TUGAS MAKALAH

PENGEMBANGAN TEKNOLOGI FARMASI ( TRANSDERMAL )

OLEH : KELOMPOK VI MICIE E. SARIWATING GRISYE TORRY (N111 05638) (N111 05665)

A. RIAN HARIANTY L. (N111 05651) SRI RISKI SILAWANE (N111 05679) CORY RANDA NIKI TRINOWATI SURIANI BEDDU RACHMAH ISLAMI WAN NOR FADZLINA NURHAINUN IBRAHIM (N111 05636) (N111 05670) (N111 05675)

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR 2010 TRANSDERMAL

Transdermal adalah salah satu cara administrasi obat dengan bentuk sediaan farmasi/obat berupa krim, gel atau patch (koyo) yang digunakan pada permukaan kulit, namun mampu menghantarkan obat masuk ke dalam tubuh melalui kulit (trans = lewat; dermal = kulit). Umumnya penggunaan transdermal adalah pada obat-obatan hormon, misalnya estrogen. Yang paling umum ditemui mungkin koyo untuk menghilangkan kecanduan pelangsing). Bentuk transdermal menjadi pilihan terutama untuk obat-obat yang apabila diberikan secara oral bisa memberi efek samping yang tidak diinginkan. Misalnya efek penggumpalan darah akibat estrogen oral, atau iritasi lambung pada obat-obat antiinflamasi non steroid dan aspirin/asetosal. Kulit yaitu organ terbesar dari tubuh manusia dengan tebal 0,5 - 5 mm yang melindungi struktur-struktur dibawahnya dan berfungsi sebagai cadangan kalori. Struktur kulit manusia terdiri dari tiga lapisan yang masing-masing tersusun dari berbagai jenis sel dan memiliki fungsi bermacam-macam. Ketiga lapisan itu adalah epidermis, dermis dan hipodermis (subkutan). Gambar 1. Penampang Kulit Manusia rokok, atau menghilangkan nafsu makan (berfungsi sebagai

Epidermis memiliki ketebalan 100-150 m dan terdiri dari 4 lapisan antara lain stratum basale, stratum spinosum, stratum granulosum dan stratum korneum. Di bagian dalam lapisan epidermis terdapat sel-sel berbentuk kubus yang cepat membelah diri sementara sel-sel di lapisan luar mati dan menggepeng. Sel-sel epidermis berikatan erat satu sama lain melalui desmosom titik yang berhubungan dengan filamen keratin intrasel untuk membentuk suatu lapisan pembungkus kohesif yang kuat. Komponen utama epidermis adalah protein keratin yang dihasilkan oleh selsel keratinosit. Keratin adalah bahan yang kuat dan memiliki daya tahan tinggi serta tidak larut dalam air. Keratin mencegah hilangya air tubuh dan melindungi epidermis dari iritan atau mikroorganisme penyebab infeksi. Pada epidermis pula akan dijumpai sel pigmen (Melanosit). Melanosit mensintesis dan mengeluarkan melanin sebagai respon terhadap rangsangan hormon hipofisis anterior, hormon perangsang melanosit (Melanocyte Stimulating Hormone). Melanin merupakan pigmen hitam yang menyebar ke seluruh epidermis untuk melindungi sel dari radiasi sinar UV. Sel-sel imun yang disebut sel Langerhans terdapat di seluruh epidermis. Sel ini mengenali zat asing atau mikroorganisme yang masuk ke kulit dan memulai mekanisme serangan imun. Stress dapat mempengaruhi fungsi sel Langerhans dengan meningkatkan rangsang simpatis. Radiasi sinar UV dapat mengurangi kemampuan sel Langerhans mencegah kanker. Lapisan yang menyusun epidermis dari yang terdalam hingga paling luar:

a. Stratum basale Lapisan yang terdiri dari lapis tunggal sel muda yang tidak terdiferensiasi dan berbentuk tabung. Berperan memperbaharui epidermis dan menggantikan sel-sel stratum korneum yang sudah mati pada permukaan kulit. b. Stratum spinosum Lapisan ini terdiri dari sel berbentuk poligonal masih memiliki nukleus dan organel namun mengandung filamen keratin lebih banyak dibandingkan sel yang ada di stratum basale. Antar sel dihubungkan oleh desmosom yang dapat pecah sehingga melanosit dan leukosit dapat bermigrasi. c. Stratum granulosum Lapisan ini merupakan tempat terjadinya aktivitas biokimia dan perubahan bentuk morfologi sel sehingga pada zona ini terdapat campuran sel yang hidup dengan sel keratin yang mati. Polipeptida membentuk gabungan sel keratin, membentuk lapisan spinosum yang bergerak pada zona transisi menjadi molekul serat keratin yang tidak larut. d. Stratum korneum Lapisan terluar dari kulit ini merupakan barier pertama untuk difusi zat-zat termasuk air. Memiliki ketebalan 10-20 m saat kondisi kering dan dapat menebal saat kondisi basah. Tersusun atas 10-25 lapisan sel yang kompak, rata, kering dan sel keratin. Sel-sel lapisan stratum korneum secara fisiologi tidak aktif dan akan selalu digantikan dari lapisan epidermis di bawahnya. Kulit manusia terdiri dari 10-70 folikel rambut dan 200-250 kelenjar keringat untuk setiap cm2 luas tubuh. Bagian kulit yang mengandung komponen di atas hanya 0,1 % dari total luas kulit manusia, walaupun demikian zat asing terutama yang larut dalam air kemungkinan dapat berpenetrasi ke dalam kulit melalui bagian kulit tersebut lebih cepat dibandingkan

kontak dengan stratum korneum. Lapisan jaringan ikat yang mengandung 75 % serat kolagen (untuk kekuatan), 4 % serat elastin (untuk peregangan) dan 0,4 % serat retikulin. Seratserat kolagen dan elastin tersusun secara acak dan menyebabkan dermis teregang dan memiliki daya tahan. Asam hialuronat yng disekresikan oleh sel-sel jaringan ikat memiliki mekanisme kerja melapisi protein dan menyebabkan kulit menjadi elastis dan turgor (tegang). Di seluruh dermis terdapat pembuluh darah, saraf sensorik dan simpatis, pembuluh limfe, folikel rambut serta kelenjar keringat dan sebasea (minyak). Pembuluh darah dalam lapisan ini berfungsi sebagai regulator temperatur dan tekanan serta menyalurkan dan membuang bahan makanan serta sisa ekskresi. Pada dermis pula terdapat sel mast yang mengeluarkan histamin selama peradangan dan makrofag yang memfagositosis sel-sel mati dan mikroorganisme. Lapisan yang terletak dibawah dermis ini terdiri dari lemak dan jaringan ikat yang berfungsi sebagai peredam kerja dan insulator panas. Selain itu lapisan ini berfungsi sebagai tempat penyimpanan kalori. ABSORPSI PERKUTAN Absorpsi perkutan adalah masuknya molekul obat dari luar kulit ke dalam jaringan di bawah kulit untuk kemudian memasuki sirkulasi dalam darah. Molekul obat yang berkontak dengan kulit dapat terpenetrasi dengan tiga jalur penetrasi potensial, yaitu melalui kelenjar keringat, melalui folikel rambut dan kelenjar minyak (sering disebut jalur appendageal), atau menembus langsung stratum korneum. Obat masuk melalui kelenjar keringat dan folikel rambut disebabkan karena adanya pori-pori di antaranya sehingga memungkinkan obat tersebut berpenetrasi. Rute appendageal mengakibatkan waktu difusi yang pendek dan untuk molekul

polar. Jalur appendageal hanya mencakup 0,1% area untuk penyerapan pada kulit, sehingga perannya dalam penetrasi dapat diabaikan. Hal tersebut mengakibatkan teknik peningkatan penetrasi lebih difokuskan pada peningkatan penghantaran melalui statum korneum dibandingkan dengan jalur appendageal, terkecuali pada iontophoresis dimana pengunaan muatan elektrik untuk membawa molekul menuju kulit terutama melalui jalur appendagal memiliki hambatan elektrik yang lebih rendah. Pada kulit normal, jalur utama penetrasi obat umumnya melalui lapisan epidermis melewati stratum korneum, di mana jumlah obat yang berpenetrasi tergantung luas permukaan tempat yang dioleskan dan tebal membran. Lalu rute transepidermal ini disebut sebagai jalur utama penetrasi obat karena luas permukaan epidermis 100 sampai 1000 kali lebih luas dari permukaan kelenjar lemak atau keringat. Lapisan penentu pada absorbsi transepidermal adalah stratum korneum. Secara mikroskopik bagian antar sel di dalam stratum korneum berisi bahan lemak yang amorf dan volumenya mencapai 5 % dari volume total. Adanya lemak, keratin, dan lapis ganda yang bermuatan listrik dapat menghambat proses absorpsi obat. Berdasarkan kepolaran molekul, molekul yang polar akan membentuk ikatan hidrogen dengan bagian protein dalam lapisan filamen protein, sedangkan molekul yang tidak polar di mana kelarutannya dalam minyak lebih besar akan larut dalam lemak yang terdapat pada filamen. Komponen lemak yang ada pada stratum korneum ini merupakan kendala utama yang menyebabkan rendahnya penetrasi obat melalui lapisan ini. Kerusakan atau perubahan pada lapisan sratum korneum akan

memperbesar laju difusi suatu bahan obat karena perubahan permeabilitas dari stratum korneum. Jalur difusi melalui stratum korneum melalui dua jalur yaitu : jalur transeluler dan jalur interseluler. Jalur transeluler bekerja dengan menembus sel sedangkan jalur interseluler melewati ruang antar sel. Rute yang lebih umum adalah melalui rute interseluler. Bahan obat melintasi membran lipid antara korneosit. Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi perkutan : 1. Konsentrasi obat merupakan faktor yang penting. Umumnya, jumlah obat yang diabsorpsi secara perkutan per unit luas permukaan per satuan waktu akan meningkat, bila kosentrasi obat pada sistem penghantaran obat transdermal ditambah.

2. Obat dengan bobot molekul antara 100-800 dengan kelarutan dalam lemak dan air seimbang dapat berpermeasi pada kulit. Bobot molekul yang ideal untuk Transdermal Drug Delivery System adalah 400 atau kurang. 3. Harga koefisien partisi obat yang tergantung dari kelarutannya dalam air dan minyak. Harga ini menentukan laju perpindahan melewati daerah absorbsi. Koefisien partisi dapat diubah dengan memodifikasi gugus kimia dalam struktur obat dan variasi pembawa. 4. Kondisi pH akan mempengaruhi tingkat disosiasi serta kelarutan obat yang bersifat lipofil.

5. Profil pelepasan obat dari pembawanya, tergantung dari afinitas obat terhadap pembawa, kelarutan obat dalam pembawa, dan pH pembawa. 6. Komposisi sistem tempat pemberian obat, yang ditentukan dari permeabilitas stratum korneum yang disebabkan hidratasi dan perubahan struktur lipida. 7. Adanya efek depot pada lapisan tanduk atau stratum korneum sehingga dapat

terjadi ikatan yang bersifat irreversibel dan dapat memodifikasi permeasi kulit. 8. Peningkatan suhu kulit dapat menyebabkan perubahan difusi yang disebabkan oleh peningkatan kelarutan obat. 9. Adanya vasodilatasi pembuluh darah juga dapat meningkatkan kelarutan obat. 10. Pembawa yang dapat meningkatkan kelembaban kulit akan mendorong terjadinya absorpsi per kutan dari obat. 11. Waktu kontak obat dengan kulit. Semakin lama waktu kontak sediaan dengan kulit maka jumlah obat yang diabsorbsi akan meningkat. 12. Luas permukaan tempat obat dioleskan. Obat akan diabsorbsi dalam jumlah yang lebih banyak bila luas permukaan tempat yang dioleskan diperbesar. (Contoh menggunakan sediaan transdermal yang lebih besar). CARA-CARA UNTUK MENINGKATKAN PENETRASI OBAT a. Enhancer kimia Air Mekanisme bagaimana air dapat meningkatkan penghantaran obat secara transdermal sebenarnya belum jelas, tetapi diperkirakan mekanismenya adalah air yang bebas dan jaringan dapat mengubah kelarutan dari permeant, dan dengan stratum korneum akan mengubah pembagian permeant dari pembawa ke dalam membran. Sulfoksida Contoh sulfoksida yang paling banyak dibahas adalah Dimetilsulfoksida (DMSO). DMSO merupakan enhancer kuat, baik dalam meningkatkan permeabilitas bagi senyawa hidrofilik maupun lipofilik. DMSO mendenaturasi protein dan mengubah konformasi dari keratin intraseluler dari bentuk helical menjadi bentuk sheet. DMSO juga berinteraksi dengan lipid interselular pada stratum korneum.

Azone Azone (1-dodecylazacycloheptan-2-one atau laurocapram) merupakan gabungan struktur dari amida siklik (struktur pirolidon) dengan alkilsulfoksida. Azone paling efektif apabila digunakan pada konsentrasi rendah, biasanya digunakan konsentrasi antara 1% hingga 3%. Azone memiiliki efek yang lebih besar terhadap zat-zat hidrofilik daripada lipofilik. Struktur Azone yang memiliki kepala polar yang besar dengan rantai alkil yang panjang membuatnya dapat terdispersi dalam lipid bilayer sehingga mengganggu konformasi dari lipid bilayer. Sifat non polar Azone menyebabkannya tidak dapat bekerja pada protein keratin. Namun demikian, Azone dapat mempengaruhi struktur lipid dengan sangat hebat karena molekul-molekulnya dapat menyelip di antara struktur lipid secara acak sehingga mencegah terbentuknya struktur yang kompak dan solid. Pirolidon Pirolidon yang paling banyak digunakan adalah N-metil-2-pirolidon (NMP) dan 2pirolidon (2P). Pirolidon memiliki efek yang lebih besar terhadap zat-zat hidrofilik daripada lipofilik. Mekanismenya adalah pirolidon dapat masuk ke dalam lapisan horny dari manusia. Asam Lemak Ada banyak jenis asam lemak rantai panjang yang dapat digunakan untuk meningkatkan penghantaran transdermal, tetapi yang paling populer adalah asam oleat. Mekanismenya adalah asam lemak akan berinteraksi dengan dan memodifikasi lipid pada lapisan horny. Alkohol, lemak alkohol, dan glikol Etanol digunakan pada beberapa formulasi transdermal dan sering digunakan

sebagai pelarut pilihan untuk penggabungan dengan patch. Etanol dapat meningkatkan kelarutan zat dan penetrasi alkohol ke dalam lapisan horny dapat mengubah kemampuan melarutkan dari jaringan.

Surfaktan Surfaktan dapat melarutkan lipid pada stratum korneum, membuat stratum korneum mengembang, dan berinteraksi dengan keratin. Banyak surfaktan yang dapat mengiritasi kulit, dan Sodium Lauryl Sulfat (SLS) adalah iritan yang paling kuat. Penelitian surfaktan sebagai enhancer terutama ditujukan kepada surfaktan anionik dan nonionik. Urea Kombinasi urea dengan amonium laktat dapat menghidrasi stratum korneum dan meningkatkan kadar air dari stratum korneum. Minyak esensial, terpen, dan terpenoid Jenis yang non polar lebih baik untuk zat lipofilik, sedangkan jenis yang polar lebih baik untuk zat hidrofilik. Terpen berukuran kecil lebih potensial daripada terpen ukuran besar. Mengubah kemampuan melarutkan dari stratum korneum dan saat menguap menyebabkan peningkatan kadar zat, sehingga penetrasi meningkat. Contoh: Eucaliptus, menthol Fosfolipid Ketika diaplikasikan ke stratum korneum, maka fosfolipid dapat melebur dengan lipid stratum korneum. Contoh: lecithin Analog ceramida Analog ceramida terdiri dari 8 kelompok polar dan 6 rantai berdasarkan L-serin dan

glisin (ceramida merupakan bagian penting dari lipid interselular). Konsepnya adalah molekul enhancer, yaitu analog ceramida memiliki kemiripan dengan ceramida. Contoh: C2 ceramida

b. Cara-cara Fisika Iontophoresis Sistem penghantaran transdemal memiliki kekurangan, yaitu hanya zat aktif yang poten, kecil, dan lipofilik saja yang dapat dihantarkan, tetapi dengan adanya teknik iontophoresis ini, maka zat aktif yang dapat dihantarkan secara transdermal menjadi bertambah, yaitu asam lemah, basa lemah, dan beberapa obat baru seperti peptida dan protein. . Iontophoresis banyak diteliti karena efikasi, keamanan, dan potensial untuk mengatur traspor obat melalui pelindung biologis. Iontophoresis adalah salah satu teknik untuk meningkatkan penetrasi obat melalui kulit secara fisika dengan menggunakan medan listrik yang berkekuatan lemah (biasanya digunakan arus listrik 0,1-0,5 mA dan tegangan listrik kurang dari 10 V) dan dapat diaplikasikan pada penghantaran obat secara transdermal. Zat aktif yang baik untuk teknik iontophoresis ini adalah zat aktif yang polar dan dapat terionisasi. Kemudian zat yang telah terionisasi akan melewati kulit melalui interaksi langsung, dengan adanya medan listrik. Mekanisme transportasi tersebut dinamakan elektromigrasi atau elektrorepulsi. Gambar 6. Model peralatan teknik iontophoresis dan gambaran yang terjadi pada kulit apabila digunakan teknik iontophoresis. Electroporation Electroporation adalah teknik yang pada awalnya dapat menghantarkan

makromolekul secara transmembran pada sel yang diisolasi, namun kemudian dapat digunakan untuk penghantaran intraselular secara in vivo. Teknik tersebut menggunakan listrik dengan tegangan tinggi dalam waktu singkat yang akan menyebabkan pembentukan pores.

Sonophoresis Sonophoresis adalah transportasi obat melalui kulit karena pengaruh dari ultrasound. Ultrasound adalah suara yang memiliki frekuensi diatas 18 kHz, biasanya digunakan frekuensi yang bervariasi antara 20 kHz hingga 16 MHz. Energi dari ultrasound memiliki kemampuan meningkatkan tekanan udara diatas area pengaplikasian transdermal dan efek dari jaringan dimanfaatkan pada terapi medis. Penelitian menyatakan bahwa efek dari gelombang energi dengan jaringan menyebabkan cavitation yang terjadi pada bilayer interselular dari stratum korneum. GaGambar 8. Model peralatan teknik sonophoresis (A). Gambaran yang terjadi pada kulit apabila digunakan teknik sonophoresis (B). c. Vesicular Enhancer Transfersome Transfersome merupakan salah satu pembawa obat yang merupakan modifikasi dari liposom. Transfersome disebut juga ultradeformable liposome. Transfersome membutuhkan gradient hidrasi untuk dapat berpenetrasi ke dalam stratum korneum. Transfersome mendehidrasi kulit dengan evaporasi, menghasilkan perbedaan tekanan osmotik antara bagian dalam kulit dengan konsentrasi air yang tinggi dan permukaan yang kering dari kulit. Transfersome menghindari tegangan osmotik melalui dehidrasi, dengan cara demikian dapat membuka jalan kecil interselular pada stratum korneum dan berpenetrasi.

Mekanisme Transfersome Transfersome memiliki keterbatasan yakni cenderung tidak stabil karena mudah terdegradasi. Namun, transfersome dapat menembus kulit lebih baik dibanding liposome karena membran yang fleksibel. Transfersome dapat digunakan sebagai pembawa obat NSAIDs seperti diklofenak, protein, insulin, interferon, imunisasi, serta kortikosteroid. Ethosome Ethosome adalah vesicular carrier halus, lunak yang tersusun atas fosfolipid, alkohol (dalam konsentrasi yang tinggi), poliglikol, lemak, serta air. Komposisi yang tepat memungkinkan penghantaran zat aktif dalam konsentrasi tinggi melewatii kulit. Penghantaran zat aktif dapat dimodulasikan dengan merubah perbandingan alkohol : air atau alkohol-poliol : air. Fosfolipid yang sering digunakan adalah soya phospholipids seperti phospholipon 90 (PL-90) dengan konsentrasi 0,5-10% w/w. Kolesterol dapat ditambahkan ke dalam formulasi dengan konsentrasi antara 0,11%. Etanol adalah enhancer yang efisien dan digunakan pada konsentrasi 20-50% pada ethosome. Walaupun demikian, mengingat efek interdigitasi etanol pada lapisan lemak maka vesicle tidak bisa mengandung terlalu banyak etanol. Perbedaan mendasar antara ethosome dengan liposome adalah keberadaan alkohol pada ethosome dalam jumlah yang tinggi. Penggunaan etanol dalam konsetrasi tinggi (20-50%) diduga menjadi alasan utama kemampuan penetrasi yang baik. Etanol konsentrasi tinggi tersebut dalam formulasi ethosome dapat mengganggu kestabilan lapisan lemak pada kulit. Mekanisme dari ethosome ini berkaitan dengan efek etanol (alkohol), dimana masuknya etanol pada lipid interseluler dapat meningkatkan fluiditas lipid dan menurunkan densitas lipid multilayer. Etanol dapat membantu melewati inter lipid

menuju sistemik, berkaitan dengan bentuknya yang lunak mudah dibentuk dan kemampuan ethosome untuk bergabung dengan lipid kulit. Keuntungan dari penggunaan ethosome, antara lain : 1. Ethosome meningkatkan kemampuan obat menembus kulit menuju sistemik. 2. Ethosome dapat digunakan untuk menghantarkan berbagai macam bentuk obat (peptida, protein, molekul) 3. Komposisi ethosome aman digunakan 4. Penerimaan pasien yang tinggi. 5. Ethosome tidak melukai kulit.

TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM DESIGN Salah satu bentuk alat yang digunakan untuk menghantarkan obat secara transdermal adalah patch. Transdermal patch adalah patch adhesive yang digunakan untuk pengobatan, diletakkan pada kulit untuk menghantarkan zat aktif melewat kulit dan masuk ke pembuluh darah. Secara kasat mata, patch terdiri atas 2 sisi. Sisi pertama adalah bagian dimana zat aktif atau komponen lain tidak dapat berdifusi ke dalamnya. Sisi lainnya adalah bagian patch yang akan berkontak dengan kulit. Pada sisi tersebut terdapat pelapis yang harus dibuka terlebih dahulu sebelum digunakan pada kulit. Diantara kedua sisi tersebut terdapat berbagai macam sistem, yakni sistem reservoir (membrane-controlled), adhesive, multi layered, dan juga matrix (monolithic). Semua jenis sistem ini bermaksud untuk memastikan zat aktif menembus permukaan kulit yang kemudian akan memberikan efek sistemik. Komponen Patch : Release Liner

merupakan bagian yang melindungi patch selama penyimpanan. Liner ini harus dilepaskan sebelum digunakan. Biasanya liner yang digunakan adalah silicon dan fluorocarbon, polyester atau polycarbonate. Zat aktif Zat yang memiliki efek terapi, merupakan bagian dari sistem patch. Adhesive merupakan bagian yang melekatkan komponen dari patch dan juga melekatkan pacth dengan kulit. Pada umumnya polimer adhesive yang digunakan adalah polimer akrilat dan polyisobutylene. Membran merupakan bagian yang mengontrol pelepasan zat aktif pada sistem reservoir atau multi layered. Backing adalah bagian patch yang tidak berkontak langsung dengan kulit. Melindungi patch dari lingkungan luar. Backing layer terbuat dari polyester film, ethylene vinyl alcohol copolymer (EVA), atau polyurethane film, polypropylene, polyester, polyethylene, polyisobuthilene, serta polyvinyl chloride. Jenis transdermal patch : 1. Adhesive Patch Sistem ini hanya terdiri dari satu lapisan polimer adhesive yang mengandung zat aktif. Sistem ini dapat menahan sejumlah zat aktif. Namun tak jarang, kontrol pelepasan zat aktif dari sistem ini sangat rendah, dan stratum korneumlah yang mengatur kecepatan absorbsi zat aktif ke dalam tubuh. Contoh obat yang menggunakan patch dengan sistem adhesive antara lain litium (pelepasan terkontrol) untuk terapi psikis.

2. Multi Layered Patch Sistem ini sedikit lebih kompleks dibandingkan sistem adhesive sederhana. Sistem ini menyerupai sistem adhesive. Pada sistem ini digunakan polimer yang berbeda untuk menahan laju pelepasan zat aktif. Perbedaannya terletak pada penambahan lapisan (biasanya membran) diantara dua lapisan drug-adhesive. 3. Matrix Patch (Monolithic System) Pada lapisan matrix, zat aktif terjerat didalam matrix sehingga dapat menjadikannya sediaan lepas terkendali. Sistem matrix ini memiliki lapisan matrix semisolid yang mengandung larutan zat aktif atau suspensi zat aktif. Lapisan adhesive melapisi matrix semisolid tersebut. Polimer yang biasa digunakan adalah akrilat. Contoh : Climara (estradiol), Daytrana (mengandung methylphenidate) digunakan sebagai stimulan sistem saraf pusat, fentanil sebagai obat analgesik pada terapi kanker, vitamin B12 untuk mencukupi kebutuhan vitamin B12 dalam tubuh. 4. Reservoir Patch (Membrane-Controlled System) Berbeda dengan ketiga sistem diatas, pada sistem reservoir lapisan zat aktif adalah kompartemen cair yang mengandung larutan zat aktif atau suspense. Kecepatan pelepasan dikontrol oleh membran (contoh : membran micro-porous polypropylene). Membran ini melapisi kompartemen cair tersebut. Contoh : TRANSDERM SCOPA (mengandung skopolamin) yang digunakan untuk anti mabuk perjalanan, nikotin yang digunakan untuk membantu menghentikan merokok. Tabel berikut berisikan beberapa obat yang dibuat dalam sediaan transdermal, beserta polimer yang digunakan sebagai penyusun patchnya

KELEBIHAN DAN KEKURANGAN TRANSDERMAL Seperti sistem penghantaran obat yang lainnya, sistem penghantaran transdermal juga memiliki kelebihan dan kekurangan. Berikut adalah kelebihan dan kekurangan dari sistem penghantaran transdermal.

Kelebihan: - Menghindari metabolisme prasistemik (contohnya, degradasi pada sistem pencernaan atau pada hati), dan dibutuhkan untuk dosis harian yang lebih kecil - Mengurangi variabilitas antar pasien atau pada pasien itu sendiri, yaitu terjadi pada saat pelepasan zat aktif dari patch transdermal lebih lambat daripada difusi obat melewati stratum korneum - Kadar obat pada sirkulasi sistemik dapat diatur dengan therapeutic window (di atas kadar efektif minimum (MEC) dan di bawah kadar yang menimbulkan efek samping) sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang - Karena masa kerja obat menjadi lebih panjang, maka akan mengurangi frekuensi pemberian - Meningkatkan penerimaan dan kenyamanan pasien - Penghentian obat dapat dilakukan dengan mudah yaitu dengan melepaskan patch Kekurangan: Kekurangan dari sistem penghantaran transdermal berhubungan dengan fungsi perlindungan kulit, yaitu jumlah zat aktif yang dapat melalui kulit dengan luas permukaan tertentu. Kekurangan lainnya adalah metode ini terbatas hanya untuk molekul zat aktif yang poten, dimana dosis hariannya kurang dari 10 mg atau konsentrasi efektif plasma dalam ng/mL. Walaupun zat aktif tersebut cukup poten, namun masih ada beberapa kriteria yang

harus dipenuhi, yaitu sifat fisikokimia zat aktif tersebut, yaitu memiliki berat molekul yang cukup kecil, harus larut dalam lingkungan yang lipofilik maupun hidrofilik agar dapat mencapai mikrosirkulasi dermal dan pada akhirnya dapat mencapai sirkulasi sistemik.

Transdermal Drugs Delivery Systems adalah teknoogi kefarmasian yang terkini. Transdermal Drugs Delivery system merupakan teknoogi lebih tinggi untuk menghantarkan obat sampai ketujuannya. Dulu kita hanya tahu kalo sakit dikasih obat obat dalam bentuk sediaan tablet, kapasul, sirup, suntik (injection), bucal (dimasukkan lewat dubur), pake krim, atau gel. Dengan teknologi baru ni, obat dapat langsung dihantarkan sampai tujuannya dan tidak perlu melewati proses berliku-liku seperti jalur utama proses pencernaan. *makanya disebut kaya delivery order hehehe*. selain itu utnuk menimimalisasi farmakokinetik dan yang paling menyenangkan adalah pasien tidak perlu menelan obat, cukup ditempelkan dipermukaan kulit dan tidak harus minum obat berkali-kali setiap hari karena obat akan dilepas pelan-pelan. Berhubung teknologi baru ini cukup mahal, tidak semua obat bisa dibuat dalam bentuk transdermal drugs delivery system ini. Umumnya obat ini secara komersil baru digunakan untuk: 1. cessation of tobacco smoking. Digunakan paling banyak untuk para perokok yang ingin menghilangkan kebisaan merokoknya.

2. Womans health. Bagi para ibu yang ingin menunda kehamilannya dengan diberi patch yang cukup ditempel yang berisi hormon kontrasepsi. 3. Pain management. Jika pasien menderita sakit tak tertahankan dapat

dipergunakan Lidocaine patch, yang bergunal sebagai anestetik, atau yang lebih kuat lagi dengan fentanyl (opioid analgesic). 4. Obat Jantung/ Cardiovascular disease terutama untuk angina, dapat digunakan Nitroglycerin patches.

CONTOH SEDIAAN TRANSDERMAL No. Obat Pembawa Konsentrasi (%) 1. Estradiol Petrolatum 5 2. Klonidin Petrolatum 1 Petrolatum 9 3. Skopolamin Petrolatum 1,8 4. Nitrogliserin Petrolatum 2 5. Nikotin Air 10 6. Testosteron Petrolatum 5 7. Fentanyl*

1. Estradiol Sediaan transdermal estradiol ditujukan sebagai pengganti hormon pada wanita yang telah menopause. Pada 100 pasien yang menggunakannya, dilaporkan terjadi reaksi kulit sekitar 5-35%. Reaksi yang terbanyak adalah mild erythema atau pruritus pada tempat penggunaannya. Selain itu ditemukan juga iritasi dan dermatitis pada penggunaan sediaan transdermal estradiol. Baik estradiolnya maupun pengisinya sama-sama dapat menyebabkan dermatitis. Komponen patch seperti adhesive, hidroksipropil selulosa, enhancer, seperti alkohol, ada dalam reservoir, sama seperti estrogen

memperlihatkan dermatitis, namun lebih jarang terjadi. 2. Klonidin Klonidin merupakan agonis sentral yang digunakan sebagai antihipertensi. Efek samping pemberiannya secara transdermal adalah iritasi kulit lokal. Reaksi dermatologi yang terjadi adalah sebesar 5-42%. Reaksi kulit yang membuat pengobatan terhenti adalah reaksi hipersensitif tipe IV (delayed) yang dapat diketahui dari tes yang menggunakan komponen-komponen transdermal klonidin. Alergen yang banyak menyebabkan reaksi tersebut adalah poliisobutilen. Penggunaan klonidin jangka panjang telah dievaluasi 102 pasien selama 5 tahun. Efek samping lokal yang terjadi terutama pada minggu ke - 4 sampai 26. Kemudian menghilang dan tidak terjadi lagi sampai 5 tahun penggunaan. 3. Skopolamin Skopolamin merupakan alkaloid belladonna yang digunakan untuk mual atau muntah yang berhubungan dengan gerakan, radioterapi, anestesi, dan pembedahan. Sediaan transdermal skopolamin merupakan obat pertama yang digunakan sebagai transdermal pacth. Penggunaan transdermal skopolamin ini dapat menyebabkan reaksi alergi. Pada pemberiannya terhadap 164 pelaut, 10% menghasilkan alergi setelah penggunaan selama 1,5-15 bulan. 4. Nitrogliserin Nitrogliserin merupakan nitrat organik yang digunakan untuk mencegah dan mengobati angina pektoris akibat penyakit arteri koroner. Patch transdermal nitrogliserin sering menyebabkan erythema karena nitrogliserin menyebabkan vasodilatasi. Selain itu dapat juga menyebabkan iritasi ringan yang akan hilang dalam beberapa jam.

Reaksi alergi pada kulit akibat nitrogliserin telah dilaporkan baik pada sediaan salep maupun transdermal patch. Komponen acrylate adhesive merupakan alergen yang menyebabkan reaksi alergi. 5. Nikotin Administrasi nikotin perkutan dapat mengurangi kebiasaan merokok dan disajikan sebagai suplemen selama proses mengubah tingkah laku dari perokok menjadi tidak perokok. Efek samping penggunaan nikotin pacth antara lain gatal-gatal (16 29%), erythema (7-25%), dan edema (2-7%). 6. Testosteron Transdermal testosteron umumnya digunakan untuk mengobati hypogonadism pada pria. Penggunaannya ditujukan pada skrotum dan harus diganti setiap hari. Tiga dari sembilan pria yang menggunakan placebo patch dilapokan mengalami pruritus sementara, namun tidak terjadi pada yang menggunakan testosteron transdermal. 7. Fentanyl Fentanyl merupakan analgetik narkotik yang digunakan untuk keperluan operasi. Efek sampingnya pada kulit adalah erythema. Reaksi dermatologi yang disebabkan patch fentanyl umumnya ringan dan sementara.

KEAMANAN DAN UJI SEDIAAN TRANSDERMAL Kita tahu bahwa segala sesuatu yang bersentuhan dengan kulit memiliki potensi untuk menginduksi terjadinya reaksi di kulit. Reaksi tersebut dapat berlangsung segera atau tertunda, kronis atau akut, iritan atau alergi. Reaksi toksik yang akut dapat disebabkan oleh pemberian single maupun berulang dari material yang sangat toksik. Hubungan material tersebut dalam menyebabkan

reaksi terkadang membingungkan. Tipe reaksi tersebut terjadi setelah kulit kita bersentuhan dengan material-material seperti asam, basa, pelarut, dan pembersih. Berbeda dengan reaksi toksik yang akut, iritasi dermatitis terjadi setelah pemberian berulang. Iritasi dermatitis bersifat terlokalisasi, superficial, nonimmunologic. Iritasi dermatitis biasanya terlokalisasi pada tempat diberikan patch, dan tidak seperti reaksi alergi, iritasi dermatitis biasanya menghilang segera setelah stimulusnya dihilangkan. Beberapa material menyebabkan penetrasi kulit dan menstimulus respon imun. Dua tipe alergi dermatitis adalah reaksi hipersensitivitas tipe segera dan tertunda. Hipersensitivitas tipe segera (tipe I) menghasilkan interaksi antibodialergen pada kulit, reaksi tersebut dikenal sebagai allergic contact urticaria. Hipersensitivitas tipe tertunda (tipe IV) menghasilkan cell-mediated immunity dan merupakan yang paling banyak dilaporkan sebagai efek samping obat topikal. Pada sediaan topikal reaksi yang tidak diinginkan tersebut dapat disebabkan oleh pembawanya dan bukan obat itu sendiri. Pada sediaan transdermal proses fisik pelepasan patch dari kulit dapat menginduksi trauma mekanik pada permukaan kulit yang menyebabkan erythema dan edema. Untuk meminimalkan resiko terjadinya efek samping pada kulit akibat pemberian patch maka, dilakukan uji-uji sebelum produk tersebut dikeluarkan di pasaran. Uji-uji dilakukan pada kulit manusia karena manusia memiliki kulit dengan ketebalan dan fungsi barier yang berbeda dari hewan. Berikut akan diuraikan mengenai tes-tes tersebut, antara lain : 1. Informasi Sebelum Tes Sebelum dilakukan tes pada manusia, semua resiko yang mungkin terjadi harus dinilai terlebih dahulu. Evaluasi ini harus dilakukan berdasarkan seluruh informasi

yang sudah diketahui, baik dari uji hewan maupun in vitro, yang terdapat dalam literatur. Hal utama yang harus dipastikan sebelum tes pada manusia adalah bahwa zat tersebut bukan racun akut atau agen korosif, dan terbukti tidak memiliki potensi sebagai sensitizers. Tes-tes yang dilakukan pada manusia, secara etis pada proses pelaksanaannya harus mengutamakan keselamatan manusia. Untuk menguji potensi iritan, maka dapat dilakukan tes patch yang sederhana, misalnya tes iritasi 48 jam atau tes iritasi kumulatif (2-3 minggu). a). Tes Iritasi 48 Jam Tes ini terdiri dari dua kali pemberian berturut-turut 24 jam pada tempat yang sama. Penilaian dapat dilakukan pada akhir periode 48 jam dan pada jam ke 72. Kontrol negatif umumnya menggunakan pembawanya saja tanpa zat aktifnya. Untuk kontrol positif digunakan senyawa yang telah diketahui sebagai iritan, misalnya natrium laurilsulfat 0,5%. Tes ini biasanya menggunakan 25-30 individu untuk mengkompensasi variabel tipe kulit, umur, atau keadaan hormonal. Untuk menguji apakah patch tersebut menyebabkan iritasi, tes iritasi merupakan tes yang paling utama dilakukan karena dapat mendeteksi iritasi yang ditimbulkan pada pemberian yang pertama maupun yang kedua. Hasil negatif dari tes ini tidak berarti bahwa produk tersebut aman untuk digunakan karena iritasi dapat ditimbulkan pada pemakaian yang berulangulang. b). Tes Iritasi Kumulatif Tes ini merupakan tes yang lebih baik karena dapat membandingkan dan mengklasifikasikan iritan-iritan yang lebih lemah yang dapat terjadi akibat

kesalahan formulasi. Ada beberapa variasi pada tes iritasi kumulatif yaitu tipe patch, jumlah subyek, dan durasi tes. Tes ini dilakukan dengan melakukan pemberian berulang pada tempat yang sama, dan biasanya menggunakan 25-30 subyek dengan periode pemberian selama 14-21 hari. Sebenarnya periode pemberian tersebut masih diperdebatkan karena dianggap pada pemberian yang sebentar saja telah dapat mendeteksi adanya iritan yang lemah. Namun pada sediaan patch yang prolonged diperlukan waktu uji yang lebih lama. c). Tes Facial-Stinging Produk patch dapat melewati tes iritasi kumulatif, tetapi masih dapat menyebabkan masalah untuk pemakainya. Hal ini mungkin dapat terjadi akibat kesalahan pemakaian yaitu pada area yang sensitif, misalnya muka. Pada kejadian ini biasanya terjadi gatal-gatal namun tanda-tanda iritasi seperti erythema tidak tampak pada situasi ini. Kejadian ini terjadi akibat kulit di muka sangat permeable dan memiliki banyak saraf. Metode untuk menilai kapasitas stinging material topikal adalah sebagai berikut; subyek yang sensitif terhadap sensasi stinging dari asam laktat dipilih sebagai panelis untuk mencoba produk-produk baru. Respon yang terjadi dan skala kumulatifnya dicatat dan dipertimbangkan untuk menandakan potensi stinging pada populasi umum. 2. Tes Sensitisasi Reaksi alergi yang terjadi pada pemberian topikal jauh lebih sedikit dibandingkan reaksi iritasi (mungkin kurang dari 1% populasi). Tes ini dibagi atas beberapa fase berikut. a). Fase Induksi

Fase ini memiliki variasi sesuai dengan protokol yang ada, namun terdiri dari pemberian yang berulang, pemakaian tanpa henti, seperti protokol iritan kumulatif, atau intermittent (24 jam diberikan, 24 jam tidak diberikan patch). Contoh pelaksanaannya : Periode induksi selama 42 hari, terdiri dari 21 x 48 jam pemakaian, masingmasing pada tempat baru, misalnya digunakan pada patch nikotin transdermal. Periode induksi selama 21 hari, terdiri dari 9 x 24 jam dipakai, 24 jam tidak dipakai, dan diaplikasikan pada tempat yang sama. Periode induksi selama 15 hari, terdiri dari 6 x 48-72 jam pemakaian pada tempat yang sama. b). Fase Tantangan Pada fase tantangan ini hanya terdapat sedikit variasi pada protokolprotokolnya. Perbedaan utama adalah pengunaan single 48 jam atau dua berturutturut 48 jam. Sedikitnya ada dua penilaian pada fase tantangan ini, yaitu sekitar 1530 menit setelah patch dilepas, dan penilaian kedua dilakukan setelah 48 jam untuk menentukan reaksi yang tertunda. Tempat pemakaian untuk fase ini harus berbeda dari tempat fase induksi c). Ukuran Populasi Besarnya populasi yang dibutuhkan untuk tes-tes di atas umumnya bervariasi dari 25 hingga 200 orang. Pada populasi yang besar,tingkat kepercayaannya semakin besar namun membutuhkan biaya yang lebih besar dan juga membutuhkan waktu yang lebih lama. Beberapa faktor yang menyebabkan perbedaan hasil tes sensitisasi antara lain tempat pemberian patch, variasi frekuensi pada fase induksi, pelepasan obat yang buruk dari pembawanya, dan dosis yang digunakan. Reaksi sensitisasi dipercaya

dipengaruhi oleh dosis, dimana semakin besar dosis maka semakin besar juga kemungkinannya mengsensitisasi.

Gbr. Komponen Patch Transderma

Gbr. Nikotin Patch

Gbr. Patch yang Tersembunyi

DAFTAR PUSTAKA

1).sumber:http://www.harunyahya.com/indo/buku/images_books/images_tubuh /23.jpg 2. (Sumber: European Journal of Pharmaceutical Sciences 14 (2001) 3. (sumber : http://xelpharmaceuticals.com/technology-TDS.php) 4. (sumber : http://xelpharmaceuticals.com/technology-TDS.php) 5. Pitman I. New Topical Drug Delivery Systems Described. The Australian J Pharm, June 1982;397-398. 6. Shaw J, Urquhart J. Programmed, Systemic Drug Delivery by The Transdermal Route. Trends in Pharmacological Sciences, April 1980;208-211 7. (sumber : http://xelpharmaceuticals.com/technology-TDS.php 8. (sumber : http://pffc-online.com/disposables/paper_drug_dispensers/) 9. (sumber : http://pffc-online.com/disposables/paper_drug_dispensers/)