JURNAL NEUROBIOLOGI NYERI

Oleh : Rudi Setiawan G0006150

PEMBIMBING : dr. Sugeng Budi Santosa, Sp.An

KEPANITERAAN KLINIK LAB / UPF ANESTESIOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA 2011

Neurobiology of Pain
Pace, M., Mazzariello, L., Passavanti, M., Sansone, P., Barbarisi, M. and Aurilio, C. (2006), Neurobiology of pain. Journal of Cellular Physiology, 209: 812. doi: 10.1002/jcp.20693 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.20693/full

Abstrak Neurobiologi nyeri memiliki kepentingan dalam penelitian yang difokuskan pada studi mengenai perkembangan plastisitas saraf, nosiseptor, identitas molekuler, mekanisme sinyal, saluran ion yang terlibat dalam generasi, modulasi dan propagasi dari potensial aksi di semua jenis sel yang tereksitasi. Semua temuan membuka kemungkinan untuk mengembangkan pengobatan terapi baru. Nyeri nosiseptif / inflamasi dan nyeri neuropatik mewakili dua jenis nyeri kronis persisten. Kami telah memmbahas mekanisme yang berbeda untuk pemeliharaan rasa sakit, seperti mekanisme nosiseptif menurun dan perubahannya setelah kerusakan jaringan, termasuk penekanan dan fasilitasi perilaku pertahanan selama sakit. Peran dari perubahan ini dalam menginduksi ekspresi gen reseptor NMDA dan AMPA setelah peradangan lama telah ditegaskan oleh beberapa penulis. Selanjutnya, hubungan antara nyeri persisten dan amygdale telah ditampilkan. Biologi molekular adalah perbatasan baru dalam studi neurobiologi nyeri. Karena seluruh genom telah dipelajari, kita akan dapat menemukan gen baru yang terlibat dalam kondisi tertentu seperti nyeri, karena perubahan ekspresi gen dapat mengatur aktivitas neuronal setelah peradangan atau kerusakan jaringan. Penelitian tentang nyeri difokuskan pada studi neurobiologi tentang perkembangan plastisitas saraf, nosiseptor, identitas molekuler, mekanisme sinyal, saluran ion yang terlibat dalam modulasi, generasi dan propagasi dari potensial aksi di semua jenis sel yang tereksitasi. Semua temuan membuka kemungkinan untuk mengembangkan pengobatan terapi baru. Minat para peneliti mengenai reseptor, neurotransmiter, second messenger, faktor transkripsi yang terlibat dalam pengolahan saraf, di sumsum tulang belakang dan di daerah kortikal, meningkat secara dramatis. Ada bukti yang dapat menjelaskan asal dari nyeri kronis. Sekarang dikenal adanya dua jenis yang berbeda dari nyeri kronis persisten: nyeri nosiseptif / inflamasi dan nyeri neuropatik. Pertama yaitu yang terkait peradangan, disebabkan oleh kerusakan jaringan. Lesi awal dan proses inflamasi menyebabkan perubahan serat A dan

C. Serat ini bertanggung jawab untuk proses sensitisasi, perekrutan nosiseptor dan saluran ion dan aktivasi reseptor membran. Sindrom nyeri neurogenik timbul sebagai akibat dari kerusakan saraf pusat dan perifer. Selama peradangan dan neuropati, terdapat perubahan fenotipik dari serabut ganglion dorsal (DRGs) dengan peningkatan rangsangan, perubahan sinyal sistem kekebalan di SSP, modifikasi endokrin. Telah dibuktikan bahwa setelah kerusakan, nosiseptor akan menjadi mudah tereksitasi.

Kesimpulan Kami telah membahas mekanisme yang berbeda untuk pemeliharaan rasa sakit. Dubner (2004) mempelajari mekanisme nosiseptif menurun dan perubahan setelah kerusakan jaringan, termasuk penekanan dan fasilitasi perilaku pertahanan selama sakit. Banyak peneliti menekankan peran perubahan tersebut dalam menginduksi ekspresi reseptor gen NMDA dan AMPA setelah peradangan berkepanjangan. Neugebauer dkk. (2004) menunjukkan hubungan antara sakit persisten dan amygdale. Amygdale adalah pusat status afektif negatif seperti kecemasan, depresi, ketakutan. Divisi kapsuler lateral inti pusat amygdale baru-baru ini didefinisikan sebagai "nociceptive-amygdale," karena telah menunjukkan perubahan farmakologi, biokimia dan elektrofisiologi neuroplastik selama nyeri persisten, melalui teknik neuroimaging. Biologi molekular penting untuk menjelaskan bagaimana perubahan ekspresi gen dapat mengatur aktivitas neuronal setelah peradangan atau kerusakan jaringan. Karena seluruh genom telah dipelajari, kita akan dapat menemukan gen baru yang terlibat dalam kondisi tertentu seperti nyeri dan berharap di masa depan nanti akan memungkinkan untuk mengontrol nyeri melalui transfer gen.

Spinal GABAergic Transplants Attenuate Mechanical Allodynia in a Rat Model of Neuropathic Pain
Mukhida, K., Mendez, I., McLeod, M., Kobayashi, N., Haughn, C., Milne, B., Baghbaderani, B., Sen, A., Behie, L. A. and Hong, M. (2007), Spinal GABAergic Transplants Attenuate Mechanical Allodynia in a Rat Model of Neuropathic Pain. STEM CELLS, 25: 28742885. doi: 10.1634/stemcells.2007-0326 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1634/stemcells.2007-0326/full

