Sari Pediatri, Vol. 7, No.

1, Juni 2005

Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005: 39-44

Resisten Trimetoprim – Sulfametoksazol terhadap Shigellosis
Selvi Nafianti, Atan B Sinuhaji

Disentri merupakan salah satu penyebab kesakitan dan kematian terutama pada anak usia di bawah 5 tahun. Penyebab tersering disentri adalah Shigella spp. World Health Oranization (WHO) menganjurkan pemberian trimetoprim-sulfametoksazol pada diare berdarah tanpa mengetahui penyebab. Banyak laporan mengenai resistensi trimetoprimsulfametoksazol, sehingga perlu dicari alternatif antimikroba untuk pengobatan shigellosis. Disamping itu, perlu pemahaman yang baik mengenai mekanisme terjadinya resistensi. Kata kunci: trimetoprim-sulfametoksazol, shigellosis, resistensi.

iare masih merupakan masalah di Indonesia, dilaporkan 60 juta pasien per tahun 70-80% mengenai anak berusia di bawah 5 tahun,1 Ghiskan melaporkan 5 juta kematian pasien diare di dunia setiap tahunnya.2 World Health Oranization membagi diare menjadi tiga kelompok yaitu diare cair akut, diare berdarah (disentri) dan diare persisten. Diare berdarah dapat disebabkan disentri basiler ( Shigella ) dan amuba, enterokolitis (misalnya cows milk allergy), trichuriasis, EIEC, (Campylobacter jejuni3-5 dan virus (rotavirus)6. diantaranya, penyebab yang paling sering mengakibatkan tingginya angka kesakitan dan kematian adalah disentri basiler.4-9 Laporan epidemiologi menunjukkan bahwa 600.000 dari 140 juta pasien shigellosis meninggal

D

Alamat korespondensi:
Dr. Atan B Sinuhaji, SpA. Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK USU/RS HAM Jalan Bunga Lau No. 17 Medan. Telepon: (061) 8361721, Fax : (061) 8361721 dr. Selvi Nafianti PPDS IKA FK-USU/RSHAM, Bagian Ilmu Kesehatan Anak, Medan.

setiap tahun di seluruh dunia.9,10 Data di Indonesia memperlihatkan 29% kematian diare terjadi pada umur 1 sampai 4 tahun disebabkan oleh Disentri basiler. 11 Laporan dari di Amerika Serikat memperkirakan sebanyak 6000 dari 450.000 kasus diare per tahun dirawat di rumah sakit,12 di Inggris 20.00050.000 kasus per tahun,13 sedangkan di Mediterania Timur dilaporkan kematian ± 40.000 kasus (rata rata case fatality rate 4%). 7 Tingginya insidens dan mortalitas dihubungkan dengan status sosial ekonomi yang rendah, kepadatan penduduk, dan kebersihan yang kurang.14-18 Shigellosis merupakan penyakit infeksi saluran pencernaan yang ditandai dengan diare cair akut dan/ atau disentri (tinja bercampur darah, lender, dan nanah), pada umumnya disertai demam, nyeri perut, dan tenesmus.19,20 Komplikasi shigelosis berat menjadi fatal adalah perforasi usus, megakolon toksik, prolapsus rekti, kejang, anemia septik, sindrom hemolitik uremia, dan hiponatremi.4,14-16 Penyakit ini ditularkan melalui rute fekal-oral dengan masa inkubasi 1 - 7 hari,21 untuk terjadinya penularan tersebut diperlukan dosis minimal penularan 200 bakteri shigella.14,22-24 Berdasarkan aspek biokimia dan serologi, Shigella spp di bagi atas dari 4 spesies, yaitu S.dysenteriae (serogroup A), S.flexneri (serogroup B), S.boydii

