Anda di halaman 1dari 26

IMUNOTERAPI PADA RINITIS ALERGI

Dewi Sinaga, Jusri Mahyuddin


Bagian IKTHT- KL FK Unsri/ Departemen KTHT-KL RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang Abstrak Rinitis alergi merupakan penyakit inflamasi mukosa hidung yang diperantarai oleh Imunoglobulin E (IgE) setelah terjadi paparan alergen pada mukosa hidung. Pengobatan rinitis alergi adalah penghindaran diri terhadap alergen, terapi medikamentosa, dan imunoterapi. Bila cara-cara konservatif tidak berhasil, maka suntikan alergen (imunoterapi) dapat diindikasikan. Prosedur ini berupa penyuntikan alergen penyebab secara bertahap dengan dosis yang makin meningkat guna menginduksi toleransi pada penderita alergi. Kata kunci : Rinitis alergi, Alergen, Imunoterapi.

Abstract Allergic rhinitis is an inflammatory disease of the nasal mucosa is mediated by immunoglobulin E (IgE) after exposure to allergens in the nasal mucosa. Treatment of allergic rhinitis is avoidance of the allergens, medical treatment, and immunotherapy. When conservative method fail, then injections of allergens (immunotherapy) may be indicated, this procedure of injecting the allergen causes gradually increasing doses in order to induce tolerance in people with allergies. Key word : Allergic rhinitis, Allergen, Immunotherapy

PENDAHULUAN Rinitis Alergi adalah penyakit inflamasi yang disebabkan oleh reaksi alergi pada pasien atopi, yang sebelumnya sudah tersensitisasi dengan alergen yang sama serta dilepaskannya suatu mediator kimia ketika terjadi paparan ulang dengan alergen spesifik tersebut. Rinitis alergi merupakan masalah kesehatan global yang dapat terjadi di semua negara, semua golongan dan etnik, semua usia penderita dengan puncak pada usia produktif. Prevalensi Rinitis alergi pada dekade terakhir ini cenderung meningkat mencapai 10-25 % populasi penduduk dunia dan lebih dari 500 juta orang menderita penyakit ini yang merupakan salah satu penyebab terbanyak seseorang mengunjungi dokter umum maupun dokter spesialis telinga hidung tenggorok-bedah kepala leher.1,2,4 Rinitis alergi muncul ketika membran mukosa terpapar oleh alergen sehingga memberikan respon yang diperantarai oleh immunoglobulin E (IgE), respon ini memacu pelepasan mediator inflamasi. Rinitis alergi ditandai dengan gejala

karakteristik seperti bersin-bersin, hidung tersumbat, rinore, rasa gatal, mata merah dan berair. Rinitis alergi ini banyak dikaitkan dengan riwayat atopi pada keluarga, antara lain asma, urtikaria, konjungtivitis alergi, eksema, dan penyakit atopi lainnya.1,2,3,4 Pendekatan terapi telah banyak dilakukan, salah satu diantaranya adalah imunoterapi. Imunoterapi atau desensitisasi atau allergy injection therapy adalah suatu terapi yang memerlukan proses panjang dari suatu suntikan yang berulang dari ekstrak alergen yang disuntikkan pada pasien dengan penyakit alergi, yang jelas faktor alergen pencetusnya, dengan tujuan untuk mengurangi gejala penyakitnya. Imunoterapi merubah perjalanan penyakit, dan mencegah terjadinya asma pada anak dengan rinitis alergika. Efek imunoterapi memerlukan waktu lama, tetapi begitu tercapai, memberikan perbaikan klinis yang berlangsung lama. Imunoterapi untuk penyakit alergi disebut juga sebagai imunoterapi spesifik karena metode ini memberikan ekstrak alergen yang sensitif pada penderita untuk merubah atau mengurangi gejala alergi.6,7

ANATOMI Struktur bagian luar dari hidung terdiri dari kerangka piramida yang didukung oleh struktur tulang dan tulang rawan yang memberikan proyeksi hidung dari bidang wajah. Rongga hidung atau kavum nasi berbentuk terowongan dari depan ke belakang dipisahkan oleh septum nasi dibagian tengahnya. Pada dinding lateral terdapat 4 buah konka yaitu konka inferior yang terbesar dan letaknya paling bawah kemudian yang lebih kecil ialah konka media, lebih kecil lagi ialah konka superior, sedangkan yang terkecil disebut konka suprema yang biasanya rudimenter. Konka-konka ini, terutama konka inferior cepat merespon terhadap berbagai

rangsangan alergi, nonalergi, dan fisik, merespon mediator inflamasi seperti histamin, jaringan mukosa cepat mengalami vasodilatasi yang menyebabkan terjadinya edema konka dan menimbulkan hidung tersumbat.1,5 Lapisan mukosa bagian paling distal rongga hidung terdiri dari epitel, lapisan tipis keratin, skuamosa berlapis yang membentang kebagian depan rongga hidung bilateral. Epitel skuamosa ini berisi bulu-bulu halus yang dikenal sebagai vibrissae, yang terlibat dalam penyaringan partikel-partikel yang lebih besar yang terbawa saat proses inspirasi. Penyaringan partikel ini terjadi didalam hidung dan nasofaring.8 Bagian proksimal rongga hidung bagian depan adalah area katup hidung yang merupakan bagian yang paling sempit dari traktus respiratorius. Resistensi terhadap aliran udara adalah maksimum di daerah ini, sehingga bila ada resistensi yang berkepanjangan sering terjadi pernafasan mulut sehingga fungsi pembersihan udara dan fungsi pengatur kondisi udara hidung tidak dijalani. Resistensi saluran udara bronkial akan meningkat bila selaput lendir hidung dan nasofaring mengalami iritasi.5,8 Rongga hidung dilapisi oleh mukosa yang secara histologik dan fungsional dibagi atas mukosa pernafasan (mukosa respiratorius ) dan mukosa penghidu (mukosa olfaktorius). Mukosa pernafasan terdapat pada sebagian besar rongga hidung dan permukaannya dilapisi oleh epitel torak berlapis semu yang mempunyai silia (cilliated pseudostratified collumnar epithelium ), dan diantaranya terdapat selsel goblet. Pada bagian yang lebih terkena aliran udara mukosanya lebih tebal dan

kadang-kadang terjadi metaplasia, menjadi sel epitel skuamosa. Dalam keadaan normal mukosa respiratori berwarna merah muda dan selalu basah karena diliputi oleh palut lendir (mucous blanket ) pada permukaannya. Dibawah epitel terdapat tunika propria yang banyak mengandung pembuluh darah, kelenjar mukosa dan jaringan limfoid.1,5 Pembuluh darah pada mukosa hidung mempunyai susunan yang khas, arteriol terletak pada bagian yang lebih dalam dari tunika propria dan tersusun secara paralel dan longitudinal. Arteriol ini memberikan pendarahan pada anyaman kapiler periglandular dan subepitel. Pembuluh eferen dari anyaman kapiler ini membuka ke rongga sinusoid vena yang besar, yang dindingnya dilapisi oleh jaringan elastik dan otot polos. Pada bagian ujungnya sinusoid mempunyai sfingter otot selanjutnya sinusoid akan mengalirkan darahnya ke pleksus vena yang lebih dalam lalu ke venula. Dengan susunan demikian mukosa hidung menyerupai jaringan kavernosa yang erektil yang mudah mengembang dan mengerut, vasodilatasi dan vasokonstriksi pembuluh darah ini dipengaruhi saraf otonom.1