Abstrak Cedera pada tulang belakang atau saraf perifer dapat menyebabkan timbulnya allodynia karena hilangnya tonus penghambatan dalam fungsi sensorik tulang belakang. Potensi transplantasi intraspinal sel GABAergic untuk mengembalikan tonus hambat dan dengan demikian mengurangi perilaku nyeri pada model tikus dengan nyeri neuropatik telah diamati. Allodynia pada kaki belakang kiri diinduksikan pada tikus dengan ligasi akar saraf tulang belakang unilateral L5-6. Sensitivitas mekanik dinilai menggunakan filamen von Frey. Setelah luka, protein transgenik fetal fluoresensi hijau sel GABAergic atau sel-sel prekursor saraf manusia (HNPCs) diperluas dalam bioreaktor suspensi dan dibedakan menjadi fenotipe GABAergic ditransplantasikan ke sumsum tulang belakang. Tikus kontrol menerima HNPCs terdiferensiasi atau sel suspensi menengah saja. Hewan yang menerima baik sel GABAergic tikus fetal dan transplantasi HNPC intraspinal GABAergic diferensiasi menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam batas penarikan kaki pada 1 minggu pasca-transplantasi yang berkelanjutan selama 6 minggu. Sel-sel GABAergic tikus fetal yang ditransplantasikan menunjukkan immunoreactivitas untuk asam glutamat dekarboksilase dan GABA yang terlokalisasi dengan protein flouresensi hijau. HNPCs GABAergic diferensiasi yang ditransplantasikan intraspinal menunjukkan immunoreactivitas pada GABA dan tubulin -III. Sebaliknya, transplantasi intraspinal HNPCs tidak terdeferensiasi, yang sebagian besar dibedakan menjadi astrosit, atau media sel suspensi tidak mempengaruhi pemulihan perilaku. Sel GABAergic yang ditransplantasikan intraspinal dapat mengurangi allodynia pada model tikus dengan nyeri neuropatik. Selain itu, perluasan HNPCs model standar dalam bioreaktor suspensi

dan dibedakan menjadi fenotipe GABAergic mungkin menjadi alternatif untuk sel fetal sebagai terapi berbasis sel untuk mengobati sindrom nyeri kronis. Kesimpulan Penelitian ini mendukung penggunaan transplantasi sel intraspinal GABAergic sebagai strategi baru untuk mengurangi nyeri kronis. Sel-sel ini GABAergic dapat berasal dari janin, akan tetapi sebagai alternatif praktis, HNPCs diperluas di bawah kondisi yang terkendali dan dibedakan menjadi fenotipe GABAergic yang dapat digunakan. Namun, penggunaan sel-sel ini akan memerlukan pengawasan lebih lanjut untuk memastikan bahwa efek perilaku yang menetap dan tanpa efek samping dalam jangka panjang. Strategi transplantasi ini memungkinkan terutama untuk cedera tulang belakang, dimana mayoritas pasien menderita nyeri kronis yang melumpuhkan.

Neurotrophins and Hyperalgesia

1. X.-Q. Shu and 2. L. M. Mendell* Department of Neurobiology and Behavior, State University of New York, Stony Brook, NY 11794 http://www.pnas.org/content/96/14/7693.full

Abstrak Faktor pertumbuhan saraf (NGF), salah satu jenis neurotropin, sangat penting untuk kelangsungan hidup neuron nosiseptif selama perkembangan. Baru-baru ini, telah terbukti memainkan peran penting dalam fungsi nosiseptif pada orang dewasa. NGF diregulasi setelah cedera peradangan kulit. Pemberian NGF eksogen baik sistemik maupun pada kulit menyebabkan hiperalgesia termal dalam beberapa menit. Sel Mast dianggap sebagai komponen penting dalam aktivitas NGF, karena degranulasi sebelumnya menghapus komponen awal hiperalgesia terinduksi NGF. Zat hasil degranulasi sel mast termasuk serotonin, histamin, dan NGF. Blokade reseptor histamin tidak mencegah hiperalgesia terinduksi NGF. Efek memblokir reseptor serotonin kompleks dan tidak dapat ditafsirkan secara unik sebagai NGF yang kehilangan kemampuannya untuk menginduksi hiperalgesia. Untuk menentukan apakah NGF memiliki efek langsung pada neuron ganglion dorsal, kita harus mulai untuk menyelidiki efek akut dari NGF pada respon capsaicin kecil pada sel-sel ganglion dorsal berdiameter kecil dalam kultur. NGF memelihara respon terhadap capsaicin, menunjukkan bahwa NGF mungkin penting dalam mensensitisasi respon neuron sensorik terhadap panas (suatu proses yang diperkirakan berlangsung melalui reseptor capsaicin VR1). Kami juga telah menemukan bahwa ligan untuk reseptor TrkB (faktor neurotropik yang berasal dari otak dan neurotrophin-4/5) mensensitisasi nosiseptif aferen dan menimbulkan hiperalgesia. Karena faktor neurotropik yang berasal dari otak diregulasi di sel trkA positif setelah cedera peradangan dan diangkut secara anterograd, kami mempertimbangkannya menjadi komponen perifer berpotensi penting yang terlibat dalam hiperalgesia terinduksi neurotropin.

Telah diketahui bahwa dalam kehidupan embrio akhir, neuron sensorik tergantung pada ketersediaan faktor untuk bertahan hidup; ketergantungan ini disebut sebagai hipotesis neurotropik. Neuron nosiseptif memerlukan faktor pertumbuhan saraf (NGF), yang merupakan salah satu jenis neurotropin; jenis lainnya merupakan turunan dari faktor neurotropik otak (BDNF), neurotrophin-3 (NT-3), dan NT-4/5. Sinyal neurotropin melalui dua jenis reseptor, reseptor TRK afinitas tinggi dan reseptor P75 afinitas rendah. Reseptor afinitas tinggi untuk NGF adalah trkA; untuk BDNF dan NT-4/5 yaitu TrkB; untuk NT-3 adalah trkC. Reseptor P75 dapat diaktifkan oleh semua jenis neurotropin. Meskipun neurotropin umumnya telah dianggap berfungsi selama kehidupan embrio, namun sekarang jelas bahwa fungsi mereka berlanjut sampai di luar periode ini. Misalnya, nosiseptor tidak bergantung pada NGF untuk bertahan hidup di luar 2 hari setelah kelahiran, tapi mereka memerlukan ketersediaan NGF untuk mempertahankan fenotipe mereka selama periode kritis postnatal. Reseptor TRK terus diekspresikan pada neuron sensorik orang dewasa, dan neurotropin juga terus disintesis oleh banyak jenis sel.

Kesimpulan Jika kita mempertimbangkan capsaicin sebagai pengganti untuk panas yang berbahaya dalam mengaktifkan reseptor VR1, temuan kami menunjukkan bahwa NGF bertindak sebagai agen sensitisasi perifer, setidaknya sebagian dengan cara mensensitisasi respon nosiseptor terhadap panas secara langsung. NGF bukan agen sensitisasi pertama seperti yang akan dijelaskan. Telah diketahui bahwa terdapat agen sensitisasi lain, termasuk prostaglandin dan bradikinin. Sebelumnya, prostaglandin E2 telah terbukti mensensitisasi neuron sensorik terhadap capsaicin. Paparan akut sel kultur DRG neonatal pada bradikinin dapat meningkatkan

sensitivitas terhadap capsaicin dan menurunkan pH. Agen ini tampaknya tidak berfungsi dalam isolasi. Misalnya, bradikinin mengaktifkan serabut eferen postganglionik di kulit, dan mengeluarkan prostaglandin E2. Inaktivasi serabut eferen postganglionik mengurangi hiperalgesia terinduksi NGF, yang menunjukkan interaksi antara NGF dan prostaglandin dalam hiperalgesia. NGF juga berinteraksi dengan bradikinin, sebagian dengan merangsang regulasi tertunda reseptor BK1 melalui pelepasan kallikreins dari sel mast. Blokade reseptor BK1 transiently dapat mengurangi hiperalgesia terinduksi NGF, indikasi lebih lanjut dari keterkaitan agen-agen ini dalam menyebabkan sensitisasi perifer.

Jadi, NGF tampaknya menjadi salah satu dari sejumlah agen sensitisasi yang terdapat pada jaringan perifer. Apa yang tidak jelas saat ini adalah apa fungsi integratif dari agen-agen individu tersebut yang mungkin dalam menyebabkan nyeri terkait dengan cedera inflamasi. Jawabannya bisa ditemukan dengan mempertimbangkan peristiwa selular utama yang bertanggung jawab untuk produksi dari agen-agen yang berbeda ini: sel perincian untuk prostaglandin E2, pembekuan untuk bradikinin, dan reaksi kekebalan tubuh (sel mast) untuk NGF. Terbukti, hiperalgesia yang menyertai peradangan cukup adaptif dalam hal perlindungan dengan melakukan imobilisasi bagian tubuh yang terkena, yang sebagian besar mekanismenya melibatkan sel mast, serabut eferen simpatis, dan neutrofil. Namun, dalam beberapa kasus hiperalgesia menjadi maladaptif, terutama jika menimbulkan sensitisasi sentral yang menyebabkan hiperalgesia yang mencetuskan kerusakan perifer. Hal ini kemudian menjadi penting untuk meminimalkan sensitisasi perifer untuk mengurangi baik efek nosiseptif langsung dan lama yang diproduksi oleh sensitisasi sentral.

Does A Neuroimmune Interaction Contribute to The Genesis of Painful Peripheral Neuropathies?

Gary J. Bennett* Department of Neurology, MCP Hahnemann University, Philadelphia, PA 19102 http://www.pnas.org/content/96/14/7737.full

Abstrak Nyeri neuropati perifer dipicu oleh cedera saraf akibat penyakit atau trauma. Semua cedera tersebut akan disertai oleh reaksi inflamasi, neuritis, yang akan memobilisasi sistem kekebalan tubuh. Peran peradangan itu sendiri sulit untuk menentukan adanya kerusakan struktural pada saraf. Sebuah metode telah dirancang untuk menciptakan neuritis fokal pada saraf skiatik tikus yang melibatkan tidak lebih dari kerusakan struktural sepele pada saraf. Neuritis fokus eksperimental ini menghasilkan sensasi nyeri neuropatik (panas dan mekano-hiperalgesia, dan dingin-dan mekano-allodynia) di kaki belakang ipsilateral. Sensasi nyeri yang abnormal dimulai pada hari 1-2 dan bertahan selama 4-6 hari, kemudian kembali normal. Hasil ini menunjukkan bahwa ada interaksi neuroimmune yang terjadi pada awal cedera saraf (dan mungkin episodik dari waktu ke waktu dalam kondisi berkembang lambat seperti neuropati diabetes) yang menghasilkan nyeri neuropatik. Durasi pendek dari fenomena ini menunjukkan bahwa mereka mungkin membuat sistem untuk lebih lambat mengembangkan mekanisme nyeri yang abnormal (misalnya, discharge ektopik pada neuron aferen primer aksotomi) yang mendasari fase kronis neuropati lanjut. Nyeri neuropati perifer dimulai dengan cedera saraf yang disebabkan oleh penyakit atau trauma. Cedera ini akan mengakibatkan reaksi inflamasi, neuritis, dan akan memobilisasi sistem kekebalan tubuh. Penting untuk dicatat bahwa hal ini akan terjadi tidak hanya dalam kasus-kasus kecelakaan yang disebabkan oleh infeksi dan gangguan autoimun (misalnya, herpes zoster dan sindrom Guillain-Barr) tetapi juga dalam kasus-kasus cedera steril, karena debris selular merupakan stimulus inflamasi dan kekebalan tubuh. Sulit untuk mempelajari peran dari inflamasi dan respon sistem kekebalan tubuh ketika muncul bersamaan dengan kerusakan struktural pada

akson karena kerusakan struktural itu sendiri menimbulkan mekanisme patogenik yang menyebabkan nyeri: misalnya, discharge ektopik pada nociceptors yang terluka. Kami telah merancang sebuah metode untuk menimbulkan neuritis fokus pada tikus yang disertai dengan cedera struktural saraf yang sedikit atau tidak ada. Kami menemukan bahwa neuritis ini menghasilkan sensasi nyeri neuropatik di belakang kaki ipsilateral, meskipun peradangan terjadi pada pertengahan paha. Kami menggunakan tikus jantan Sprague-Dawley dewasa. Neuritis ditimbulkan dari car membungkus longgar saraf pada pertengahan paha dengan hemostatik selulosa teroksidasi (Oxycell, Parke-Davis) yang kemudian disaturasikan dengan stimulus inflamasi. Oxycell tidak menyempitkan saraf, berfungsi hanya sebagai spons untuk stimulus inflamasi. Sebagai stimulus, kami telah menggunakan karagenan dan adjuvan Freund lengkap dengan efek yang kira-kira sama; hasil yang diuraikan di bawah ini diperoleh dengan ajuvan Freund lengkap.. Sebagai kontrol, kami memberikan saraf yang berlawanan dengan Oxycell tersaturasi dengan garam dan telah memeriksa hewan dengan Oxycell unilateral / pengobatan garam. Prosedur-prosedur pengendalian tidak membangkitkan sensasi rasa sakit abnormal pada kaki belakangnya. Sebagai kontrol untuk efek umum dari paha yang nyeri, dan untuk kemungkinan respon sistemik terhadap stimulus inflamasi, kami menciptakan miositis unilateral eksperimental dengan menanamkan Oxycell / adjuvan Freund lengkap dalam saku yang dibuat di otot bisep femoris pada tingkat yang sama dengan perlakuan saraf. Hewan dengan miositis tidak memiliki respon nyeri abnormal pada kaki belakangnya. Tikus dengan neuritis fokal menderita panas dan mekano-hiperalgesia dan dingin-dan mekano-allodynia pada kaki belakang ipsilateral. Respon dari kaki belakang kontralateral normal, terlepas dari apakah sisi kontralateral tidak diobati atau diobati dengan Oxycell / garam. Panas-hiperalgesia diukur dengan metode kaki-jentikan Hargreaves dkk. Sensitivitas abnormal dicatat dalam 1-2 hari pengobatan dan mencapai puncaknya 3-4 hari keparahan setelah pengobatan. Respon kembali normal dalam waktu 5-6 hari. Tingkat keparahan maksimum hiperalgesia dan panas sedikit lebih rendah dari cedera saraf trauma eksperimental [cedera penyempitan kronis (CCI) model Bennett dan Xie ]. Semua hewan dengan neuritis menunjukkan panas dan hiperalgesia yang jelas. Mekano-hiperalgesia diukur dengan metode pin-prick, dan mekano-allodynia diukur dengan metode rambut von Frey seperti yang dijelaskan oleh Tal dan Bennett. Mekano-

hiperalgesia dan mekano-allodynia dicatat dalam 1-2 hari pengobatan, mencapai puncak keparahan setelah 3-4 hari, dan normal kembali dalam waktu 5-6 hari. Tingkat keparahan maksimum kedua adalah sebanding dengan yang terlihat pada tikus CCI. Semua hewan dengan neuritis menunjukkan mekano-hiperalgesia dan mekano-allodynia yang jelas. Dingin-allodynia diuji dengan sedikit modifikasi dari metode yang dijelaskan oleh Choi et al.: 0,15 ml aseton disemprotkan ke belakang kaki plantar sementara binatang itu berdiri di atas lantai yang terbuat dari skrining. Pada kulit lengan kita sendiri, stimulus ini menghasilkan sensasi dingin yang kuat tetapi non-menyakitkan (akibat penguapan aseton). Tikus normal akan mengabaikan stimulus dan menghasilkan refleks penarikan yang sangat singkat dan kecil. Hewan neuropatik bereaksi dengan respon penarikan yang besar dan berkepanjangan (pasien neuropati perifer dengan dingin-allodynia mengeluh bahwa stimulus ini menghasilkan sensasi terbakar yang parah). Sekitar satu setengah dari tikus neuritis menunjukkan respon neuropati terhadap dingin. Hal ini berbeda dengan model CCI, di mana hampir setiap tikus berespon abnormal. Saat muncul, dingin-allodynia terdeteksi dalam waktu 2-3 hari pengobatan, memuncak dalam waktu 3-4 hari, dan hilang dalam waktu 4-5 hari. Analisis mikroskop cahaya dan elektron pada daerah perlakuan saraf terlihat pada saat puncak keparahan gejala (3-4 hari setelah pengobatan) menunjukkan bahwa beberapa kasus tidak terdeteksi adanya cedera aksonal. Dalam satu kasus saja (dari tiga yang diperiksa), kami mendeteksi 20 akson berdegenerasi terbatas pada sebuah patch kecil persis di bawah epineurium tersebut. Kehadiran beberapa puluh akson yang berdegenerasi adalah sepele dan sangat tidak mungkin untuk menghasilkan tanda-tanda nyeri neuropatik yang hadir pada setiap hewan. Dalam semua kasus, ada tanda-tanda yang jelas dari suatu reaksi inflamasi endoneurial (meskipun stimulus inflamasi diaplikasikan pada bagian luar saraf). Ruang antara akson lebih besar dari normal, menunjukkan reaksi pembengkakan, dan selsel kekebalan tubuh (makrofag, leukosit polimorfonuklear, dan monosit) hadir di seluruh kompartemen endoneurial. Pewarnaan imunositokimia mengidentifikasi limfosit T CD4 dan CD8 T di antara infiltrat. T-sel mengelilingi saraf pada permukaan luar epineurium (diharapkan karena ini adalah di mana stimulus inflamasi diterapkan), tetapi mereka juga terdapat di dalam saraf. Sel-sel endoneurial yang paling melimpah menuju pusat. Hal ini menunjukkan bahwa sel dalam saraf tiba melalui pembuluh darah endoneurial karena, jika mereka bermigrasi dari luar, maka akan terkonsentrasi tepat di bawah epineurium tersebut.

Rasa nyeri neuropatik yang dihasilkan dari neuritis berlangsung hanya beberapa hari. Oleh karena itu, hal tersebut tidak dapat menjadi mekanisme tunggal untuk neuropati perifer kronis yang menyakitkan. Hal ini dimungkinkan, bagaimanapun, untuk kepentingan klinis. Tujuan utama dengan model ini adalah berusaha untuk menentukan peran relatif dari mediator inflamasi yang berasal dari kaskade cycloxygenase dan lipoxygenase dan pro-inflamasi sitokin. Kami belum menemukan efek apapun dalam model neuritis dengan indometasin, menunjukkan bahwa jalur asam arachidenic tidak terlibat (J.-E. Baos, S. Shiiba, dan GJB, hasil tidak dipublikasikan). Hal ini menunjukkan bahwa TNF ditemukan dalam saraf CCI dan bila TNF disuntikkan ke dalam saraf menghasilkan gejala nyeri neuropatik. Sommers dkk. telah menunjukkan bahwa penghambatan pelepasan TNF dengan thalidomide mengurangi nyeri neuropatik dalam model CCI. Kami telah direplikasi hasil Sommers dkk. pada tikus CCI tapi belum menemukan efek dari thalidomide dalam model neuritis (J.-E. Baos, S. Shiiba, dan GJB, hasil tidak dipublikasikan). Perbedaannya mungkin disebabkan perbedaan respon sistem kekebalan -terutama debris selular dalam kasus model CCI tetapi untuk epitop bakteri dalam model neuritis. Kami telah menemukan bahwa penekan kekebalan lainnya yang efektif dalam model neuritis, misalnya, siklosporin A bekerja dengan baik (S. Shiiba, J.-E. Baos, dan GJB, hasil tidak dipublikasikan).

Sodium Channels and Pain

1. S. G. Waxman*, 2. S. Dib-Hajj, 3. T. R. Cummins, and 4. J. A. Black Department of Neurology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06510; and Paralyzed Veterans of America/Eastern Paralyzed Veterans Association

Neuroscience Research Center, Veterans Administration Medical Center, West Haven, CT 06516

Abstrak Meski telah diketahui bahwa hipereksitabilitas dan / atau peningkatan sensitivitas dasar neuron sensorik primer dapat menyebabkan peningkatan aktivitas abnormal berhubungan dengan nyeri, mekanisme molekuler yang mendasari tidak sepenuhnya dipahami. Penelitian awal menunjukkan bahwa, setelah cedera pada akson, neuron dapat memperlihatkan perubahan rangsangan, yang menunjukkan peningkatan ekspresi saluran natrium, dan, pada kenyataannya, akumulasi abnormal saluran natrium telah diamati di ujung akson terluka. Kami telah menggunakan sebuah ensemble dari teknik molekular, elektrofisiologi, dan farmakologis untuk bertanya: apa jenis saluran natrium mendasari hipereksitabilitas neuron sensorik primer setelah cedera? Studi kami menunjukkan bahwa beberapa saluran natrium, dengan sifat elektrofisiologi yang berbeda, yang dikodekan oleh mRNA berbeda di dalam neuron ganglion dorsal kecil (DRG), yang meliputi sel-sel nociceptive. Selain itu, beberapa neuron DRG-spesifik saluran natrium sekarang telah diklon dan diurutkan. Setelah cedera pada akson neuron DRG, ada perubahan dramatis dalam ekspresi saluran natrium dalam sel-sel, dengan down-regulasi dari beberapa gen saluran natrium dan up-regulasi lain, yang sebelumnya menonaktifkan gen saluran natrium. Plastisitas ini dalam ekspresi gen saluran natrium disertai dengan perubahan elektrofisiologi sel-sel yang tenang untuk menembak secara spontan atau pada frekuensi tinggi yang tidak tepat. Perubahan dalam ekspresi gen saluran natrium juga diamati dalam model

eksperimental nyeri inflamasi. Jadi, ekspresi saluran natrium dalam neuron DRG bersifat dinamis dan berubah secara signifikan setelah cedera. Saluran natrium dalam neuron sensorik primer mungkin memainkan peran penting dalam patofisiologi nyeri. Jalur nyeri dimulai dari neuron sensorik primer [neuron akar ganglion dorsal (DRG); neuron trigeminal]. Sekarang jelas bahwa, dalam beberapa sindrom nyeri, hipereksitabilitas dan / atau sensitivitas dasar peningkatan sel-sel ini mengarah ke ledakan abnormal yang dapat menghasilkan nyeri kronis. Posisi penting dari neuron sensorik primer sebagai daerah distal bangkitan impuls di sepanjang jalur nociceptive, dan aksesibilitas eksperimental dan klinis dari neuron ini, telah menghasilkan minat intens dalam mekanisme yang mendasari bangkitan potensial aksi dan transmisi di dalam mereka pada penyakit yang ditandai oleh rasa nyeri. Saluran tegangan-gated sodium, yang menghasilkan arus membran ke dalam tindakan yang diperlukan untuk produksi potensial regeneratif dalam sistem saraf mamalia, tentu saja, dinyatakan dalam neuron sensorik primer dan telah muncul sebagai target penting dalam studi tentang patofisiologi molekul rasa sakit dan dalam pencarian untuk terapi nyeri baru. Dalam makalah ini kami fokus pada peran potensi saluran natrium dalam patofisiologi molekul rasa nyeri. Kami akan menekankan, khususnya, tiga motif: pertama, bahwa neuron DRG mengekspresikan repertoar yang kompleks dari beberapa saluran sodium yang berbeda, yang dikodekan oleh gen yang berbeda, kedua, bahwa beberapa saluran natrium neuron sensorik tertentu, dan ketiga, bahwa ekspresi saluran natrium di neuron DRG sangat dinamis, berubah secara substansial tidak hanya selama pembangunan, tetapi juga di berbagai penyakit, termasuk beberapa yang disertai nyeri.

Peripheral Demyelination and Neuropathic Pain Behavior in PeriaxinDeficient Mice

C.Stewart Gillespie1, , Diane L. Sherman1, , Susan M. Fleetwood-Walker1, David F. Cottrell1, Steven Tait1, Emer M. Garry1, Victoria C.J. Wallace1, Jan Ure2, Ian R. Griffiths3, Austin Smith2 and Peter J. Brophy1,
1

Department of Preclinical Veterinary Sciences, University of Edinburgh, Edinburgh EH9 1QH,

United Kingdom,
2

Gene Targeting Laboratory, Centre for Genome Research, University of Edinburgh, Edinburgh

EH9 3JQ, United Kingdom,

3

Applied Neurobiology Group, Department of Veterinary Clinical Studies, University of

Glasgow, Glasgow G61 1QH, United Kingdom Received 28 June 1999; revised 29 March 2000. Available online 3 October 2000. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627300811848

Abstrak Gen PRX dalam sel Schwann mengkode periaxin L dan S , dua protein domain PDZ yang berlimpah dianggap memiliki peran dalam stabilisasi myelin dalam sistem saraf perifer (PNS). Tikus yang tidak memiliki gen PRX fungsional merakit mielin PNS kompak. Namun, selubungnya tidak stabil, menyebabkan perilaku demielinasi dan refleks yang berkaitan dengan kondisi nyeriyang disebabkan oleh kerusakan saraf perifer. PRX-/ - lama pada hewan menunjukkan demielinasi perifer yang luas dan fenotipe klinis yang parah dengan allodynia mekanik dan termal hiperalgesia, yang dapat dikembalikan dengan pemberian antagonis reseptor NMDA selektif secara intratekal. Kami menyimpulkan bahwa periaxins memainkan peran penting dalam menstabilkanunit sel-akson Schwann dan bahwa tikus yang kekurangan

periaxinakan menjadi model penting untuk mempelajari rasa nyeri neuropatik pada onset lambat penyakit demielinasi.

Diskusi Beberapa demielinasi neuropati genetik kini telah dimodelkan pada tikus oleh gen ekspresi gen inaktif dalam sel Schwann myelinasi. Hewan tersebut tidak hanya berguna untuk memeriksa fungsi biologis dari protein yang dikodekan oleh gen-gen ini tetapi mereka juga menyediakan kesempatan untuk mempelajari patofisiologi penyakit. Namun, tikus periaxin nol homozigot adalah unik dalam onset lambat dan keparahan fenotip klinis, yang menunjukkan kesejajaran dengan demielinasi neuropati perifer onset dewasa (Dyck et al. 1993). Selanjutnya, defisit sensorik tidak menjadi fitur yang signifikan dari tikus model neuropati demielinisasi perifer sejauh ini meskipun mereka memiliki relevansi dengan penyakit manusia.

Towards A Theory of Chronic Pain

A. Vania Apkarian,1,2* Marwan N. Baliki,1 and Paul Y. Geha1 Prog Neurobiol. Author manuscript; available in PMC 2010 February 1. Published in final edited form as: Prog Neurobiol. 2009 February; 87(2): 8197. Published online 2008 October 5. doi: 10.1016/j.pneurobio.2008.09.0 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2650821/?tool=pmcentrez

Abstrak Dalam review ini kita mengintegrasikan penelitian pada manusia dan hewan dari sudut pandang nyeri kronis. Pertama, kita meninjau secara singkat dampak dari sakit kronis pada masyarakat dan dari definisi dan manajemen klinis. Kedua, kami memeriksa mekanisme nyeri melalui transmisi informasi cephalad nociceptive dan dampak serta interaksi dengan korteks. Ketiga, kami menyajikan penemuan-penemuan baru peran aktif korteks pada nyeri kronis, dengan temuan menunjukkan bahwa korteks manusia terus mereorganisasi seperti hidup dalam nyeri kronis. Kami juga menyajikan data yang menekankan bahwa kondisi nyeri kronis yang berbeda berdampak pada korteks dalam pola yang unik. Keempat, studi hewan tentang transmisi nociceptive, bukti terbaru reorganisasi supraspinal selama nyeri, perlunya modulasi turunan untuk pemeliharaan perilaku neuropatik, dan dampak dari manipulasi kortikal pada nyeri neuropatik juga dibahas. Kami lebih lanjut menjelaskan tentang pemikiran bahwa nyeri kronis dapat dirumuskan dalam konteks pembelajaran dan memori, dan menunjukkan relevansi ide dalam desain farmakoterapi baru. Terakhir, kami mengintegrasikan data manusia dan hewan menjadi sebuah model kerja terpadu yang menguraikan mekanisme transisi nyeri akut menjadi nyeri kronis. Yang menggabungkan pengetahuan tentang struktur otak yang mendasari dan reorganisasinya, dan juga termasuk variasi spesifik sebagai fungsi dari persistensi nyeri dan jenis cedera, sehingga memberikan gambaran mekanistik dari beberapa kondisi nyeri kronis yang unik dalam model tunggal.

Kesimpulan Jika ada yang menganggap gagasan sederhana bahwa otak adalah jaringan dinamis, dimana konektivitas rinci terus dimodifikasi oleh pengalaman sesaat dari organisme, maka harus jelas bahwa mengukur nyeri kronis sebagai arus keluar pengolahan sumsum tulang belakang (dan terutama berfokus pada spinotalamikus jalur transmisi), adalah sederhana dan tidak memadai. Pengamatan apoptosis di sumsum tulang belakang tikus neuropatik paralel dengan temuan terbaru mengenai penurunan kepadatan materi abu-abu regiona otak pada manusia dengan kondisi nyeri kronis (Apkarian dan Scholz, 2006). Temuan ini menunjukkan bahwa otak pada nyeri kronis adalah sebuah daerah yang berbeda dengan sifat yang mungkin tidak reversibel. Mekanisme spesifik yang mendasari atrofi regional otak menunggu untuk dibahas. Namun, bagian dari proses ini dapat dimulai dengan peristiwa apoptosis yang diamati di sumsum tulang belakang. Pengamatan aktivitas otak untuk melakukan tugas sepele yang tidak sama antara subyek sehat dan pasien nyeri kronis memperkuat point terakhir. Menambahkan dukungan data terakhir menunjukkan bahwa sinyal nociceptive thalamic medial mengakses sebagian besar mantel kortikal, terutama lapisan superfisial prefrontal kortikal, yang memungkinkan modifikasi aktivitas kortikal secara luas (Monconduit dan Villanueva, 2005). Secara keseluruhan temuan ini memperkuat kesimpulan bahwa arti-penting rasa nyeri dalam kondisi kronis dan akut telah menandai implikasi bagi organisme.

Pain Perception is Altered by A Nucleotide Polymorphism in SCN9A

Frank Reimann,a1 James J. Cox,b1 Inna Belfer,c1 Luda Diatchenko,d1 Dmitri V. Zaykin,e1 Duncan P. McHale,f1 Joost P. H. Drenth,g1 Feng Dai,ch Jerry Wheeler,f Frances Sanders,f Linda Wood,i Tian-Xia Wu,j Jaro Karppinen,k Lone Nikolajsen,l Minna Mnnikk,k Mitchell B. Max,c Carly Kiselycznyk,j Minakshi Poddar,c Rene H.M. te Morsche,g Shad Smith,d Dustin Gibson,d Anthi Kelempisioti,k William Maixner,d Fiona M. Gribble,a2 and C. Geoffrey Woodsb2 Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 March 16; 107(11): 51485153. Published online 2010 March 8. doi: 10.1073/pnas.0913181107 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2841869/?tool=pmcentrez

Abstrak Gen SCN9A bertanggung jawab untuk ketiga gangguan nyeri manusia. Mutasi tidak masuk akal menyebabkan tidak adanya rasa nyeri, sedangkan mengaktifkan mutasi menyebabkan nyeri episodik berat pada gangguan nyeri ekstrim paroksismal dan erythermalgia primer. Hal ini mendorong kami untuk menyelidiki apakah polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dalam SCN9A dikaitkan dengan perbedaan persepsi nyeri pada populasi umum. Kami pertama kali menggenotipkan 27 SCN9A SNP pada 578 individu dengan diagnosis radiografi osteoarthritis dan penilaian skor nyeri. Sebuah hubungan yang signifikan ditemukan antara skor nyeri dan SNP rs6746030; jarang alel A dihubungkan dengan skor nyeri yang meningkat dibandingkan dengan alel G biasa (P = 0,016). SNP ini kemudian lebih lanjut digenotipkan pada 195 orang dengan linu panggul, 100 orang yang diamputasi dengan nyeri phantom, 179 orang setelah discectomy lumbalis, dan 205 individu dengan pankreatitis. Nilai P gabungan untuk meningkatkan nyeri alel A adalah 0,0001 dalam lima uji kohort (1.277 orang secara total). Dua alel dari SNP rs6746030 mengubah urutan pengkodean saluran natrium Nav1.7. Setiap terpisah ditransfer ke sel HEK293 dan dinilai oleh patch-menjepit secara elektrofisiologikal. Dua alel menunjukkan perbedaan dalam inaktivasi tegangan tergantung lambat (P = 0,042) dimana alel A diperkirakan akan meningkatkan aktivitas Nav1.7. Akhirnya, kami menggenotipkan 186 wanita sehat ditandai oleh respon mereka terhadap beragam rangkaian rangsangan noksius. Alel A dari

rs6746030 dikaitkan dengan perubahan ambang nyeri dan efek mediasi melalui aktivasi serat C. Kami menyimpulkan bahwa individu mengalami jumlah rasa nyeri yang berbeda, setiap stimulus nociceptive, berdasarkan rs6746030 genotipe SCN9A mereka. Kesimpulan Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa, seperti COMT dan GCH1, SCN9A merupakan penyumbang besar untuk sensitivitas rasa nyeri dan kondisi nyeri klinis. Pengaktifan mutasi dalam SCN9A memicu nyeri episodik berat, inaktivasi mutasi menyebabkan tidak adanya rasa nyeri yang lengkap, dan kita sekarang dapat menunjukkan bahwa SNP rs6746030 kuantitatif mengubah sensitivitas rasa nyeri dan nyeri yang dialami dalam kondisi umum seperti osteoarthritis dan nyeri akar saraf tulang belakang. Temuan itu mendukung gagasan bahwa zat farmakologis yang memodifikasi fungsi SCN9A (Nav1.7) akan berpotensi berguna dalam mengobati kondisi ini. Sebagai individu tampaknya memiliki perbedaan kerentanan genetik terhadap rasa sakit, studi masa depan harus diarahkan untuk memahami apakah respon terhadap kelas yang berbeda dari analgesik juga ditentukan secara genetis.

Forebrain Pain Mechanisms

Volker Neugebauer,1 Vasco Galhardo,2 Sabatino Maione,3 and Sean C. Mackey4 Brain Res Rev. Author manuscript; available in PMC 2010 April 1. Published in final edited form as: Brain Res Rev. 2009 April; 60(1): 226242. Published online 2008 December 31. doi: PMCID: PMC2700838 NIHMSID: NIHMS112892

10.1016/j.brainresrev.2008.12.014 Copyright notice and Disclaimer http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2700838/?tool=pmcentrez

Abstrak Dimensi emosional-afektif dan kognitif nyeri kurang dipahami dengan baik daripada komponen nociceptive dan nocifensive, namun otak depan dipercaya memainkan peran penting. Bukti terbaru menunjukkan daerah otak kortikal subkortikal dan luar jaringan pengolahan nyeri tradisional berkontribusi secara kritis terhadap respon emosional-afektif dan defisit kognitif terkait dengan nyeri. Area otak ini meliputi inti yang berbeda dari amigdala dan beberapa daerah kortikal prefrontal. Peran mereka dalam berbagai aspek rasa sakit akan dibahas. Biomarker disfungsi kortikal sedang diidentifikasi karena dapat berkembang menjadi target terapi untuk memodulasi rasa nyeri dan memperbaiki gangguan kognitif yang berhubungan dengan nyeri. Data pendukung dari penelitian praklinis pada model nyeri neuropatik akan disajikan. Analisis neuroimaging menyediakan bukti untuk perubahan plastik di jaringan pengolahan nyeri otak. Hasil studi klinis pada pasien nyeri neuropati menunjukkan bahwa neuroimaging dapat membantu menentukan mekanisme fungsi otak yang berubah pada saat nyeri serta memonitor efek dari intervensi farmakologis untuk mengoptimalkan pengobatan pada pasien. Kemajuan terbaru dalam analisis fungsi otak yang lebih tinggi menekankan konsep nyeri sebagai pengalaman multidimensi dan perlunya pendekatan integratif untuk menentukan spektrum penuh perubahan neurobiologis berbahaya atau pelindung saat nyeri.

Kesimpulan Sekarang jelas bahwa jaringan otak untuk rasa sakit juga termasuk terutama daerah otak depan "non-indrawi" seperti PFC dan amigdala yang berkaitan dengan aspek kognitif emosionalafektif dan emosi berbasis nyeri. Sebagai bagian dari sirkuit reward-avers, daerah-daerah otak memainkan peran kunci dalam pengambilan keputusan berbasis nilai yang memandu perilaku berorientasi tujuan. Rasa sakit terkait defisit kognitif yang terdokumentasi dengan baik dapat dikaitkan dengan proses abnormal dalam struktur ini. Aktivasi berbanding deaktivasi area otak tertentu tergantung pada sejumlah faktor dan mungkin berbeda untuk rangsangan nyeri akut dalam kondisi normal dan status nyeri patofisiologi berkepanjangan. Studi fungsional diperlukan untuk menentukan interaksi area otak yang berbeda. Hubungan terbalik yang muncul antara beberapa daerah seperti amigdala dan PFC mungkin menunjukkan bahwa interaksi amigdala-kortikal adalah penting untuk modulasi emosional-afektif fungsi kognitif nyeri. Suatu analisis rinci tentang mekanisme neuronal dan sirkuit yang terlibat dalam perubahan konektivitas dan disfungsi kortikal nyeri dapat diharapkan dari studi hewan elektrofisiologi. Studi perilaku menggunakan tugas-tugas baru untuk pengambilan keputusan penilaian kompleks akan mengarah pada perubahan fungsi otak menjadi defisit kognitif pada nyeri. Selain perubahan fungsional, perubahan otak biokimia dan struktur juga diamati pada status nyeri berkepanjangan. Disfungsi kortikal dikaitkan dengan perubahan neurokimia. Analisis molekul yang mendasari dan mekanisme dapat menghasilkan biomarker gangguan saraf pada nyeri yang persisten. Biomarker yang terkait dengan perubahan biokimia seperti mikroglia / aktivasi astrosit dapat berfungsi sebagai alat diagnostik yang berguna tetapi juga memberikan kesempatan untuk pengembangan strategi terapi baru yang menargetkan biomarker ini. CB2 agonis reseptor dapat memodulasi ekspresi rasa sakit terkait caspases dan pelepasan sitokin, mereka mungkin menjadi alat yang berguna untuk memodulasi nyeri persisten dan menghindari kerusakan kortikal. Nyeri mengganggu fungsi kortikal tetapi pada gilirannya dimodulasi oleh proses kortikal. Apakah kortikal merubah konsekuensi atau menyebabkan rasa nyeri persisten? Ini pertanyaan menarik yang menanti jawaban. Studi pencitraan menentang hubungan langsung yang sederhana antara tingkat nosisepsi dan pengalaman keseluruhan rasa sakit dan menunjukkan bahwa mekanisme otak sukarela dapat memodulasi pengalaman nyeri. Neuroimaging kemungkinan

akan terus memainkan peran penting dalam diagnosis nyeri yang berhubungan dengan disfungsi dan penilaian mekanisme dan kemanjuran berbagai perawatan. Pentingnya hasil yang disajikan dalam artikel ini adalah bahwa mereka menekankan perlunya upaya multidisiplin terpadu untuk memberikan informasi ilmu dasar yang membantu menjelaskan dan meningkatkan strategi terapi, termasuk terapi kognitif dan psikoterapi, dan mengungkap misteri gangguan nyeri multidimensi.

Neurobiology of Pain in Children: An Overview

Open Biochem J. 2009; 3: 1825. Published online 2009 February 24. doi: PMCID: PMC2695605

10.2174/1874091X00903010018 Copyright Loizzo et al.; Licensee Bentham Open. Alberto Loizzo,1 Stefano Loizzo,1 and Anna Capasso*2

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695605/?tool=pmcentrez

Abstrak Evaluasi nyeri pada neonatus dan bayi sulit karena rasa sakit merupakan fenomena subjektif. Sampai beberapa tahun yang lalu, beberapa mitos bertahan. Pertama, mitos bahwa anak-anak, terutama bayi, tidak merasakan sakit seperti orang dewasa, karenanya tidak ada konsekuensi yang tak diinginkan bagi mereka. Kedua, kurangnya penilaian dan penilaian kembali untuk kehadiran rasa sakit. Ketiga, kesalahpahaman tentang bagaimana membuat konsep dan mengukur pengalaman subjektif. Keempat, kurangnya pengetahuan tentang pengobatan nyeri. Kelima, gagasan bahwa mengatasi nyeri pada anak-anak membutuhkan waktu banyak dan usaha, dan dalam analisis akhir sehingga membuang-buang waktu. Keenam, kekhawatiran tersembunyi dan tidak mudah untuk mendiagnosis atau mencegah-efek samping dari obat analgesik, termasuk depresi pernafasan dan kecanduan. Akhirnya, dari sudut pandang konseptual, ambang batas tinggi rasa sakit pada neonatus dan bayi dianggap ada oleh karakter alam, dan berguna untuk melindungi bayi dari rasa sakit selama kelahiran dan transit melalui saluran vagina yang sempit. Tinjauan ini difokuskan pada deskripsi teori yang berbeda pada patogenesis nyeri pada anak-anak.