tersedia T3 dan T4 hewan dengan aktifitas biologik yang bervariasi; kurang disukai.

Obat Antithyroid
Empat kelompok obat penghambat sintesis, pengeluaran, dan kerja hormon thyroid: 1. Antithyroid, hambat sintesis hormon thyroid. 2. Penghambat ionik, hambat mekanisme transport iodin. 3. Iodin kadar tinggi, hambat pengeluaran hormon thyroid. 4. Iodin radioaktif, rusak kelenjar thyroid dengan radiasi.

Antithyroid, Penghambat Sintesis Hormon Thyroid

Turunan thioureylene: propylthiouracil (PTU), methimazole, dan carbimazole. Mekanisme kerja: hambat peroksidase, hambat terikatnya iodin ke gugus tyrosyl thyroglobulin; hambat gugus iodothyrocil membentuk iodothyronine. PTU hambat sebagian deiodinasi T4 menjadi T3 di perifer, methimazole dan carbimazole tidak. PTU berguna utuk pengobatan hyperthyroid berat/thyroid storm. Waktu paruh: PTU 75 menit, methimazole dan carbimazole 4-6 jam. ESO: agranulositosis reversibel.

Indikasi Obat Antithyroid

Obat antithyroid digunakan utk: 1) terapi definitif, remisi spontan penyakit Grave; 2) bersama iodin radioaktif, sementara efek radiasi belum terlihat; 3) tekan gejala, persiapan operasi. Efek terlihat setelah 3-6 minggu, respon tgt dosis, besar goiter, dan kadar T3 sebelum pengobatan. Overtreatment hasilkan hypothyroid, turunkan dosis. Undertreatment hasilkan gagal terapi: goiter tak susut, gejala klinis bertahan. Thyrotoxicosis pd wanita hamil dan menyusui diberi antithyroid dosis rendah. Propranolol dan antagonis kalsium berguna sbg adjuvan utk tekan gejala.

Penghambat Ionik
Adalah anion penghambat pengikatan ion iodin oleh kel thyroid. Thiocyanate hambat organifikasi iodin. Dihasilkan dari Na nitroprusside dan hidrolisis glikosida alam; kadarnya tinggi dalam darah setelah makan daun kubis dan merokok; perburuk hypothyroidism. Perklorat (ClO4-) hambat masuknya iodide ke dalam thyroid. Dosis kecil (750 mg) digunakan utk peny Grave dan thyrotoxicosis krn amiodarone. Dosis besar timbulkan anemia aplastik. Perklorat terdapat dalam air minum, tetapi tak bahaya. Lithium, obat mania, turunkan produksi T4 dan T3, dapat timbulkan hypothyroidism.

Iodida (Jodida, garam jodium)

Cara kerja: hambat resorpsi thyroglobulin ke dalam sel; hambatan akut sintesis iodothyrosine dan iodothyronine; hambat pengeluaran hormon thyroid. Kebutuhan harian iodin adalah 1-2g. Garam jodium 1.5-150 mg/hari turunkan sedikit kadar T4 & T3 plasma, tingkatkan sedikit TSH. Berbagai sediaan oral, topikal, dan zat kontras radilogik lepaskan iodine dalam plasma dan dapat timbulkan hypothyroid. Respon hyperthyroidism terhadap iodida adalah cepat dan nyata, terlihat dalam 24 jam. Pengeluaran hormon turun, sintesis kurang, vaskularisasi susut, kelenjar heras, sel mengecil, colloid kumpul di folikel, iodin yang terikat naik. Efek bertahan 10-15 hari sesudah pemberian berulang, keluhan & gejala hyperthyroid reda. Terapi iodide tak kontrol seluruh gejala; setelah beberapa waktu efeknya sirna; bila terapi diteruskan, hyperthyroidism kambuh.

 Indikasi: prebedah thyroidectomi, setelah hyperthyroidism dikontrol dengan antithyroid; krisis thyrotoxic, bersama dengan antithyroid dan propranolol; proteksi thyroid dari hujan radioaktif krn kebocoran instalasi nuklir. Solutio Lugol 5-10%, per tetes berisi 6.3 mg iodine, diberikan peroral 3-5 tts tiga kali sehari, diserab sbg iodida di usus. ES (intoksikasi kronik, tgt dosis, reversibel): rasa kecap baal, mulut dan tenggorokan rasa terbakar, salivasi, iritasi bronkus

Iodin Radioaktif (131I)

123I,

jam. 131I dengan sinar dan partikel , tersimpan di colloid, dilepaskan perlahan, keluarkan partikel yg destruktif hanya thd sel parenkim thyroid. Efek radiasi tgt dosis. Indikasi: hyperthyroidism, Ca thyroid; terutama usia lanjut yang berpenyakit jantung. Kelebihan: terhindar dari operasi, tak hospitalisasi Kerugian: efek lambat dan delayed hypothyroidism

sinar digunakan utk thyroid scans dengan t1/2 13

Growth Hormon (Recombinant GH)

Efek fisiologik: stimulasi pertumbuhan tulang panjang, tingkatkan densitas tulang, tingkatkan massa otot, tingkatkan GFR, stimulasi pembentukan adpocyt, kerja anti insulin (turunkan utilisasi glukosa, tingkatkan lipolisis, rangsang glukoneogenesis), rangsang insulinlike GF (IGF-1) efek anabolik dan pertumbuhan. Indikasi: anak kate termasuk sindrom Turner, CRF, dewasa dgn defisiensi GH, HIV cachectic, malabsorbsi pd short bowel syndrome. Tak utk antiageing therapy. Respon klinik dipantau dengan IGF-1 ES: hipertensi intrakranial dgn papilledema & gangguan penglihatan, DM-type 2, scoliosis, gynecomastia, dll.

Prolactin
Efek fisiologik: induksi pertumbuhan & diferensiasi epitel ductus dan kelenjar mamae. Prolactin tak punya indikasi terapetik. Hyperprolactinemia adalah gejala yang menyertai penyakit di hipotalamus dan hipofise anterior, akibat dari hambatan aktifitas dopaminergik, CRF, hypothyroidism dgn TSH yg tinggi. Gejala hiperprolaktinemia atau hyperprolactinoma: galactorrhoea, amorrhoea, infertilitas. Produksi prolactin dapat dihambat dengan aktifasi reseptor dopamine D2. Agonis reseptor dopamine D2 (bromocriptin, pergolide, dan cabergoline) adalah pengobatan awal prolactinoma dan hyperprolactinemia. Cara kerja: hambat pengeluaran prolactin spontan dan yang diinduksi oleh TRH.