FISIOLOGI HIDUNG Hidung mempunyai empat fungsi utama yaitu 1) Sebagai lokasi epitel olfaktorius. 2) Saluran udara yang kokoh menuju traktus respiratorius bagian bawah. 3) Organ yang mempersiapkan udara inspirasi agar sesuai dengan

permukaan paru. 4) Sebagai organ yang mampu membersihkan dirinya sendiri. Berarti hidung merupakan alat pelindung tubuh terhadap zat-zat yang berbahaya yang masuk bersama udara pernafasan. Hidung juga berperan sebagai resonator dalam fonasi, hal ini nyata pada seseorang yang terserang selesma.1,2,5,8

PATOFISIOLOGI RINITIS ALERGI Rinitis alergi merupakan suatu penyakit inflamasi yang diawali dengan tahap sensitisasi dan diikuti dengan tahap provokasi/ reaksi alergi. Reaksi alergi terdiri dari 2 fase yaitu Immediate Phase Allergic Reaction atau Reaksi Alergi Fase Cepat (RAFC) yang berlangsung sejak kontak dengan alergen sampai 1 jam setelahnya

dan Late Phase Allergic Reaction atau Reaksi Alergi Fase Lambat (RAFL) yang berlangsung 2-4 jam dengan puncak 6-8 jam (fase hiperreaktifitas) setelah pemaparan dan dapat berlangsung sampai 24-48 jam.1,19 Pada kontak pertama dengan alergen atau tahap sensitisasi makrofag atau monosit yang berperan sebagai sel penyaji (Antigen Presenting Cell / APC) akan menangkap alergen yang menempel dipermukaan mukosa hidung. Setelah diproses antigen akan membentuk fragmen pendek peptida dan bergabung dengan molekul HLA kelas II membentuk komplek peptide MHC kelas II (Mayor

Histocompatibility Complex), yang kemudian dipresentasikan pada sel T helper (Th 0), kemudian sel penyaji akan melepas sitokin seperti interleukin 1 (IL 1) yang akan mengaktifkan Th 0 untuk berproliferasi menjadi Th1 dan Th2. Th2 akan menghasilkan berbagai sitokin seperti IL3, IL4, IL5, dan IL 13. IL4 dan IL 13 dapat diikat oleh reseptornya di permukaan sel limfosit B, sehingga sel limfosit B menjadi aktif dan akan memproduksi Immunoglobulin E (IgE). IgE disirkulasi darah akan masuk ke jaringan dan di ikat oleh reseptor IgE di permukaan sel mastosit atau basofil (sel mediator) sehingga kedua sel ini menjadi aktif. Proses ini disebut Sensitisasi yang menghasilkan sel mediator yang tersensitisasi. Bila mukosa yang sudah tersensitisasi terpapar dengan alergen yang sama, maka ke-2 rantai IgE akan mengikat alergen spesifik dan terjadi degranulasi (pecahnya dinding sel) mastosit terbentuk dikeluarkan dan basofil dengan akibat terlepasnya mediator kimia yang sudah

(Preformed Mediators) terutama histamin. Selain histamin juga Newly Formed Mediators antara lain Prostaglandin D2 (PG D2),

Leukotrien D4 (LT D4), Leukotrien C4 (LT C4), Bradikinin, Platelet Activating Factor (PAF) dan berbagai Sitokin (IL3, IL4, IL5, IL6), GM-CSF (Granulocyte macrophage Colony Stimulating Factor) dan lain-lain. Inilah yang disebut sebagai Reaksi Alergi Fase Cepat (RAFC).1,4,19 Histamin akan merangsang reseptor H-1 pada ujung saraf vidianus sehingga menimbulkan rasa gatal di hidung dan bersin-bersin. Histamin juga akan menyebabkan kelenjar mukosa dan sel goblet mengalami hipersekresi dan permeabilitas kapiler meningkat sehingga terjadi rinore. Gejala lain adalah hidung

tersumbat akibat vasodilatasi sinusoid. Selain histamin merangsang ujung saraf vidianus juga menyebabkan rangsangan pada mukosa hidung sehingga terjadi pengeluaran Intercellular Adhesion Molecule 1(ICAM 1).1,19 Pada RAFC, sel mastosit juga akan melepaskan molekul kemotaktik yang menyebabkan akumulasi sel eosinofil dan netrofil di jaringan target. Respon ini akan berhenti sampai disini saja, tetapi gejala akan berlanjut dan mencapai puncak 6-8 jam setelah pemaparan. Pada RAFL ini ditandai dengan penambahan jenis dan jumlah sel inflamasi seperti eosinofil, limfosit, netrofil, basofil, dan mastosit di mukosa hidung serta peningkatan sitokin seperti IL3, IL4, IL5 dan Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM CSF) dan ICAM 1 pada sekret atau hiperresponsif hidung adalah akibat

hidung. Timbulnya gejala hipereaktif

peranan eosinofil dengan mediator inflamasi dari granulnya seperti Eosinophilic Cationic Protein (ECP), Eosinophilic Derived Protein (EDP), Mayor Basic Protein (MBP) dan Eosinophilic Peroxidase (EPO). Pada fase ini , selain faktor spesifik (alergen), iritasi oleh faktor non spesifik dapat memperberat gejala seperti asap rokok, bau yang merangsang, perubahan cuaca dan kelembaban udara yang tinggi.1,2,3,4,5

KEKERAPAN Rinitis alergi mewakili permasalahan kesehatan dunia mengenai sekitar 10 25% populasi dunia, dengan peningkatan prevalensi selama dekade terakhir. Rinitis alergi merupakan kondisi kronik tersering pada anak dan diperkirakan mempengaruhi 40% anak-anak. Di Amerika Serikat prevalensi rinitis alergi meningkat setelah usia dekade ketiga berkisar antara 20%-30%.4,11 Di Indonesia angka kejadian rinitis alergi yang pasti belum diketahui karena sampai saat ini belum pernah dilakukan penelitian multisenter. Prevalensi rinitis alergi perennial di Jakarta besarnya sekitar 20%, sedangkan menurut Sumarman dan Haryanto tahun 1999, didaerah padat penduduk kota Bandung menunjukkan 6,98%, dimana prevalensi pada usia 12-39 tahun. Berdasarkan survey dari ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), pada siswa SMP umur

13-14 tahun di semarang tahun 2001-2002, prevalensi rinitis alergi sebesar 18,6%. Data dipoliklinik THT-KL RSU Dr.Soetomo Surabaya tahun 2006 didapatkan 654 (3,45%) dari 25.254 penderita yang datang berobat.4

KLASIFIKASI Klasifikasi rinitis alergi berdasarkan rekomendasi dari WHO ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma ) tahun 2001, yaitu berdasarkan sifat berlangsungnya dibagi menjadi :1,4 1. Intermiten (kadang-kadang) : bila gejala kurang dari 4 hari/minggu atau kurang dari 4 minggu. 2. Persisten (menetap) : bila gejala lebih dari 4 hari/minggu dan lebih dari 4 minggu. Berdasarkan tingkat berat ringannya penyakit, rinitis alergi dibagi menjadi :1,4 1. Ringan : bila tidak ditemukan gangguan tidur, gangguan aktivitas harian, bersantai, berolahraga, belajar, bekerja, dan hal-hal lain yang mengganggu. 2. Sedang-Berat : bila terdapat satu atau lebih dari gangguan tersebut diatas.

DIAGNOSIS Rinitis alergi secara khas dimulai pada usia yang sangat muda dengan gejalagejala kongesti atau sumbatan hidung, bersin, mata berair dan gatal, dan postnasal drip ( ingus belakang hidung ) yang kadang-kadang disertai anosmia. Gejala spesifik lain pada anak ialah adanya bayangan gelap didaerah bawah mata yang terjadi karena stasis vena sekunder akibat obstruksi hidung (allergic shiner ). Selain itu sering juga tampak anak menggosok-gosok hidung karena gatal dengan

punggung tangan (allergic salute ). Keadaan menggosok hidung ini lama kelamaan akan mengakibatkan timbulnya garis melintang didorsum nasi bagian sepertiga bawah yang disebut allergic crease.1,8,9 Pemeriksaan fisik memperlihatkan lakrimasi berlebihan, sklera dan konjungtiva yang merah, daerah gelap periorbita (mata biru alergi), pembengkakan sedang sampai nyata dari konka nasalis yang berwarna kepucatan hingga keunguan,

ditemukan juga gambaran klasik seperti edema konka inferior yang khas berwarna kebiru-biruan. Sekret cair seperti air atau encer jernih. Temuan laboratorium yang sesuai dengan reaksi imunologik termasuk eosinofil yang meninggi dalam sekret hidung dan darah tepi, dan peningkatan kadar serum IgE.8,9 Antigen biasanya dapat dikenali dari dasar anamnesis, misalnya perubahan musim atau gejala setelah paparan. Jika antigen tidak dikenali dengan cara ini dapat dilakukan uji provokatif. Alergen yang digunakan umumnya berupa inhalan, namun dapat pula berwujud ingestan atau injektan. Tes kulit dilakukan setelah melakukan pemeriksaan THT dengan cermat dan teliti untuk menunjang diagnosis rinitis

alergi. Ada dua macam tes kulit yang sering dilakukan yaitu tes kulit cukit atau skin prick test (SPT) dan tes kulit intradermal. Tes alergi lainnya yaitu pemeriksaan immunoglobulin E spesifik dengan teknik radioallergosorbent test (RAST).2,3,4,9 Tes kulit Prick adalah tes kulit yang telah direkomendasikan oleh The European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAAC) dan The US Joint Council of Allergy Asthma and Immunology (JCCAI) sebagai tes pilihan primer dan utama untuk menegakkan diagnosis alergi, karena tes kulit memiliki sensitivitas yang lebih tinggi dari pemeriksaan serologi IgE spesifik, tetapi pemeriksaan IgE spesifik dapat dikerjakan pada keadaan dimana tes kulit tidak bisa dilakukan. Keuntungan pemeriksaan IgE spesifik dengan RAST adalah obyektif dan mudah diulang, tidak terpengaruh obat-obatan yang diminum maupun adanya penyakit/ kelainan pada kulit juga sangat aman dilakukan pada penderita dengan resiko anafilaksis besar, dapat dilakukan pada penderita dalam fase akut. Pada kasus alergi makanan RAST memberikan hasil lebih baik dibandingkan dengan tes kulit. Pemeriksaan RAST juga mempunyai kerugian dibandingkan tes kulit yaitu hasil tidak dapat segera diketahui, kurang sensitif, konsentrasi IgE dalam plasma bervariasi tergantung paparan alergen, ada kemungkinan hasil false negatif atau false positif dan biaya pemeriksaan mahal.4 American yaitu :4,19 Academy of Otolaryngologic Allergy (AAOA) 2003

merekomendasikan 4 dasar penentuan diagnosis alergi terhadap alergen inhalan

1.

Tujuan dari tes alergi adalah untuk menentukan macam alergen dan juga untuk menentukan dasar pemberian imunoterapi.

2.

Metode tes alergi yang dianjurkan adalah: Metode in vivo yaitu Test kulit Prick dan intradermal test. Metode in vitro yaitu uji radioalergosorbent (RAST).

3. 4.

Pemeriksaan dilakukan oleh tenaga profesional yang telah terlatih Dalam pelaksanaannya harus selalu memperhatikan etika dan biaya pemeriksaan.

PENATALAKSANAAN Secara umum ada 3 pilihan penanganan rinitis alergi, yaitu (1) Menghindari alergen penyebab dan kontrol lingkungan, (2) Farmakoterapi, (3) Imunoterapi.2,5

1. Menghindari Alergen penyebab dan kontrol lingkungan Terapi yang paling ideal adalah menghindari kontak dengan alergen penyebabnya (avoidance) dan eliminasi. Cara yang ideal untuk meminimalkan paparan alergen (misalkan serbuk sari ) adalah menghindari kegiatan diluar rumah selama musim serbuk sari (misalnya saat memotong rumput atau berkebun). Untuk mengontrol debu, tungau, spora jamur, dan bulu hewan peliharaan, saran-saran berikut mungkin bisa digunakan yaitu, mengurangi kelembaban udara dirumah dibawah 50%, misalnya dengan memasang AC, melarang hewan peliharaan berkeliaran didalam rumah, memasang alat penyaring udara, membungkus bantal, kasur dengan penutup hipoalergenik/ pelindung plastik (untuk perlindungan tungau dan debu), jika alergi terhadap debu rumah, sebaiknya jangan menggunakan mebel, karpet, dan tirai yang sifatnya menampung debu, dan menghisap debu sesering mungkin.2,5,12

2. Farmakoterapi. Penyakit alergi disebabkan oleh mediator kimia yang dilepaskan oleh sel mast yang dipicu oleh adanya ikatan alergen dengan IgE spesifik yang melekat pada

reseptornya di permukaan sel tersebut. Histamin merupakan mediator yang berperan besar pada timbulnya gejala rinitis alergi pada reaksi fase cepat, sedangkan mediator lain yang tergolong newly formed mediator dan mediator dari sel eosinofil berperan pada reaksi fase lambat yang menyebabkan inflamasi dan hiperreaktifitas non spesifik yang dapat menetap berhari-hari. Tujuan pengobatan rinitis alergi adalah mengurangi gejala akibat paparan alergen, hiperreaktifitas nonspesifik dan inflamasi, perbaikan kualitas hidup penderita sehingga dapat menjalankan aktifitas sehari-hari, mengurangi efek samping pengobatan, edukasi penderita untuk meningkatkan ketaatan berobat dan kewaspadaan terhadap penyakitnya, merubah jalannya penyakit dan pengobatan kausal. Untuk mencapai tujuan pengobatan rinitis alergi berikut ini ada beberapa terapi untuk rinitis alergi :5 a. Antihistamin Antihistamin sering digunakan sebagai terapi lini pertama untuk pengobatan rinitis alergi, antihistamin yang digunakan adalah antagonis histamin H-1 yang bekerja secara inhibitor kompetitif pada reseptor H-1 sel target, antihistamin efektif pada reaksi fase awal karena efeknya mengurangi bersin, rinore, dan gatal-gatal, tetapi sedikit efeknya terhadap gejala obstruksi hidung pada fase lambat.1,2,4,9,21 b. Kortikosteroid intranasal. Kortikosteroid intranasal merupakan obat yang paling efektif meringankan gejala rinitis alergi, dapat mengurangi gejala bersin, rinore, gatal dan hidung tersumbat. Efek maksimal dapat berlangsung dari 1 hingga 2 minggu setelah onset penggunaannya. Efektifitas terapi tergantung pada penggunaan yang teratur dan aplikasi yang memadai pada rongga hidung. Obat ini mempunyai penyerapan yang minimal secara sistemik dan tanpa efek samping sistemik, dan dapat digunakan pada anak-anak, tidak mempengaruhi pertumbuhan tulang pada anak-anak. Efek samping lokal seperti kekeringan, dan epistaksis. Contoh obat ini adalah: triamsinolon, budesonide, flutikason, mometason.1,2,3,4,9,21

10

c. Kortikosteroid Sistemik. Kortikosteroid sistemik mungkin diperlukan untuk kasus rinitis alergi yang berat, dimana gejala yang timbul sulit teratasi, dapat diberikan secara oral maupun intramuskular. Untuk pemberian jangka panjang, dosis tappering off setelah pemberian 3-7 hari. Kortikosteroid sistemik mengatasi proses inflamasi dan secara signifikan efektif mengatasi semua gejala rhinitis alergi.2,3,4,5,21 d. Dekongestan. Dekongestan bekerja pada reseptor adrenergik pada mukosa hidung yang menghasilkan efek vasokonstriksi sehingga mengurangi gejala obstruksi hidung (turbinate congestion), dapat mengurangi patensi hidung tetapi tidak

meringankan rinore, gatal dan bersin. Dekongestan intranasal misalnya oxymetazoline, bila terlalu sering digunakan dapat menyebabkan berulangnya obstruksi hidung (rebound nasal congestion) dan ada efek ketergantungan jika digunakan lebih dari 3-4 hari (rinitis medikamentosa).2,3,4,5,9,21 e. Antikolinergik intranasal. Obat ini cendrung hanya mengontrol gejala rinore, dan tidak memiliki efek lain terhadap gejala alergi. Salah satu yang paling umum digunakan adalah ipratropium bromide. Obat ini dapat dikombinasikan dengan obat anti alergi lain untuk mengontrol rinore pada rinitis alergi perrenial.2,21 f. Kromolin intranasal. Kromolin intranasal (misalnya Nasalcrom) efektif digunakan sebelum timbulnya gejala rinitis alergi karena bekerja menstabilkan dan menghambat degranulasi sel mast, bersifat profilaksis dan efektif pada rinitis alergi seasonal dan biasanya diberikan pada pasien dengan keluhan ringan.2,21 g. Leukotrine inhibitor. Obatnya adalah Montelukast, merupakan obat baru untuk pengobatan rinitis alergi. Sampai saat ini, studi klinis telah menunjukkan keberhasilan yang lebih besar dibandingkan placebo, tetapi kurang efektif dibandingkan antihistamin dan steroid intranasal dalam pengobatan rinitis alergi.1,2,5,9,21

11

3. Imunoterapi a. Sejarah Imunoterapi Noon dan Freeman melaporkan Imunoterapi Alergen untuk pertama kali pada tahun 1910 dan melakukan pembuatan ekstrak grass polen dan disuntikkan dengan dosis yang meningkat pada penderita rinitis alergi. Sejak itu digunakan selama kurang lebih 90 tahun untuk mengobati penyakit alergi yang disebabkan oleh alergen inhalasi dan ternyata efektif pada rinitis dan juga asma alergi, tetapi tidak diindikasikan pada alergi makanan. Cooke dari Amerika Serikat tahun 1918 melaporkan suatu kondisi alergi seperti Hay fever dan asma yang berasal dari antibodi yang timbul setelah pajanan agen sensitizing. Cooke pada tahun 1922 juga mengemukakan metode hiposensitisasi untuk mengobati pasien alergi dan hal ini yang berkembang menjadi imunoterapi sampai saat ini. Cooke tahun 1935 mengemukakan konsep antibodi penghalang (blocking antibody) yang meningkat pada pemberian imunoterapi.6,7 b. Mekanisme kerja Imunoterapi. Prinsip pertama dari imunoterapi adalah bahwa efektifitas klinis tergantung dosis, dosis minimal tertentu dari ekstrak alergen harus diberikan untuk mendapatkan suatu kontrol gejala yang efektif. Ekstrak alergen ini dibuat dengan proses yang khusus dengan mencampurkan sumber material alergen (pollen, mold spores, dust mites, animal pelt) pada cairan buffer untuk mengekstraksi komponen yang larut dalam air. Pada saat ini banyak ekstrak alergen komersial dibawah lisensi FDA yang dijual dipasaran.7,13 Efek terapi meningkat bersamaan dengan lamanya pengobatan. Perbaikan yang nyata biasanya baru tampak setelah terapi diberikan 6 bulan atau lebih. Diperlukan waktu yang cukup panjang untuk menaikkan dosis alergen yang terkecil yang ditoleransi sampai konsentrasi 10.000 kali untuk mencapai kadar yang memberi efek klinis dan imunologis. Efek klinis terus meningkat sampai beberapa tahun setelah penyuntikkan dihentikan. Lamanya penyuntikan ini perlu dibicarakan dengan pasien dan keluarganya sebelum memulai terapi. Pemberian dosis meningkat umumnya dilakukan tiap minggu, namun ada juga yang

12

memberikan dengan cara setiap hari dalam seminggu, dilanjutkan 1 minggu istirahat kemudian disusul seminggu setiap hari. Cara ini disebut semi rush protocol. Ada juga yang memberikan semua peningkatan dosis sampai rumatan dalam 1 hari. Cara ini disebut sebagai rush protocol. 7,13 Sebagian besar gejala pasien berkurang, dan imunoterapi hanya mengurangi beratnya gejala tetapi tidak menghilangkannya. Reaksi anafilaksis yang bersifat sistemik sering dilaporkan, tetapi biasanya ringan. Reaksi ini sangat mungkin terjadi oleh karena pasien diberikan alergen yang berdasarkan pemeriksaan RAST dan tes kulit memang sensitif, serta diberikan penyuntikan secara berulang. Jadi untuk mengantisipasi terjadinya reaksi anafilaksis pasien harus menunggu 20-30 menit, baru boleh pulang. Penelitian sedang dilakukan dengan penambahan ajuvan untuk meningkatkan efektivitas dari imunoterapi, dan memodifikasi alergen untuk mengurangi resiko reaksi anafilaksis yang berat misalnya secara sublingual.7,13

Gambar: Mekanisme Imunoterapi, dikutip Allergology International Journal

Mekanisme dan cara kerja yang pasti dari imunoterapi belum diketahui. Beberapa mekanisme imunoterapi telah dikemukakan untuk menerangkan

13

keberhasilan imunoterapi yaitu, Induksi pembentukan IgG (blocking antibody), penurunan produksi IgE, penurunan pengerahan sel efektor, perubahan keseimbangan sitokin (pergeseran dari Th2 ke Th1), induksi terjadinya sel T regulator, anergi sel T. Atopi adalah peningkatan sensitivitas sebagai hasil peningkatan antibodi IgE spesifik terhadap alergen lingkungan yang umum seperti tungau, serbuk sari, atau bulu hewan. Pajanan berulang terhadap alergen secara bermakna akan meningkatkan prevalensi asma. Imunoterapi bekerja pada antibodi spesifik terhadap alergen. IgE spesifik meningkat sementara pada awal pemberian imunoterapi, tetapi menurun setelah dosis rumatan. Reaksi cepat kulit menurun setelah imunoterapi tetapi sangat kecil perannya dalam perbaikan klinis. Dipihak lain, reaksi lambat pada uji kulit menurun secara nyata setelah imunoterapi. Imunoterapi juga menginduksi IgG spesifik terhadap alergen, berfungsi untuk meniadakan respons alergi walaupun terdapat korelasi lemah dengan perbaikan klinis. IgG terutama meningkat berkorelasi dengan peningkatan dosis.3,7,14,18,20 Imunoterapi rupanya mempunyai efek modulasi pada sel T, hal ini menerangkan mengapa gejala klinis dan reaksi lambat sangat ditekan walaupun penurunan antibodi tidak menurun bermakna. Berdasarkan hal ini beberapa

formula baru imunoterapi telah dirancang dengan menggunakan peptide sel T atau bentuk konjugasi alergen untuk menggeser sitokin kearah pola Th1. Imunoterapi spesifik sangat efektif untuk rinitis alergi jika penyebabnya terbatas. Seperti penggunaan untuk penyakit lain, sangat penting dilakukan pemilihan pasien yang tepat. Efektifitas imunoterapi terhadap rinitis alergi musiman (Seasonal Allergic Rhinitis) terutama yang gagal pengobatan konvensional, telah banyak dibuktikan pada beberapa penelitian. Data yang telah ada menunjukkan bahwa pemberian imunoterapi selama 3 tahun pada rinitis alergika cukup efektif memberi penyembuhan, dan khasiatnya masih bertahan sampai 6 tahun setelah imunoterapi dihentikan. Hal ini sangat kontras dengan pengobatan konvensional yang biasanya berhenti khasiatnya begitu pengobatan dihentikan.7,14

14

Kegunaan imunoterapi untuk rinitis alergi perennial kurang memuaskan dibanding rinitis alergi musiman. Hal ini mencerminkan lebih kompleksnya faktor penyebab rinitis alergi perennial. Selain alergi, ada penyebab lain yaitu instabilitas vasomotor, infeksi, dan, sensitifas terhadap aspirin. Beberapa penelitian membuktikan adanya perbaikan toleransi terhadap paparan dengan bulu kucing, baik melalui uji provokasi maupun klinis. Terdapat peningkatan kadar IgG spesifik terhadap alergen dalam bulan-bulan pertama imunoterapi. Diperkirakan alergen spesifik IgG ini berfungsi sebagai blocking antibodi dengan menghalangi antigen berikatan dengan IgE. Imunoterapi juga berperan pada keseimbangan aksis Th1/Th2, dengan bergeser kearah Th1. Seperti diketahui fenotipe interleukin Th2 dihubungkan dengan peningkatan penyakit alergi, dan produksi interleukin Th1 berpengaruh pada proteksi. Imunoterapi juga mempunyai pengaruh pada sel mast, basofil dan eosinofil. Terdapat penurunan yang sangat menyolok dari sel mast dan basofil, juga terjadi penurunan eosinofil dari sekresi nasal dan spesimen bronkial.7 c. Indikasi Imunoterapi. Imunoterapi pada rinitis alergi hanya diberikan bilamana telah dilakukan penghindaran alergen dan iritan secara maksimal, dan pemberian medikamentosa secara benar dan optimal, terutama oleh karena lamanya terapi. Imunoterapi pada rinitis alergi telah terbukti sangat efektif baik untuk rinitis alergi yang intermiten maupun persisten. Lamanya terapi biasanya antara 3-5 tahun, dan biasanya gejala tetap membaik walaupun pengobatan telah dihentikan. Imunoterapi tidak dilakukan pada keadaan auto imun, kelainan jantung, ada riwayat anafilaksis sebelum melakukan imunoterapi, keadaan klinis yang tidak adekuat untuk melakukan imunoterapi, serta keterbatasan fasilitas dan kelengkapan untuk melakukan resusitasi.3,4,5,13,18 Indikasi imunoterapi adalah untuk penyandang rinitis atau asma alergi yang disebabkan oleh alergen spesifik. Alergen yang diberikan tersebut telah dijamin efektifitas dan keamanannya melalui penelitian klinis. Imunoterapi juga di

15

indikasikan

sebagai profilaksis untuk pasien yang sensitif terhadap alergen

selama musim pollen atau perrenial.17 Kontra indikasi relatif imunoterapi adalah sebagai berikut :3,7 1. 2. Anak dibawah usia 5 tahun Keadaan hamil sebaiknya tidak dimulai imunoterapi, akan tetapi bila imunoterapi telah dilakukan sebelum kehamilan maka dapat diteruskan . 3. Penyakit imunopatologik seperti pneumonitis hipersensitif termasuk aspergilosis bronkopulmoner alergi 4. 5. 6. 7. Keadaan imunodefisiensi yang berat Keganasan Kelainan psikiatri yang berat Pengobatan dengan penyekat beta, karena reaksi anafilaksis keadaan akan memberat dan sulit diatasi dengan cara konvensional 8. 9. Pasien tidak patuh Pasien mengalami efek samping yang berat yang berulang selama terapi 10. 11. Asma berat yang tidak terkontrol dengan farmakoterapi Penyakit kronik saluran pernafasan dengan volume ekspirasi paksa detik- 1(VEP1) < 70% prediksi walaupun telah mendapatkan farmakoterapi yang optimal 12. Pasien dengan penyakit kardiovaskuler berat yang disebabkan oleh efek anafilaksis terhadap miokardium. Hipotensi dan vasokonstriksi pulmoner akan menambah beban jantung juga perfusi miokardium sendiri akan berkurang. d. Jenis Imunoterapi. Jenis-jenis Imunoterapi Alergen Spesifik :13 a). b). Subcutaneous conventional immunotherapy Subcutaneous cluster immunotherapy

16

c). d). e). f).

Subcutaneous rush immunotherapy Subcutaneous ultra rush immunotherapy Immunotherapy Sublingual swallow Intra nasal immunotherapy

Cluster schedules immunotherapy (skedul tandan) ditandai dengan 2 atau lebih penyuntikan diberikan pada satu kunjungan, sehingga untuk mencapai dosis pemeliharaan waktu lebih cepat dapat dicapai dibanding skedul konvensional (Summary).14 Rush immunotherapy (Imunoterapi sangat cepat) adalah rancangan imunoterapi : 1) 2) Dosis peningkatan dipercepat Pemberian tambahan dosis alergen berulang bertingkat pada setiap kunjungan dengan interval waktu suntikan bervariasi antara 15 dan 60 menit. 3) Interval waktu kunjungan 1 sampai 3 hari sampai target dosis terapeutik/ pemeliharaan dicapai. 4) Dosis pemeliharaan dimungkinkan tercapai dalam waktu 6 hari, namun pasien memerlukan perawatan di rumah sakit, karena lebih sering diikuti reaksi sistemik.13 Ultra rush immunotherapy schedules telah dikerjakan pada hipersensitifitas sengatan serangga untuk mencapai dosis pemeliharaan dalam waktu lebih singkat (3,5 sampai 4 jam). Local nasal aeroallergen immunotherapy, merupakan bentuk imunoterapi alternatif yang menggunakan larutan alergen yang disemprotkan ke mukosa hidung dengan interval waktu tertentu. Efek samping yang timbul berupa pruritus, kongesti dan bersin. Belum ada penelitian yang merekomendasikan bentuk ini sebagai salah satu imunoterapi.3,5,7,13 Sublingual Immunotherapy, adalah cara lain imunoterapi.

Sebagai alternatif pemberian yang lebih aman dan nyaman bagi pasien adalah ekstrak tumbuhan yang dicampur dengan alergen dan diberikan secara oral atau sublingual. Cara kerja imunoterapi sublingual adalah dengan mengubah respons

17

limfosit T terhadap alergen. Pemberian imunoterapi sublingual ternyata lebih hemat, lebih aman, dan nyaman bagi pasien serta tidak memerlukan supervise medis dalam pelaksanaan tetapi efektifitasnya lebih rendah daripada imunoterapi suntikan.3,10,15,16 e. Prosedur Pemberian. Keputusan untuk memberikan imunoterapi berdasarkan kriteria pemilihan pasien yang tepat, antigen yang tepat dan dilakukan hanya oleh tenaga medis yang telah mendapat pelatihan dan pengalaman dalam bidang imunoterapi. Untuk persiapan pasien dapat mengikuti petunjuk dibawah ini:7 1) Identifikasi pasien, kehadiran, memanggil nama lengkap dan mencocokkan tanggal lahir atau nomor pasien. 2) 3) Apakah ada riwayat terjadi reaksi pada pemberian terakhir. Terapkan aturan 3 benar yaitu: kartu (chart) yang benar, antigen benar, pasien benar 4) Triple check antigen, yakni: label, nama pasien, isi

pengenceran, tanggal kadaluarsa, tanggal penyuntikan terakhir. Sebelum melakukan imunoterapi, harus memahami sebagai berikut: a. b. c. d. Cara penyesuaian dosis untuk meminimalkan reaksi Cara penatalaksanaan reaksi lokal dan sistemik Telah mendapat pelatihan resusitasi jantung paru Memiliki alat resusitasi termasuk stetoskop, sfigmomanometer, jarum suntik, epinefrin, antihistamin, steroid, oksigen, oral airway, cairan intravena, set infuse, set trakeotomi, nebulizer, dan obat bronkodilator inhalasi. Langkah melakukan imunoterapi sebagai berikut:7,13 1. Diberikan dengan cara suntikan subkutan pada regio deltoid secara bergantian pada periode imunoterapi. Dengan menggunakan semprit 0,5-1,0 ml untuk pengukuran yang akurat jumlah antigen yang masuk dan jarum 27 G untuk kenyamanan pasien, Jarum disuntikkan dan setelah masuk pada posisi subkutan jarum diaspirasi. Apabila darah

18

teraspirasi maka semprit tersebut harus dibuang dan prosedur dimulai lagi dari awal. Semprit yang digunakan harus berbeda untuk setiap pasien untuk mencegah penularan penyakit infeksi. Setelah penyuntikan pasien diminta menunggu selama 20-30 menit untuk mengantisipasi reaksi sistemik yang mungkin muncul dalam periode tersebut. Pasien dengan derajat hipersensitivitas tinggi harus diobservasi selama 30 menit atau lebih. 2. Ekstrak alergen dapat diberikan secara tunggal atau dicampur (idealnya kurang dari 10 jenis alergen), akan tetapi campuran ini akan mengencerkan kadar setiap alergen dan dapat mengurangi respons terhadap imunoterapi. 3. Jenis alergen yang diberikan tergantung penilaian klinisi didasarkan pada jenis alergen yang memberi hasil positif pada uji kulit dan yang menimbulkan gejala klinis bila terpajan. Jenis alergen yang dapat diberikan secara injeksi subkutan adalah bermacam jenis serbuk sari (pollen), tungau debu rumah dan bulu kucing. 4. Imunoterapi dapat diberikan satu sampai dua kali seminggu dengan dosis awal dimulai dengan 0,05 ml alergen konsentrasi 1:10.000 sampai 1:1.000.000 berat/volume (wt/vol) ditingkatkan sampai tercapai dosis pemeliharaan yaitu 0,05 ml alergen konsentrasi 1:100. Lama penyuntikan 6-10 bulan untuk mencapai dosis pemeliharaan. 5. Dosis pemeliharaan diberikan dalam interval 2-4 minggu selama 3-5 tahun dan berdasarkan penelitian, cukup untuk memberikan perlindungan jangka panjang pada hampir semua pasien (cara lambat). 6. Pemberian imunoterapi dengan cara cepat, dilakukan dengan menyuntikkan alergen 4 kali sehari dengan interval jam dan diulang setelah 2 minggu. Respons antibodi yang diinginkan terjadi setelah 5 kali kunjungan.

19

7.

Cara Cluster merupakan modifikasi cara lambat dan cara cepat dengan memberikan 2-4 kali suntikan dalam sehari, diulang setelah 1-2 minggu sampai dosis maksimal dan dipertahankan dengan dosis pemeliharaan.

f. Dosis dan Cara pemberian Prinsip dasarnya adalah dosis permulaan yang diberikan adalah 1/10 dari dosis yang menimbulkan reaksi tes kulit positif, dan dosis dinaikkan sedikit demi sedikit setiap minggunya sampai mencapai 1000-10.000 kali dosis awal yang masih ditoleransi. Biasanya memerlukan waktu sedikitnya 6 bulan dengan penyuntikan 1 minggu sekali untuk mencapai dosis pemeliharaan. Kalau terjadi reaksi sistemik, maka dosis yang lebih rendah menjadi dosis maksimum yang dapat ditoleransi. Sekali dosis pemeliharaan tercapai, biasanya terapi akan dilanjutkan dalam 3 tahun atau lebih. Kalau seorang anak sudah dapat mentoleransi paparan alergen tanpa menimbulkan serangan, maka imunoterapi dapat dihentikan.7,13,17,18 Pasien yang menjalani dosis pemeliharaan imunoterapi perlu :13 1) 2) Kontrol ulang sekurang-kurangnya 6 atau 12 bulan. Kontrol periodik perlu meliputi pengukuran gejala, dan

penggunaan obat-obatan, riwayat penyakit sejak kontrol terakhir dan evaluasi klinis imunoterapi. 3) Dipertimbangkan dosis dan rancangan imunoterapi, dicatat

riwayat reaksi imunoterapi dan ketaatan pasien. 4) Pada keadaan seperti adanya reaksi sistemik dan pasien kurang

taat, perlu mempertimbangkan kembali rancangan imunoterapi. 5) Belum ada petanda spesifik sebagai penduga siapa yang akan

tetap dalam kondisi remisi klinis setelah penghentian imunoterapi yang efektif. 6) Beberapa pasien akan tetap dalam keadaan remisi seperti gejala-

gejala terakhir pada saat penghentian alergen imunoterapi.

20

7)

Seperti halnya pada keputusan mulai menjalani imunoterapi,

keputusan untuk menghentikan imunoterapi juga harus bersifat individualistic. 8) Memperhatikan faktor-faktor tingkat beratnya penyakit sebelum

pengobatan, manfaat pengobatan yang terus menerus (sustained), dan penggangguan (inconvenience) dari imunoterapi pada pasien tertentu. 9) Efek potensial kekambuhan klinis yang mungkin terjadi pada

pasien tersebut. 10) Lamanya imunoterapi harus individual berdasarkan : Respon

klinis pasien terhadap imunoterapi, beratnya penyakit terhadap imunoterapi, riwayat respon klinis pasien, riwayat reaksi imunoterapi dan tergantung keinginan maupun keputusan pasien. g. Efek Samping. Efek samping setelah imunoterapi bisa berupa reaksi lokal maupun sistemik. Suatu penelitian melaporkan bahwa 3 sampai 7% pasien dapat mengalami reaksi sistemik, dimana reaksi sistemik dapat ringan atau berat (anafilaksis) dan dapat terjadi pada setiap 250 sampai 1600 penyuntikan, umumnya reaksi berat sistemik terjadi dalam waktu 30 menit setelah suntikan, tetapi dapat juga terjadi setelah 30 menit, sekitar 40-70% dapat mengenai saluran pernafasan (stridor, rinitis, mengi) dan hampir 10% disertai hipotensi. Reaksi yang fatal dapat terjadi pada 1:2 juta atau 1:3 juta suntikan. Reaksi yang tersering terjadi pada waktu pemberian dosis pemeliharaan. Reaksi lebih sering terjadi pada anak remaja dan pada waktu pajanan terhadap alergen tinggi. Faktor resiko untuk terjadinya reaksi berat antara lain asma berat, usia kurang dari 5 tahun dan penggunaan beta bloker. Untuk alasan ini, penyuntikan harus dilakukan di fasilitas kesehatan dan oleh orang yang mengetahui dan dapat mengenali dan mengatasi reaksi sistemik anafilaksis. Harus tersedia fasilitas minimal untuk resusitasi. Setelah penyuntikan, pasien harus menunggu selama 30 menit, dan diawasi bila

21

tampak tanda reaksi alergi. Penyuntikan sebaiknya tidak dilakukan dirumah.3,7,13 Reaksi lokal yaitu kemerahan dan pembengkakan (urtikaria) pada tempat suntikan yang menimbulkan sedikit keluhan. Pengobatan dengan melakukan kompres dingin, pemberian antihistamin oral, steroid topikal dan pengurangan dosis. Reaksi vasovagal meliputi penurunan tekanan darah dengan perlambatan frekuensi nadi, kulit menjadi dingin atau hangat disertai pengeluaran keringat tanpa timbul urtikaria atau angioedema. Reaksi vasovagal tidak memerlukan pengobatan dan modifikasi dosis karena segera memberi respon dengan menelentangkan pasien. pengobatan pilihan pada anafilaksis, suntikan lebih Adrenalin merupakan baik juga diberikan dapat secara

intramuskular,

walaupun

subkutan

diterima.

Antihistamin dan kortikosteroid sistemik merupakan pengobatan sekunder, yang mampu menolong memodifikasi reaksi sistemik, tetapi tidak boleh menggantikan epinefrin pada pengobatan anafilaksis. Infus NaCl fisiologis atau pemberian oksigen perlu diberikan pada kasus berat.13 Dosis imunoterapi dan tahapannya harus dievaluasi setelah terjadinya reaksi sistemik terinduksi alergen spesifik imunoterapi. Setelah reaksi sistemik, untuk beberapa pasien dosis pemeliharaan imunoterapi perlu dikurangi karena dapat terjadi reaksi sistemik berulang akibat imunoterapi. Bahkan setelah reaksi sistemik berat, pertimbangkan penghentian imunoterapi.13

22

KESIMPULAN 1. Rinitis alergi adalah penyakit inflamasi mukosa hidung yang diperantarai oleh Imunoglobulin E (IgE), dan biasanya berpengaruh pada kualitas hidup. 2. Diagnosis Rinitis Alergi melibatkan anamneses dan pemeriksaan klinis yang cermat (pemeriksaan fisik THT-KL) dan pemeriksaan penunjang. 3. Imunoterapi merupakan pengobatan yang sangat efektif pada pasien Rinitis Alergi. 4. Mekanisme kerja imunoterapi adalah memberikan efek imunologi yaitu menginduksi antibodi penghalang yang bersaing dengan IgE, menurunkan IgE, memodulasi sel mast dan basofil dan peningkatan aktivitas limfosit T supresor, sehingga terjadi penurunan respon alergi. 5. Imunoterapi alergen diberikan dengan cara suntikan subkutan tetapi disamping itu ada cara lain yaitu lokal nasal dan sublingual oral.

23

DAFTAR PUSTAKA

1. Irawati N ,Kasakeyan E, Rusmono N: Rinitis Alergi: Soepardi EA,Iskandar N,Ed. Buku ajar ilmu penyakit THT. Edisi ke-6, Jakarta: FK UI,2007,h.11822,128-34. 2. Shah SB.Nonallergik dan Allergic rhinitis in: Lalwani AK,editor:Current Otolaryngology Head and Neck Surgery 2nd . McGraw-Hill 2008.p.264-72. 3. Lee KJ. Immunology and Allergy in: Lee KJ,editor.Essential Otolaryngology Head and Neck Surgery 8th. McGraw-Hill 2003.p 486-04. 4. Pawarti DR.Diagnosis Rinitis Alergi. Kumpulan Naskah Ilmiah Alergi Imunologi-Rinologi,Surabaya 2009.h.1-11. 5. Krouse JH.Allergic and Non Allergic Rhinitis in: Bayle, Byron J.editor.Head and Neck Surgery-Otolaryngology 4th. Lippincott William 2006.p.352-56. 6. Harsono A. Perkembangan Baru Imunoterapi, dalam: Divisi Alergi Imunologi Ilmu Kesehatan Anak RSU Dr Soetomo FK UNAIR/ RSU Dr soetomo Surabaya. 7. Judarwanto W. Penggunaan Imunoterapi pada penderita Alergi.in:Childrens Allergic Clinic. Available at: htpp://www.children allergy

clinic.wordpress.com.2010. 8. Ballenger JJ. Reaksi alergi : Bernstein JM,Ed. Penyakit THT Kepala dan Leher jilid 1. edisi ke-13. Jakarta: Binarupa Aksara, 1999.h.1-17,163-72. 9. Blumenthal MN. Kelainan Alergi pada pasien THT.dalam : Boies LR,Adam GL,Higler PA,Ed. Buku Ajar Penyakit THT, edisi ke-6, Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC,1997,h.190-98. 10. Wikipedia. Sublingual Immunotherapy. Available at :htpp : // en.wikipedia. org./ wiki. article = D 003888, 2007. 11. Yahency, Movieta. Prevalensi dan Faktor resiko alergi pada anak usia 6-7 tahun di Semarang. Available at: http :// eprints.Undip.ac.id/ article = 12552, 2005.

24

12. Nurcahyo. Reaksi Alergi. Available at : htpp : // www. Indonesiaindonesia. com. 2000. 13. Sumarman J. Update Guideline 2007 on Allergen Spesifik Immunotherapy in Allergic Rhinitis. Kumpulan naskah ilmiah Alergi- Imunology-Rinologi, Surabaya 2009. 23-37. 14. Jayaseker NP et all . Mechanism of Immunotherapy in Allergic Rhinitis. Biomedicine and Pharmacotherapy 2007. 15. Canonica GW, Passalacque G. Sublingual Immunotherapy in the treatment of adult allergic rhinitis patient : A Review article.Journal Compilation .2006: 20-22. 16. Martinez AB et all. Sublingual immunotherapy in Seasonal Allergic rhinitis. Acta Otorrinolaringology. Esp 2005;56; 112-15 17. Burton MJ, Krouse JH et all, Ekstract from the Cochrane Library :Allergen Injection Immunotherapy for Seasonal allergic rhinitis. review:

otolaryngology head and Neck Surgery.2007.136; 511-14 18. Dhanasekar G,Izzat AB et all, Immunotherapy for allergic rhinitis. review: The Journal of Laryngology and Otology.okt 2005;119;799-804. 19. Kim MY,Leong JL.Evidence Based Practise. review article: J Singapore Med.2010; 51;542-48. 20. Fujimura T,Okamoto Y. Antigen Spesifik Immunotherapy against Allergic Rhinitis. J Allergology International. 2010;59;1-9 21. Lekman JM, Liebermen P. Office-Based Management of Allergic rhinitis in Adult. The American Journal of medicine. 2007;120;659-663.

25

26