39

Kemampuan menginvasi sel epitel ini dihubungkan dengan adanya plasmid besar (120-140 Mdal) 22. tidak bergerak.26 Dari keempat spesies tersebut. yaitu22 1.flexneri 15. Subunit fungsional. walaupun WHO (pada akhir tahun 1970 dan awal 1980) merekomendasikan trimetoprim sulfametoksazol sebagai pilihan utama Trimetoprim Sulfametoksazol sampai sekarang masih digunakan karena mudah didapat. enterotoksik.15. Toksin yang terbentuk inilah yang menimbulkan berbagai gejala shigellosis. gram negatif berbentuk batang.20.22 Sel epitel akan mati dan terjadi ulserasi serta inflamasi mukosa.25. Juni 2005 (serogroup C). jarang menembus sampai melewati mukosa. tidak 40 . No. memasuki sitoplasma untuk memperbanyak diri dan menginvasi sel yang berdekatan.23 Penyebaran masingmasing spesies ini sangat bervariasi di seluruh dunia.19. Bagian sub unit pengikat merupakan suatu glikolipid Gb3 (globotriaosilseramid) yang berfungsi untuk mengikat reseptor seluler spesifik. Shiga toksin dapat menyebabkan terjadinya sindrom hemolitik uremik dan trombotik trombositopenik purpura.17 dan lebih tahan asam dibanding enteropatogen lain.23 Terjadinya resistensi akan meningkatkan risiko epidemi shigelosis.13.19. terjadilah perubahan permukaan mikrovili dari brush border yang menyebabkan pembentukan vesikel pada membran mukosa. Sub unit pengikat. Dari berbagai penelitian dilaporkan bahwa pemberian antimikroba dapat mengurangi morbiditas.coli yang juga dapat menghasilkan toksin yang mirip dengan toksin Shiga. tidak terkecuali di Indonesia.21. aman untuk anak. Pada sitoplasma subunit fungsional akan mengkatalisasi dan menghidrolisis RNA 28S dari subunit 60S ribosom.21 Pembiakan ini sulit dilakukan di negara berkembang karena fasilitas laboratorium yang tidak memadai di samping membutuhkan waktu beberapa hari.19 Untuk membiakkan shigella diperlukan media pembiakan khusus seperti Mac Conkey. sehingga menyebabkan hambatan pada sintesis protein yang bersifat permanen sehingga mengakibatkan kematian sel.dysenteriae serotipe 1 (diketahui sebagai Shiga bacillus) dapat menyebabkan penyakit yang berat dan dapat menyebar cepat sehingga terjadi epidemi.sonnei (serogroup D). Dari bagian yang mengalami inflamasi tersebut shigella menghasilkan ekso-toksin yang berdasarkan cara kerja toksin dikelompokkan menjadi neurotoksik. dan nyeri otot.22 Tata laksana shigelosis sama dengan tata laksana diare pada umumnya.Sari Pediatri. Mekanisme dari efek patogenisitas ini mungkin melibatkan suatu toksin pengikat sel endotel (binding toxin endothelial cell). dan menurunkan angka kematian. dan sitotoksik. seperti demam. shigellosis lebih sering disebabkan oleh S.26 Shigella mampu menginvasi permukaan sel epitel kolon. Amerika Tengah. Shigella Salmonella (SS) agar. yang dapat menyebabkan mikroangiopati hemolisis dan lesi pada glomerulus. Selanjutnya dapat menghancurkan vakuola fagositik intraselular.sonnei dan S. Pemberian antimikroba disesuaikan dengan pola resistensi shigela di daerah tersebut karena beberapa penelitian melaporkan telah terjadi resistensi trimetoprim sulfametoksazol pada shigellosis. sebagai contoh di Amerika Serikat.11.27 Diare disentri yang disebabkan S. Kejadian tersebut sering dihubungkan dengan reaksi silang akibat infeksi serotipe E.25 yang mampu mengenali bagian luar membran protein seperti plasmid antigen invasions (Ipa). 2. penyebaran organisme.17. 16. 1. atau xylose lysine deoxycholate (XLD). dan tersedia dalam kemasan oral. Pengikatan ini akan diikuti oleh pengaktifan mediator reseptor endositosis dari toksin yang dihasilkan. dan Eropa.22 Patogenesis Shigella termasuk dalam family Enterobacteriacae. Vol. malaise. S.28 Kehilangan cairan pada shigelosis tidak sehebat diare sekretori sehingga dehidrasi yang terjadi ringan dan dapat diatasi dengan pemberian cairan rehidrasi oral.29 berkapsul. mengurangi lama sakit. Afrika. harganya murah. 7.24 Setelah menginvasi enterosit kolon.18.19.sonnei (60-80%) dan S.24 Shigella dysenteriae tipe 1 menghasilkan suatu sitotoksin protein poten yang dikenal dengan toksin Shiga yang terdiri dari dua struktur sub unit.flexneri pada umumnya ringan dan sembuh sendiri. dan S. dan shigella mempunyai batas waktu hidup di luar tubuh manusia. dan mencegah komplikasi sekunder. sehingga terapi suportif dan simtomatis lebih diutamakan.22. sehingga tidak ditemukan pada biakan darah walaupun ada gejala hiperpireksia dan toksemia. 14. Laporan mengenai resistensi trimetoprim-sulfametoksazol dijumpai di Asia.

29-32 Trimetoprim sulfametoksazol merupakan obat pilihan utama yang digunakan pada shigellosis.Sari Pediatri. trimetoprim memblok produksi asam tetrahidrofolat dari asam dihidrofolat dengan cara menghambat enzim dihidrofolat reduktase bakteri. Perubahan molekul target reseptor antimikroba pada bakteri. Penurunan kemampuan antimikroba pada target dengan mempengaruhi masuknya antimikroba ke dalam sel atau peningkatan pengeluaran antimikroba dari sel. Koenzim asam folat merupakan suatu senyawa yang diperlukan untuk sintesis purin dan pirimidin (prekursor DNA dan RNA) dan senyawa-senyawa ini diperlukan untuk pertumbuhan selular dan replikasi sel bakteri. Mekanisme resistensi trimetoprin – sufametoksazol terhadap shigella 41 . Terjadinya mekanisme resistensi jalur ini disebabkan oleh produksi berlebihan suatu enzim yang dapat menginaktivasi antimikroba. Contoh pada mekanisme ini adalah resistensi tetrasiklin. bekerja dengan menghambat sintesis asam folat. B. antimikroba tidak akan dapat mengikat reseptor target sehingga tidak anti mikroba tidak dapat menginvasi bakteri. Mekanisme resistensi antimikroba secara umum Terdapat empat alur mekanisme dasar terjadinya resistensi secara biokimia. Manusia dan mikro-organisme 2 NADPH +2H+ H 2N COOH Dihidro pteroat sintetase 2 NADP+ Prekusor pteridin + p-asam aminobenzoa (PABA) Θ Dihidro folat reduktase asam asam folat tetrahidrofolat Biosintesis asam amino Sintesis purin Sintesis pirimidin Θ Sulfanilamid (sulfonamide lain) Trimetoprim Gambar 1. 2.29. Destruksi atau inaktivasi antimikroba.30 Mikro-organisme daya bunuh dan efektifitas antimikroba 33-38 1. sehingga bakteri bersaing dengan asam para amino benzoat (PABA). resistensi terjadi melalui mediator plasmid. Contoh yang sangat populer adalah resistensi beta-laktamase dan resistensi kloramfenikol. No. Juni 2005 Mekanisme kerja trimetoprim– sulfametoksazol pada infeksi shigella Kedua obat ini merupakan kombinasi yang bersifat sinergistik dengan mekanisme kerja. Sedangkan sulfametoksazol mencegah sintesis asam dihidrofolat. Jika asam folat ini tidak ada maka sel dalam bakteri tidak dapat tumbuh atau membelah. Vol. Bakteri menghasilkan jalur metabolik baru. 3. 4. Inhibisi sintesis tetrahidrofolat oleh sulfonamide dan trimetoprim. sehingga mengurangi Bakteri bisa menghasilkan enzim baru yang tidak dapat dihambat oleh antimikroba. Dengan mempengaruhi molekul reseptor target. 1.30 Mekanisme terjadinya resistensi A. Kombinasi ini akan memblok dua langkah yang berhubungan dengan biosintesis asam nukleat dan protein essensial pada banyak bakteri. 7.

tidak dapat terjadi perubahan atau pertukaran kromosom DNA bakteri pada saat terjadinya transfer resistensi obat dari bakteri patogen lain. pembatasan penggunaan antimikroba. 2. hanya menggunakan antimikroba yang tepat dan efektif. karena plasmid berperan dalam mengenali sel epitel. pivmesillinam. Juni 2005 Terdapat berbagai laporan yang menyatakan resistensi antimikroba terhadap shigella dapat dipindahkan dari shigella ke E. seftriakson.33. Diduga dengan adanya faktor R. Dikatakan juga bahwa Tn 7 ini dapat masuk ke dalam kromosom bakteri sehingga walaupun plasmid sebagai pembawa Tn 7 pada awalnya telah menghilang. • Aktin. dan senantiasa mengembangkan pengetahuan dan mengikuti perkembangan ilmu kedokteran. Vol. Pengaruh faktor R terhadap terjadinya resistensi mulai dikenal sejak tahun 1972. 3.Sari Pediatri.22.34. Ada tidaknya plasmid mempengaruhi virulensi bakteri. Dengan perkataan lain dapat disebutkan bahwa resistensi terjadi akibat adanya mutasi pada bakteri yang disebabkan adanya Tn 7. Faktor R diketahui dapat dipindahkan ke bakteri patogen yang lain dan pemindahan faktor R ini di42 hubungkan dengan adanya plasmid R pada shigella.22.37 • Plasmid. maka dapat diberikan antimikroba lain yang masih sensitif seperti asam nalidiksat. dan norfloksasin. sifrofloksasin. No.36 Resistensi dan virulensi shigella terhadap antimikroba dipengaruhi oleh. Penulis lain menjelaskan beberapa teori terjadinya resistensi shigella terhadap kombinasi sulfametoksazol-trimetoprim dan menghubungkannya dengan hal-hal seperti yang tertera berikut ini.34-38 Antimikroba alternatif pada shigellosis Jika terjadi resistensi. . Transposos berperan terhadap perubahan urutan asam amino pada bakteri.29. Tn 7 dapat berpindah dari satu plasmid ke plasmid yang lain dan melekat erat di atas kromosom bakteri. resistensi masih dapat terjadi melalui perubahan kromosom bakteri. Sampai saat ini masih banyak penelitian sedang berlangsung.35. • Kemampuan shigella menempati epitel. 1. Shigella merupakan bakteri yang berdiam dalam lapisan epitel dan mampu melindungi diri dari kontak dengan lingkungan ekstraselular dan tidak pernah menembus mukosa menjadi suatu infeksi sistemik. Peningkatan kecepatan dan kemampuan shigella untuk memindahkan plasmid R dapat menyebabkan terjadinya suatu epidemi. Pencegahan terjadinya resistensi antimikroba Resistensi antimikroba merupakan masalah besar dalam bidang kedokteran. pivmesillinam. Kemampuan Tn 7 untuk mengubah urutan asam amino mungkin dapat menjelaskan terjadinya peningkatan kecepatan dan luas penyebaran resistensi pada bakteri famili Enterobacteriaceae dan spesies lain. Faktor R (faktor resistensi).36-38 1. 7. Shigella yang tidak mempunyai plasmid menjadi tidak virulen. Mutasi aktin intraselular (IcsA) akan menurunkan virulensi bakteri karena terjadi penurunan kemampuan bakteri untuk berpindah dan berkembang dalam intraselular. Terdapat beberapa hal yang harus menjadi perhatian. Teori mekanime resistensi trimetoprimsulfametoksazol yang paling banyak dianut adalah teori pembentukan enzim baru seperti enzim DHFR dan DHPS yang tidak dapat diinhibisi oleh obat. Shigella dapat menghasilkan enzim dihidrofolate reduktase (DHFR) dan enzim dihidrofolate sintetase (DHPS) baru. Pembentukan enzim dihidrofolate sintetase (DHPS) dan dihidrofolate reduktase (DHFR) baru. Minimal resistensi tidak terjadi dalam waktu yang lebih cepat dari perkiraan. antara lain tidak mempergunakan antimikroba dalam tatalaksana diare.coli dan sebaliknya melalui konjugasi. sehingga kombinasi sulfametoksazoltrimetoprim tidak dapat menginhibisi sintesis asam nukleat dan asam folat pada shigella. Kemampuan shigella untuk membentuk enzim baru tersebut tergantung dari ada tidaknya plasmid pada shigella tersebut. Transposos 7 (Tn 7).33. ICCDR-B. Sifat ini menyebabkan shigella sulit diobati dan sering menimbulkan resistensi Then dkk 38 membagi mekanisme resistensi sulfametoksazol menjadi dua bagian yaitu mekanisme intrinsik dan didapat. seperti asam nalidiksat. yang dapat dicegah. menganjurkan pemberian beberapa antimikroba pilihan untuk pengobatan shigellosis.

1994.pdf 23. 1171-9. h. Dalam: Rudolph AM. 209-12 15. Edisi ke-16. Philadephia: WB. No. Bennet JE. Gastroenterologi Anak Praktis. Vol. Reddy S. Nelson essentials of pediatrics.us/dph/ cdc/gsrman/shigel.Saunders. William G. Ismail R. High prevalence of antimicrobial resistance among shigella isolated to agents commonly used for treatment. surveillance in Indonesia: the emergence or reemergence of S. 43 . Suwanvanichkij V.2. 14. Gastroenteritis (Diare) Akut. Lyke C. The Clinical Handbook of Pediatric Infectious Disease. h. Shigellosis. Shigellosis. Antimicrobial resistance in shigellosis. 319-23. Kliegman RM. 2. 7. penyunting. Dalam: Suharyono.Didapat dari. Ogunledun A. streptomycin. 848-50.demon.org/ docs/pubs/health/chapter. Gbenle GO. Rudolph CD. URL: http://www. Rudolph’s pediatrics. Edmundson SA. Nelson Textbook of Pediatrics. Infectious disease of children. penyunting. 4. Kongres Nasional II Badan Koordinasi Gastroenterologi Anak Indonesia.uk/medicine.int/publications/emjh/0201/ 14. 1127-8. Didapat dari: URL: http:// www. Diarrhoea in India and Indonesia. 1996. 17. Volume kedua. 1. 1989. NARMS Presentations. Smith SI. Buku ajar diare. St. Wilfert CM. Stamford: Appleton & Lange. Noerasid H. Edisi ke-5. Kliegman RM. 2000.emro.int/emc-documents/antimicrobial resistance/docs/ shigellosis. Katz SL. Tatalaksana kasus diare bermasalah. Devision of Epidemiology and Immunization. 2001. Nelson textbook of pediatrics. Philadelphia: W. Omonigbehin EA. Shigellosis. Asnil PO. Didapat dari: URL: http://www. Edisi ke-2. Dalam: Steele RW. Dalam: Strickland GT.Sari Pediatri. Behrman RE. Gershon AA.ma.ifrc.midcoast. Ghishan FK.co. Didapat dari: URL: http://www. Suraatmadja S. penyunting. Emerging Infectious Diseases. Oyofo BA. htm. Tjaniadi P.htm. 20. 8. h. Dirjen PPM & PLP. Lebenthal E. Mekanisme terjadinya resistensi yang paling banyak dianut adalah teori pembentukan enzim baru oleh shigella. Diare bermasalah Shigellosis. Trimetoprim-sulfametoksazol masih dapat dipergunakan pada daerah yang masih sensitif. Edisi ke-16. 102-4. h. 596-8. 55-77. Chronic Diarrhea. 2363-8.89-93.mcevoy. 18. NARMS 1999. 109-19. Laughlin CM. Vol. Nigeria: Trends in antimicrobial resistance. Toppan company. The John Hopkins and IFRC Public Health Guide for Emergencies.Didapat dari: URL: http://www. Subekti D. Lima AAM. Dalam: Behrman RE. Kliegman RM.state. 19. Lima NL. 21.who. 19:183-90. dkk. h. Boediarso A. High frequency of strain multiply resistant to ampicillin. 22. Edisi ke-9. Massachusetts Department of Public Health. Gomez HF. penyunting. h. Pencegahan terjadinya resistensi ini dapat dilakukan jika mekanisme dan faktor penyebab terjadinya resistensi diketahui dengan baik. Shigella spp. 16. Juni 2005 Kesimpulan Telah dilaporkan mengenai mekanisme resistensi kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol pada shigellosis. h. h. penyunting. Diarrhoeal disease. Agasan A. Dalam: Kumpulan Makalah. Edisi ke-2. h.au/edmundsons/c8 12. Dalam: Mandell GL. Philadelphia: WB Saunders. h. Krugman S. Pjiladelphia: WB Saunders. 2000. Shigella Dysentery and Shigella infections. Edisi ke-20. Bandung 3 – 5 Juli. Dirjen PPM & PLP. h.PDF 11. 5.who. Lichnevski M. Jakarta 1999 6. Cleary TG. Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. Shigella Species (bacillary dysentery). dysenteriae. Didapat dari: URL: http:// www. Didapat dari: URL: http://www. 13740. Shigella.B Saunders Company. trimetoprim sulfametoksazol. Jenson HB. 7. Epidemiology of Shigellosis in Lagos.51. 2001. Edisi ke-8. Jakarta: Balai Penerbit FKUI. Dolin R. Subject: chloramphenicol. Textbook of gastroenterology and nutrition in infancy. Edisi ke-2. DepKes RI 1999. Hoffman JIE. Daftar Pustaka 1. Dalam: Behrman RE. h. 347-8. Levine MM. Iwalokun BA. 9. January 2001.gov/narms/pub/presentations/2000/a agasan. Issue 1. New York: Raven Press. J Health Popul Nutr 2001. com. 2001. h. New York: Churchil Livingstone. Badan Koordinasi Gastroenterologi Anak Indonesia. Dupont HL. penyunting.Louis: Mosby Year Book. Halimun EM. Edmundson WC. penyunting. 1994. Akisinde KA. 10. h. 1992. Pinho MCN. 13. 3. Principles and Practice of Infectious Diseases. Jenson HB. Sack DA. cholera and campylobacteriosis. 1996.cdc.

Trimethoprim and sulfonamide resistance. Hawkey PM. URL: http://www. Stamford: Appleton & Lange. Ulasan bergambar. Jawetz E. 26. 292-9.surrey. 1997. Skold O. h. Sundtrom L. Zinner SH. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995: 256-9. 52-9. h. Edisi ke-5.279-89 37. New York: Churchill Livingstone. Bagian pertama. 31. 36. Stamford: Appleton & Lange. Edisi ke-4. 1063-5. 35. Then RL.Bennish ML. Bagian pertama. Medical microbiology. h. 394-401. h.usda. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995.. New york: Churchill Livingstone. 1996. 1126-31. h. Groothuis JR. 1. Mycek MJ. 1033-4 Guerrant RL. 29. Stamford: Appleton & Lange. Edisi ke -13. dkk. Edisi ke-20. Jawetz E. 33.aphis. Mechanisms of bacterial resistance to antibiotics. Juni 2005 24.657-1. and metracycline isolated from patient with shigellosis in Northeastern Brazil during the period 1988 to 1993. h. 2000. No. penyunting. Didapat dari: URL: http://www. Inflammatory Enteritides. Salam MA. Edisi ke-5. Edisi ke-2. 2000. 1997. Arch Intern Med 1991. 261-9 44 . Harvey RA. Mayer KH. edisi Bahasa Indonesia. Reviews of Infectious Diseases 1982. and trimethoprim-sulfamethoxazole. 51-5. Hayward AR. Champe PC. 28. Hill MG. Dolin R. Dever LA. Understanding the biology of antimicrobial resistance. 1996. Vol. Shigellosis (bacillary dysentery). Dalam: Hay WW. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. h.Sari Pediatri. Bennet JE. The origins and molecular basis of antibiotic resistance. Dermody TS.gov/vs/ceah/cei/ antiresist. Huovinen P. Philadelphia: Lippincotts Raven.uk/SBS/ ACADEMICS_homepage Levinson W. 332 – 41 Shigella. Principles and Practice of Infectious Diseases. 1998. 38. Bennet JE. Dalam: Mandell GL. penyunting. Swedberg G. 34. 212-4. Melnick JL. Dhaka Treatment Center. BMJ. Farmakologi. Mechanisms of resistance to trimethoprim. Current pediatric diagnosis & treatment. the sulfonamides. 7. Dolin R. penyunting. Sulfonamides and trimethoprim. 30. New York: McGrawHill Co. Dalam: Mandell GL. Levin MJ. Principles and practice of infectious disease. Paediatrics & Child Health 1996. 886-95. Didapat dari. biology. Edisi ke-9. 25. Lima AAM.ac. 32. Antimicrobial Therapy for Shigellosis. Adelberg EA. 27. Fisher BD. Medical microbiology & immunology. 1991. Antimicrobial resistance: Implications for therapy of infections with common childhood pathogens. 1995.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful