Sari Pediatri, Vol. 7, No.

1, Juni 2005

Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005: 39-44

Resisten Trimetoprim – Sulfametoksazol terhadap Shigellosis
Selvi Nafianti, Atan B Sinuhaji

Disentri merupakan salah satu penyebab kesakitan dan kematian terutama pada anak usia di bawah 5 tahun. Penyebab tersering disentri adalah Shigella spp. World Health Oranization (WHO) menganjurkan pemberian trimetoprim-sulfametoksazol pada diare berdarah tanpa mengetahui penyebab. Banyak laporan mengenai resistensi trimetoprimsulfametoksazol, sehingga perlu dicari alternatif antimikroba untuk pengobatan shigellosis. Disamping itu, perlu pemahaman yang baik mengenai mekanisme terjadinya resistensi. Kata kunci: trimetoprim-sulfametoksazol, shigellosis, resistensi.

iare masih merupakan masalah di Indonesia, dilaporkan 60 juta pasien per tahun 70-80% mengenai anak berusia di bawah 5 tahun,1 Ghiskan melaporkan 5 juta kematian pasien diare di dunia setiap tahunnya.2 World Health Oranization membagi diare menjadi tiga kelompok yaitu diare cair akut, diare berdarah (disentri) dan diare persisten. Diare berdarah dapat disebabkan disentri basiler ( Shigella ) dan amuba, enterokolitis (misalnya cows milk allergy), trichuriasis, EIEC, (Campylobacter jejuni3-5 dan virus (rotavirus)6. diantaranya, penyebab yang paling sering mengakibatkan tingginya angka kesakitan dan kematian adalah disentri basiler.4-9 Laporan epidemiologi menunjukkan bahwa 600.000 dari 140 juta pasien shigellosis meninggal

D

Alamat korespondensi:
Dr. Atan B Sinuhaji, SpA. Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK USU/RS HAM Jalan Bunga Lau No. 17 Medan. Telepon: (061) 8361721, Fax : (061) 8361721 dr. Selvi Nafianti PPDS IKA FK-USU/RSHAM, Bagian Ilmu Kesehatan Anak, Medan.

setiap tahun di seluruh dunia.9,10 Data di Indonesia memperlihatkan 29% kematian diare terjadi pada umur 1 sampai 4 tahun disebabkan oleh Disentri basiler. 11 Laporan dari di Amerika Serikat memperkirakan sebanyak 6000 dari 450.000 kasus diare per tahun dirawat di rumah sakit,12 di Inggris 20.00050.000 kasus per tahun,13 sedangkan di Mediterania Timur dilaporkan kematian ± 40.000 kasus (rata rata case fatality rate 4%). 7 Tingginya insidens dan mortalitas dihubungkan dengan status sosial ekonomi yang rendah, kepadatan penduduk, dan kebersihan yang kurang.14-18 Shigellosis merupakan penyakit infeksi saluran pencernaan yang ditandai dengan diare cair akut dan/ atau disentri (tinja bercampur darah, lender, dan nanah), pada umumnya disertai demam, nyeri perut, dan tenesmus.19,20 Komplikasi shigelosis berat menjadi fatal adalah perforasi usus, megakolon toksik, prolapsus rekti, kejang, anemia septik, sindrom hemolitik uremia, dan hiponatremi.4,14-16 Penyakit ini ditularkan melalui rute fekal-oral dengan masa inkubasi 1 - 7 hari,21 untuk terjadinya penularan tersebut diperlukan dosis minimal penularan 200 bakteri shigella.14,22-24 Berdasarkan aspek biokimia dan serologi, Shigella spp di bagi atas dari 4 spesies, yaitu S.dysenteriae (serogroup A), S.flexneri (serogroup B), S.boydii

39

mengurangi lama sakit.24 Shigella dysenteriae tipe 1 menghasilkan suatu sitotoksin protein poten yang dikenal dengan toksin Shiga yang terdiri dari dua struktur sub unit.26 Dari keempat spesies tersebut.19 Untuk membiakkan shigella diperlukan media pembiakan khusus seperti Mac Conkey. Selanjutnya dapat menghancurkan vakuola fagositik intraselular. Shiga toksin dapat menyebabkan terjadinya sindrom hemolitik uremik dan trombotik trombositopenik purpura. penyebaran organisme. Laporan mengenai resistensi trimetoprim-sulfametoksazol dijumpai di Asia. 1.29 berkapsul. Afrika. malaise.17 dan lebih tahan asam dibanding enteropatogen lain. dan nyeri otot. atau xylose lysine deoxycholate (XLD). dan shigella mempunyai batas waktu hidup di luar tubuh manusia.19. walaupun WHO (pada akhir tahun 1970 dan awal 1980) merekomendasikan trimetoprim sulfametoksazol sebagai pilihan utama Trimetoprim Sulfametoksazol sampai sekarang masih digunakan karena mudah didapat. Kemampuan menginvasi sel epitel ini dihubungkan dengan adanya plasmid besar (120-140 Mdal) 22. Pada sitoplasma subunit fungsional akan mengkatalisasi dan menghidrolisis RNA 28S dari subunit 60S ribosom. Dari berbagai penelitian dilaporkan bahwa pemberian antimikroba dapat mengurangi morbiditas. tidak 40 .22 Patogenesis Shigella termasuk dalam family Enterobacteriacae.22 Tata laksana shigelosis sama dengan tata laksana diare pada umumnya.sonnei dan S. sehingga tidak ditemukan pada biakan darah walaupun ada gejala hiperpireksia dan toksemia. Sub unit pengikat. Pengikatan ini akan diikuti oleh pengaktifan mediator reseptor endositosis dari toksin yang dihasilkan. S. Kejadian tersebut sering dihubungkan dengan reaksi silang akibat infeksi serotipe E.23 Penyebaran masingmasing spesies ini sangat bervariasi di seluruh dunia.flexneri 15. seperti demam.Sari Pediatri. 16. 7. dan Eropa. dan S. 2. aman untuk anak.21.19. No.21 Pembiakan ini sulit dilakukan di negara berkembang karena fasilitas laboratorium yang tidak memadai di samping membutuhkan waktu beberapa hari. sehingga terapi suportif dan simtomatis lebih diutamakan. yaitu22 1.13. tidak bergerak. terjadilah perubahan permukaan mikrovili dari brush border yang menyebabkan pembentukan vesikel pada membran mukosa.11.20. sebagai contoh di Amerika Serikat.17. memasuki sitoplasma untuk memperbanyak diri dan menginvasi sel yang berdekatan. Amerika Tengah. Toksin yang terbentuk inilah yang menimbulkan berbagai gejala shigellosis. Juni 2005 (serogroup C).19. Subunit fungsional. dan tersedia dalam kemasan oral.22 Sel epitel akan mati dan terjadi ulserasi serta inflamasi mukosa.22.18. dan mencegah komplikasi sekunder.27 Diare disentri yang disebabkan S. jarang menembus sampai melewati mukosa.25.24 Setelah menginvasi enterosit kolon. gram negatif berbentuk batang. Shigella Salmonella (SS) agar. Mekanisme dari efek patogenisitas ini mungkin melibatkan suatu toksin pengikat sel endotel (binding toxin endothelial cell).25 yang mampu mengenali bagian luar membran protein seperti plasmid antigen invasions (Ipa).dysenteriae serotipe 1 (diketahui sebagai Shiga bacillus) dapat menyebabkan penyakit yang berat dan dapat menyebar cepat sehingga terjadi epidemi. Vol.15. 14.26 Shigella mampu menginvasi permukaan sel epitel kolon.coli yang juga dapat menghasilkan toksin yang mirip dengan toksin Shiga. yang dapat menyebabkan mikroangiopati hemolisis dan lesi pada glomerulus. dan menurunkan angka kematian.23 Terjadinya resistensi akan meningkatkan risiko epidemi shigelosis. Dari bagian yang mengalami inflamasi tersebut shigella menghasilkan ekso-toksin yang berdasarkan cara kerja toksin dikelompokkan menjadi neurotoksik. Bagian sub unit pengikat merupakan suatu glikolipid Gb3 (globotriaosilseramid) yang berfungsi untuk mengikat reseptor seluler spesifik. tidak terkecuali di Indonesia.28 Kehilangan cairan pada shigelosis tidak sehebat diare sekretori sehingga dehidrasi yang terjadi ringan dan dapat diatasi dengan pemberian cairan rehidrasi oral. dan sitotoksik. sehingga menyebabkan hambatan pada sintesis protein yang bersifat permanen sehingga mengakibatkan kematian sel.flexneri pada umumnya ringan dan sembuh sendiri.sonnei (serogroup D).sonnei (60-80%) dan S. enterotoksik. harganya murah. Pemberian antimikroba disesuaikan dengan pola resistensi shigela di daerah tersebut karena beberapa penelitian melaporkan telah terjadi resistensi trimetoprim sulfametoksazol pada shigellosis. shigellosis lebih sering disebabkan oleh S.

sehingga mengurangi Bakteri bisa menghasilkan enzim baru yang tidak dapat dihambat oleh antimikroba. Juni 2005 Mekanisme kerja trimetoprim– sulfametoksazol pada infeksi shigella Kedua obat ini merupakan kombinasi yang bersifat sinergistik dengan mekanisme kerja. Mekanisme resistensi antimikroba secara umum Terdapat empat alur mekanisme dasar terjadinya resistensi secara biokimia. 3. sehingga bakteri bersaing dengan asam para amino benzoat (PABA). Contoh yang sangat populer adalah resistensi beta-laktamase dan resistensi kloramfenikol. 7. Destruksi atau inaktivasi antimikroba. Vol. 2. Contoh pada mekanisme ini adalah resistensi tetrasiklin.30 Mikro-organisme daya bunuh dan efektifitas antimikroba 33-38 1. Jika asam folat ini tidak ada maka sel dalam bakteri tidak dapat tumbuh atau membelah. bekerja dengan menghambat sintesis asam folat. B. resistensi terjadi melalui mediator plasmid. Penurunan kemampuan antimikroba pada target dengan mempengaruhi masuknya antimikroba ke dalam sel atau peningkatan pengeluaran antimikroba dari sel. Sedangkan sulfametoksazol mencegah sintesis asam dihidrofolat. Inhibisi sintesis tetrahidrofolat oleh sulfonamide dan trimetoprim.Sari Pediatri.29. Bakteri menghasilkan jalur metabolik baru. Kombinasi ini akan memblok dua langkah yang berhubungan dengan biosintesis asam nukleat dan protein essensial pada banyak bakteri. Koenzim asam folat merupakan suatu senyawa yang diperlukan untuk sintesis purin dan pirimidin (prekursor DNA dan RNA) dan senyawa-senyawa ini diperlukan untuk pertumbuhan selular dan replikasi sel bakteri. Dengan mempengaruhi molekul reseptor target. Perubahan molekul target reseptor antimikroba pada bakteri. antimikroba tidak akan dapat mengikat reseptor target sehingga tidak anti mikroba tidak dapat menginvasi bakteri.29-32 Trimetoprim sulfametoksazol merupakan obat pilihan utama yang digunakan pada shigellosis. 1. Terjadinya mekanisme resistensi jalur ini disebabkan oleh produksi berlebihan suatu enzim yang dapat menginaktivasi antimikroba. Manusia dan mikro-organisme 2 NADPH +2H+ H 2N COOH Dihidro pteroat sintetase 2 NADP+ Prekusor pteridin + p-asam aminobenzoa (PABA) Θ Dihidro folat reduktase asam asam folat tetrahidrofolat Biosintesis asam amino Sintesis purin Sintesis pirimidin Θ Sulfanilamid (sulfonamide lain) Trimetoprim Gambar 1. No. trimetoprim memblok produksi asam tetrahidrofolat dari asam dihidrofolat dengan cara menghambat enzim dihidrofolat reduktase bakteri. Mekanisme resistensi trimetoprin – sufametoksazol terhadap shigella 41 . 4.30 Mekanisme terjadinya resistensi A.

tidak dapat terjadi perubahan atau pertukaran kromosom DNA bakteri pada saat terjadinya transfer resistensi obat dari bakteri patogen lain. Ada tidaknya plasmid mempengaruhi virulensi bakteri. pivmesillinam. Sampai saat ini masih banyak penelitian sedang berlangsung. menganjurkan pemberian beberapa antimikroba pilihan untuk pengobatan shigellosis.22. Faktor R diketahui dapat dipindahkan ke bakteri patogen yang lain dan pemindahan faktor R ini di42 hubungkan dengan adanya plasmid R pada shigella.34.34-38 Antimikroba alternatif pada shigellosis Jika terjadi resistensi. Minimal resistensi tidak terjadi dalam waktu yang lebih cepat dari perkiraan. Dikatakan juga bahwa Tn 7 ini dapat masuk ke dalam kromosom bakteri sehingga walaupun plasmid sebagai pembawa Tn 7 pada awalnya telah menghilang. sifrofloksasin. Juni 2005 Terdapat berbagai laporan yang menyatakan resistensi antimikroba terhadap shigella dapat dipindahkan dari shigella ke E. 7.33. Pencegahan terjadinya resistensi antimikroba Resistensi antimikroba merupakan masalah besar dalam bidang kedokteran. Penulis lain menjelaskan beberapa teori terjadinya resistensi shigella terhadap kombinasi sulfametoksazol-trimetoprim dan menghubungkannya dengan hal-hal seperti yang tertera berikut ini. antara lain tidak mempergunakan antimikroba dalam tatalaksana diare. 2. yang dapat dicegah. Faktor R (faktor resistensi). hanya menggunakan antimikroba yang tepat dan efektif. Sifat ini menyebabkan shigella sulit diobati dan sering menimbulkan resistensi Then dkk 38 membagi mekanisme resistensi sulfametoksazol menjadi dua bagian yaitu mekanisme intrinsik dan didapat. pivmesillinam. maka dapat diberikan antimikroba lain yang masih sensitif seperti asam nalidiksat.Sari Pediatri. resistensi masih dapat terjadi melalui perubahan kromosom bakteri. Shigella merupakan bakteri yang berdiam dalam lapisan epitel dan mampu melindungi diri dari kontak dengan lingkungan ekstraselular dan tidak pernah menembus mukosa menjadi suatu infeksi sistemik. 1. pembatasan penggunaan antimikroba. Kemampuan Tn 7 untuk mengubah urutan asam amino mungkin dapat menjelaskan terjadinya peningkatan kecepatan dan luas penyebaran resistensi pada bakteri famili Enterobacteriaceae dan spesies lain. 3. seperti asam nalidiksat.36-38 1. dan norfloksasin. Vol. Terdapat beberapa hal yang harus menjadi perhatian.33. Tn 7 dapat berpindah dari satu plasmid ke plasmid yang lain dan melekat erat di atas kromosom bakteri. Peningkatan kecepatan dan kemampuan shigella untuk memindahkan plasmid R dapat menyebabkan terjadinya suatu epidemi.coli dan sebaliknya melalui konjugasi. Transposos 7 (Tn 7). sehingga kombinasi sulfametoksazoltrimetoprim tidak dapat menginhibisi sintesis asam nukleat dan asam folat pada shigella. Dengan perkataan lain dapat disebutkan bahwa resistensi terjadi akibat adanya mutasi pada bakteri yang disebabkan adanya Tn 7. seftriakson. Diduga dengan adanya faktor R.22.29. Transposos berperan terhadap perubahan urutan asam amino pada bakteri. Pembentukan enzim dihidrofolate sintetase (DHPS) dan dihidrofolate reduktase (DHFR) baru. Mutasi aktin intraselular (IcsA) akan menurunkan virulensi bakteri karena terjadi penurunan kemampuan bakteri untuk berpindah dan berkembang dalam intraselular. No.37 • Plasmid. dan senantiasa mengembangkan pengetahuan dan mengikuti perkembangan ilmu kedokteran.36 Resistensi dan virulensi shigella terhadap antimikroba dipengaruhi oleh. • Kemampuan shigella menempati epitel.35. ICCDR-B. • Aktin. Shigella dapat menghasilkan enzim dihidrofolate reduktase (DHFR) dan enzim dihidrofolate sintetase (DHPS) baru. karena plasmid berperan dalam mengenali sel epitel. Teori mekanime resistensi trimetoprimsulfametoksazol yang paling banyak dianut adalah teori pembentukan enzim baru seperti enzim DHFR dan DHPS yang tidak dapat diinhibisi oleh obat. Kemampuan shigella untuk membentuk enzim baru tersebut tergantung dari ada tidaknya plasmid pada shigella tersebut. Pengaruh faktor R terhadap terjadinya resistensi mulai dikenal sejak tahun 1972. . Shigella yang tidak mempunyai plasmid menjadi tidak virulen.

Krugman S. Tjaniadi P. Devision of Epidemiology and Immunization. 2001. Asnil PO. Oyofo BA. Gershon AA. 21. 2000. St. Kliegman RM.co.au/edmundsons/c8 12. Smith SI. Jenson HB. Noerasid H. Bennet JE.state. Laughlin CM.gov/narms/pub/presentations/2000/a agasan. Shigellosis. 2363-8. Rudolph’s pediatrics.pdf 23. Vol. Shigella Dysentery and Shigella infections. h. 19.Saunders. New York: Raven Press. Dupont HL. Edisi ke-5. Didapat dari: URL: http:// www. h. Lichnevski M. 8. penyunting.emro. Textbook of gastroenterology and nutrition in infancy.89-93. William G. Gastroenteritis (Diare) Akut. Diare bermasalah Shigellosis. penyunting. Reddy S. 19:183-90. Epidemiology of Shigellosis in Lagos.uk/medicine. Omonigbehin EA. No. The John Hopkins and IFRC Public Health Guide for Emergencies. 596-8. Lima NL. Dalam: Strickland GT. penyunting. 18. Gbenle GO.Didapat dari. Nelson essentials of pediatrics. Volume kedua. Lebenthal E. J Health Popul Nutr 2001. Halimun EM. Edisi ke-2. Dirjen PPM & PLP. penyunting. Dalam: Kumpulan Makalah. Jakarta 1999 6. Philadelphia: W. h. Akisinde KA. streptomycin. 1994. Antimicrobial resistance in shigellosis. dysenteriae. Edisi ke-20. Trimetoprim-sulfametoksazol masih dapat dipergunakan pada daerah yang masih sensitif. 2. h. 102-4. 347-8. 17. Jakarta: Balai Penerbit FKUI. h. Suraatmadja S. h. Didapat dari: URL: http://www. 1994. The Clinical Handbook of Pediatric Infectious Disease. High prevalence of antimicrobial resistance among shigella isolated to agents commonly used for treatment. Vol. 13. 5. dkk. Edmundson SA. Massachusetts Department of Public Health. Juni 2005 Kesimpulan Telah dilaporkan mengenai mekanisme resistensi kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol pada shigellosis. Nigeria: Trends in antimicrobial resistance. Didapat dari: URL: http://www. Ismail R. NARMS Presentations. cholera and campylobacteriosis. 22. 43 . h. Gastroenterologi Anak Praktis. Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. Boediarso A. Kliegman RM.demon. 848-50. Bandung 3 – 5 Juli. Cleary TG. 1989. January 2001. Didapat dari: URL: http://www. Iwalokun BA. Dalam: Steele RW. Gomez HF. h. Badan Koordinasi Gastroenterologi Anak Indonesia.who. Katz SL. Dalam: Rudolph AM. 1127-8. Dalam: Mandell GL.int/publications/emjh/0201/ 14. h. Pencegahan terjadinya resistensi ini dapat dilakukan jika mekanisme dan faktor penyebab terjadinya resistensi diketahui dengan baik. Didapat dari: URL: http:// www. h. Dalam: Behrman RE. Dalam: Suharyono. Agasan A. Edisi ke-16. 1996. Hoffman JIE. h.int/emc-documents/antimicrobial resistance/docs/ shigellosis. 20. Dalam: Behrman RE. 7. Stamford: Appleton & Lange. Dirjen PPM & PLP. Emerging Infectious Diseases. Mekanisme terjadinya resistensi yang paling banyak dianut adalah teori pembentukan enzim baru oleh shigella. 1996. Dolin R. Suwanvanichkij V. 2000. Philadelphia: WB Saunders. Shigellosis. Rudolph CD. 9. trimetoprim sulfametoksazol.us/dph/ cdc/gsrman/shigel.51. Sack DA. DepKes RI 1999. Kliegman RM. Shigella. penyunting.2.cdc. 209-12 15. High frequency of strain multiply resistant to ampicillin.Louis: Mosby Year Book. 1992.Sari Pediatri. Buku ajar diare. Chronic Diarrhea. Pjiladelphia: WB Saunders. Issue 1. Edisi ke-8.B Saunders Company. 2001. h. Toppan company. Daftar Pustaka 1. 109-19. URL: http://www. Ghishan FK. 2001. Ogunledun A. Edisi ke-2.Didapat dari: URL: http://www. New York: Churchil Livingstone.ifrc. 319-23. surveillance in Indonesia: the emergence or reemergence of S. Shigella spp. 4. Nelson Textbook of Pediatrics. 13740. 16.PDF 11. 14. Levine MM.mcevoy. Infectious disease of children.ma. NARMS 1999. 1.htm. Kongres Nasional II Badan Koordinasi Gastroenterologi Anak Indonesia. penyunting.midcoast. Lima AAM. h. Edisi ke-9. com. Tatalaksana kasus diare bermasalah. Lyke C. 10. Edmundson WC. Shigella Species (bacillary dysentery). Pinho MCN.who. htm. 55-77. Philadephia: WB. Diarrhoeal disease. Edisi ke-16. 3. Nelson textbook of pediatrics. Principles and Practice of Infectious Diseases. Shigellosis.org/ docs/pubs/health/chapter. h. Behrman RE. Diarrhoea in India and Indonesia. Edisi ke-2. 1171-9. Wilfert CM. penyunting. Jenson HB. 7. Subject: chloramphenicol. Subekti D.

Dalam: Mandell GL. 1998. The origins and molecular basis of antibiotic resistance. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995: 256-9. 51-5. 1995. Medical microbiology. 1126-31. Levin MJ. Medical microbiology & immunology. Mycek MJ. 1996. Mechanisms of bacterial resistance to antibiotics. Bagian pertama. penyunting. 7. Hill MG. 394-401. biology. Mechanisms of resistance to trimethoprim. 261-9 44 . Skold O. Stamford: Appleton & Lange.surrey. 29. Shigellosis (bacillary dysentery). Juni 2005 24. Edisi ke-5. Edisi ke-9. the sulfonamides. h. penyunting. h. New York: McGrawHill Co. 25. Groothuis JR. h. 212-4. BMJ. Reviews of Infectious Diseases 1982. Fisher BD. 33. 1997. Melnick JL..gov/vs/ceah/cei/ antiresist. Antimicrobial Therapy for Shigellosis. Sundtrom L. Champe PC. 2000. New york: Churchill Livingstone. Edisi ke-20. Mayer KH. Edisi ke-5. 35. and metracycline isolated from patient with shigellosis in Northeastern Brazil during the period 1988 to 1993. Jawetz E. Huovinen P. Vol.uk/SBS/ ACADEMICS_homepage Levinson W. h. 38. Principles and Practice of Infectious Diseases. Dalam: Hay WW. 1033-4 Guerrant RL. 34. 31. 36. Bennet JE. URL: http://www. Zinner SH. Arch Intern Med 1991. Then RL. Sulfonamides and trimethoprim. New York: Churchill Livingstone.Sari Pediatri. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995. penyunting. Trimethoprim and sulfonamide resistance. Current pediatric diagnosis & treatment. Stamford: Appleton & Lange. Lima AAM. h. Bagian pertama. Dolin R. 1997. Farmakologi. Dalam: Mandell GL. dkk. Hayward AR. 32. 30. and trimethoprim-sulfamethoxazole. Salam MA. Dever LA. edisi Bahasa Indonesia. h. Swedberg G. 2000. Paediatrics & Child Health 1996. 27. h. No. Ulasan bergambar. Understanding the biology of antimicrobial resistance. 52-9. 332 – 41 Shigella. Dhaka Treatment Center. Edisi ke-2.ac. Philadelphia: Lippincotts Raven. Harvey RA. 886-95. 292-9. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. Hawkey PM. 1991. Adelberg EA. Didapat dari. Antimicrobial resistance: Implications for therapy of infections with common childhood pathogens. 1. Inflammatory Enteritides. 28.Bennish ML.aphis. 1063-5. Dermody TS. 26. Principles and practice of infectious disease. 1996.657-1. Dolin R.usda.279-89 37. Didapat dari: URL: http://www. Edisi ke-4. Bennet JE. Edisi ke -13. Stamford: Appleton & Lange. Jawetz E.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful