Sari Pediatri, Vol. 7, No.

1, Juni 2005

Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005: 39-44

Resisten Trimetoprim – Sulfametoksazol terhadap Shigellosis
Selvi Nafianti, Atan B Sinuhaji

Disentri merupakan salah satu penyebab kesakitan dan kematian terutama pada anak usia di bawah 5 tahun. Penyebab tersering disentri adalah Shigella spp. World Health Oranization (WHO) menganjurkan pemberian trimetoprim-sulfametoksazol pada diare berdarah tanpa mengetahui penyebab. Banyak laporan mengenai resistensi trimetoprimsulfametoksazol, sehingga perlu dicari alternatif antimikroba untuk pengobatan shigellosis. Disamping itu, perlu pemahaman yang baik mengenai mekanisme terjadinya resistensi. Kata kunci: trimetoprim-sulfametoksazol, shigellosis, resistensi.

iare masih merupakan masalah di Indonesia, dilaporkan 60 juta pasien per tahun 70-80% mengenai anak berusia di bawah 5 tahun,1 Ghiskan melaporkan 5 juta kematian pasien diare di dunia setiap tahunnya.2 World Health Oranization membagi diare menjadi tiga kelompok yaitu diare cair akut, diare berdarah (disentri) dan diare persisten. Diare berdarah dapat disebabkan disentri basiler ( Shigella ) dan amuba, enterokolitis (misalnya cows milk allergy), trichuriasis, EIEC, (Campylobacter jejuni3-5 dan virus (rotavirus)6. diantaranya, penyebab yang paling sering mengakibatkan tingginya angka kesakitan dan kematian adalah disentri basiler.4-9 Laporan epidemiologi menunjukkan bahwa 600.000 dari 140 juta pasien shigellosis meninggal

D

Alamat korespondensi:
Dr. Atan B Sinuhaji, SpA. Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK USU/RS HAM Jalan Bunga Lau No. 17 Medan. Telepon: (061) 8361721, Fax : (061) 8361721 dr. Selvi Nafianti PPDS IKA FK-USU/RSHAM, Bagian Ilmu Kesehatan Anak, Medan.

setiap tahun di seluruh dunia.9,10 Data di Indonesia memperlihatkan 29% kematian diare terjadi pada umur 1 sampai 4 tahun disebabkan oleh Disentri basiler. 11 Laporan dari di Amerika Serikat memperkirakan sebanyak 6000 dari 450.000 kasus diare per tahun dirawat di rumah sakit,12 di Inggris 20.00050.000 kasus per tahun,13 sedangkan di Mediterania Timur dilaporkan kematian ± 40.000 kasus (rata rata case fatality rate 4%). 7 Tingginya insidens dan mortalitas dihubungkan dengan status sosial ekonomi yang rendah, kepadatan penduduk, dan kebersihan yang kurang.14-18 Shigellosis merupakan penyakit infeksi saluran pencernaan yang ditandai dengan diare cair akut dan/ atau disentri (tinja bercampur darah, lender, dan nanah), pada umumnya disertai demam, nyeri perut, dan tenesmus.19,20 Komplikasi shigelosis berat menjadi fatal adalah perforasi usus, megakolon toksik, prolapsus rekti, kejang, anemia septik, sindrom hemolitik uremia, dan hiponatremi.4,14-16 Penyakit ini ditularkan melalui rute fekal-oral dengan masa inkubasi 1 - 7 hari,21 untuk terjadinya penularan tersebut diperlukan dosis minimal penularan 200 bakteri shigella.14,22-24 Berdasarkan aspek biokimia dan serologi, Shigella spp di bagi atas dari 4 spesies, yaitu S.dysenteriae (serogroup A), S.flexneri (serogroup B), S.boydii

39

flexneri 15. Kemampuan menginvasi sel epitel ini dihubungkan dengan adanya plasmid besar (120-140 Mdal) 22. aman untuk anak.29 berkapsul. gram negatif berbentuk batang.19. dan S.28 Kehilangan cairan pada shigelosis tidak sehebat diare sekretori sehingga dehidrasi yang terjadi ringan dan dapat diatasi dengan pemberian cairan rehidrasi oral.19.19 Untuk membiakkan shigella diperlukan media pembiakan khusus seperti Mac Conkey. Amerika Tengah.22 Sel epitel akan mati dan terjadi ulserasi serta inflamasi mukosa.13.18.sonnei (serogroup D). malaise. Pengikatan ini akan diikuti oleh pengaktifan mediator reseptor endositosis dari toksin yang dihasilkan. 7. dan tersedia dalam kemasan oral. Dari bagian yang mengalami inflamasi tersebut shigella menghasilkan ekso-toksin yang berdasarkan cara kerja toksin dikelompokkan menjadi neurotoksik. Vol.23 Penyebaran masingmasing spesies ini sangat bervariasi di seluruh dunia. 14. enterotoksik. Juni 2005 (serogroup C). Afrika. dan Eropa. sehingga tidak ditemukan pada biakan darah walaupun ada gejala hiperpireksia dan toksemia. Pada sitoplasma subunit fungsional akan mengkatalisasi dan menghidrolisis RNA 28S dari subunit 60S ribosom.24 Shigella dysenteriae tipe 1 menghasilkan suatu sitotoksin protein poten yang dikenal dengan toksin Shiga yang terdiri dari dua struktur sub unit.21 Pembiakan ini sulit dilakukan di negara berkembang karena fasilitas laboratorium yang tidak memadai di samping membutuhkan waktu beberapa hari.Sari Pediatri.20. Selanjutnya dapat menghancurkan vakuola fagositik intraselular. harganya murah. sebagai contoh di Amerika Serikat. dan mencegah komplikasi sekunder. tidak terkecuali di Indonesia. shigellosis lebih sering disebabkan oleh S.19.24 Setelah menginvasi enterosit kolon. tidak bergerak. Kejadian tersebut sering dihubungkan dengan reaksi silang akibat infeksi serotipe E.26 Shigella mampu menginvasi permukaan sel epitel kolon. Bagian sub unit pengikat merupakan suatu glikolipid Gb3 (globotriaosilseramid) yang berfungsi untuk mengikat reseptor seluler spesifik. 2. Laporan mengenai resistensi trimetoprim-sulfametoksazol dijumpai di Asia.sonnei dan S.22. yang dapat menyebabkan mikroangiopati hemolisis dan lesi pada glomerulus.22 Tata laksana shigelosis sama dengan tata laksana diare pada umumnya.sonnei (60-80%) dan S.21.17. Sub unit pengikat.15.coli yang juga dapat menghasilkan toksin yang mirip dengan toksin Shiga. memasuki sitoplasma untuk memperbanyak diri dan menginvasi sel yang berdekatan.17 dan lebih tahan asam dibanding enteropatogen lain. Subunit fungsional.22 Patogenesis Shigella termasuk dalam family Enterobacteriacae.11.dysenteriae serotipe 1 (diketahui sebagai Shiga bacillus) dapat menyebabkan penyakit yang berat dan dapat menyebar cepat sehingga terjadi epidemi. sehingga terapi suportif dan simtomatis lebih diutamakan. dan shigella mempunyai batas waktu hidup di luar tubuh manusia.25. No. tidak 40 . sehingga menyebabkan hambatan pada sintesis protein yang bersifat permanen sehingga mengakibatkan kematian sel. yaitu22 1. walaupun WHO (pada akhir tahun 1970 dan awal 1980) merekomendasikan trimetoprim sulfametoksazol sebagai pilihan utama Trimetoprim Sulfametoksazol sampai sekarang masih digunakan karena mudah didapat. Shiga toksin dapat menyebabkan terjadinya sindrom hemolitik uremik dan trombotik trombositopenik purpura. dan nyeri otot. terjadilah perubahan permukaan mikrovili dari brush border yang menyebabkan pembentukan vesikel pada membran mukosa. S. Shigella Salmonella (SS) agar. Dari berbagai penelitian dilaporkan bahwa pemberian antimikroba dapat mengurangi morbiditas.23 Terjadinya resistensi akan meningkatkan risiko epidemi shigelosis.26 Dari keempat spesies tersebut. Pemberian antimikroba disesuaikan dengan pola resistensi shigela di daerah tersebut karena beberapa penelitian melaporkan telah terjadi resistensi trimetoprim sulfametoksazol pada shigellosis. seperti demam.flexneri pada umumnya ringan dan sembuh sendiri. Toksin yang terbentuk inilah yang menimbulkan berbagai gejala shigellosis. penyebaran organisme. 16. Mekanisme dari efek patogenisitas ini mungkin melibatkan suatu toksin pengikat sel endotel (binding toxin endothelial cell).25 yang mampu mengenali bagian luar membran protein seperti plasmid antigen invasions (Ipa). dan sitotoksik. mengurangi lama sakit. 1. dan menurunkan angka kematian. jarang menembus sampai melewati mukosa.27 Diare disentri yang disebabkan S. atau xylose lysine deoxycholate (XLD).

Contoh pada mekanisme ini adalah resistensi tetrasiklin.29. Inhibisi sintesis tetrahidrofolat oleh sulfonamide dan trimetoprim.30 Mikro-organisme daya bunuh dan efektifitas antimikroba 33-38 1. Mekanisme resistensi trimetoprin – sufametoksazol terhadap shigella 41 . Contoh yang sangat populer adalah resistensi beta-laktamase dan resistensi kloramfenikol. B. Penurunan kemampuan antimikroba pada target dengan mempengaruhi masuknya antimikroba ke dalam sel atau peningkatan pengeluaran antimikroba dari sel. Dengan mempengaruhi molekul reseptor target. antimikroba tidak akan dapat mengikat reseptor target sehingga tidak anti mikroba tidak dapat menginvasi bakteri. bekerja dengan menghambat sintesis asam folat. Bakteri menghasilkan jalur metabolik baru. 3. 1. trimetoprim memblok produksi asam tetrahidrofolat dari asam dihidrofolat dengan cara menghambat enzim dihidrofolat reduktase bakteri. Manusia dan mikro-organisme 2 NADPH +2H+ H 2N COOH Dihidro pteroat sintetase 2 NADP+ Prekusor pteridin + p-asam aminobenzoa (PABA) Θ Dihidro folat reduktase asam asam folat tetrahidrofolat Biosintesis asam amino Sintesis purin Sintesis pirimidin Θ Sulfanilamid (sulfonamide lain) Trimetoprim Gambar 1. sehingga mengurangi Bakteri bisa menghasilkan enzim baru yang tidak dapat dihambat oleh antimikroba. Jika asam folat ini tidak ada maka sel dalam bakteri tidak dapat tumbuh atau membelah.30 Mekanisme terjadinya resistensi A.Sari Pediatri. No. Juni 2005 Mekanisme kerja trimetoprim– sulfametoksazol pada infeksi shigella Kedua obat ini merupakan kombinasi yang bersifat sinergistik dengan mekanisme kerja. Destruksi atau inaktivasi antimikroba.29-32 Trimetoprim sulfametoksazol merupakan obat pilihan utama yang digunakan pada shigellosis. Mekanisme resistensi antimikroba secara umum Terdapat empat alur mekanisme dasar terjadinya resistensi secara biokimia. 4. Vol. Kombinasi ini akan memblok dua langkah yang berhubungan dengan biosintesis asam nukleat dan protein essensial pada banyak bakteri. Perubahan molekul target reseptor antimikroba pada bakteri. 7. Koenzim asam folat merupakan suatu senyawa yang diperlukan untuk sintesis purin dan pirimidin (prekursor DNA dan RNA) dan senyawa-senyawa ini diperlukan untuk pertumbuhan selular dan replikasi sel bakteri. resistensi terjadi melalui mediator plasmid. Terjadinya mekanisme resistensi jalur ini disebabkan oleh produksi berlebihan suatu enzim yang dapat menginaktivasi antimikroba. Sedangkan sulfametoksazol mencegah sintesis asam dihidrofolat. sehingga bakteri bersaing dengan asam para amino benzoat (PABA). 2.

seftriakson. Peningkatan kecepatan dan kemampuan shigella untuk memindahkan plasmid R dapat menyebabkan terjadinya suatu epidemi. resistensi masih dapat terjadi melalui perubahan kromosom bakteri.37 • Plasmid.33.22.35. Pembentukan enzim dihidrofolate sintetase (DHPS) dan dihidrofolate reduktase (DHFR) baru. dan norfloksasin. 3.33.Sari Pediatri. 1. Diduga dengan adanya faktor R. Kemampuan shigella untuk membentuk enzim baru tersebut tergantung dari ada tidaknya plasmid pada shigella tersebut.34-38 Antimikroba alternatif pada shigellosis Jika terjadi resistensi. Sampai saat ini masih banyak penelitian sedang berlangsung. Pencegahan terjadinya resistensi antimikroba Resistensi antimikroba merupakan masalah besar dalam bidang kedokteran. menganjurkan pemberian beberapa antimikroba pilihan untuk pengobatan shigellosis. No. Ada tidaknya plasmid mempengaruhi virulensi bakteri. Faktor R diketahui dapat dipindahkan ke bakteri patogen yang lain dan pemindahan faktor R ini di42 hubungkan dengan adanya plasmid R pada shigella. Shigella merupakan bakteri yang berdiam dalam lapisan epitel dan mampu melindungi diri dari kontak dengan lingkungan ekstraselular dan tidak pernah menembus mukosa menjadi suatu infeksi sistemik. Vol. Sifat ini menyebabkan shigella sulit diobati dan sering menimbulkan resistensi Then dkk 38 membagi mekanisme resistensi sulfametoksazol menjadi dua bagian yaitu mekanisme intrinsik dan didapat. Minimal resistensi tidak terjadi dalam waktu yang lebih cepat dari perkiraan. • Aktin. antara lain tidak mempergunakan antimikroba dalam tatalaksana diare. hanya menggunakan antimikroba yang tepat dan efektif. Teori mekanime resistensi trimetoprimsulfametoksazol yang paling banyak dianut adalah teori pembentukan enzim baru seperti enzim DHFR dan DHPS yang tidak dapat diinhibisi oleh obat. sifrofloksasin. ICCDR-B.36 Resistensi dan virulensi shigella terhadap antimikroba dipengaruhi oleh.36-38 1. Dikatakan juga bahwa Tn 7 ini dapat masuk ke dalam kromosom bakteri sehingga walaupun plasmid sebagai pembawa Tn 7 pada awalnya telah menghilang. sehingga kombinasi sulfametoksazoltrimetoprim tidak dapat menginhibisi sintesis asam nukleat dan asam folat pada shigella. Dengan perkataan lain dapat disebutkan bahwa resistensi terjadi akibat adanya mutasi pada bakteri yang disebabkan adanya Tn 7. Transposos berperan terhadap perubahan urutan asam amino pada bakteri.34.29. yang dapat dicegah. Tn 7 dapat berpindah dari satu plasmid ke plasmid yang lain dan melekat erat di atas kromosom bakteri. tidak dapat terjadi perubahan atau pertukaran kromosom DNA bakteri pada saat terjadinya transfer resistensi obat dari bakteri patogen lain. Pengaruh faktor R terhadap terjadinya resistensi mulai dikenal sejak tahun 1972. 7. maka dapat diberikan antimikroba lain yang masih sensitif seperti asam nalidiksat. • Kemampuan shigella menempati epitel. pembatasan penggunaan antimikroba.coli dan sebaliknya melalui konjugasi. Kemampuan Tn 7 untuk mengubah urutan asam amino mungkin dapat menjelaskan terjadinya peningkatan kecepatan dan luas penyebaran resistensi pada bakteri famili Enterobacteriaceae dan spesies lain. Terdapat beberapa hal yang harus menjadi perhatian. Shigella yang tidak mempunyai plasmid menjadi tidak virulen.22. . Juni 2005 Terdapat berbagai laporan yang menyatakan resistensi antimikroba terhadap shigella dapat dipindahkan dari shigella ke E. pivmesillinam. Shigella dapat menghasilkan enzim dihidrofolate reduktase (DHFR) dan enzim dihidrofolate sintetase (DHPS) baru. seperti asam nalidiksat. karena plasmid berperan dalam mengenali sel epitel. Mutasi aktin intraselular (IcsA) akan menurunkan virulensi bakteri karena terjadi penurunan kemampuan bakteri untuk berpindah dan berkembang dalam intraselular. pivmesillinam. Transposos 7 (Tn 7). dan senantiasa mengembangkan pengetahuan dan mengikuti perkembangan ilmu kedokteran. Penulis lain menjelaskan beberapa teori terjadinya resistensi shigella terhadap kombinasi sulfametoksazol-trimetoprim dan menghubungkannya dengan hal-hal seperti yang tertera berikut ini. 2. Faktor R (faktor resistensi).

Edisi ke-8. Lima AAM. Dirjen PPM & PLP. h. Didapat dari: URL: http://www. NARMS Presentations. h.demon. Edisi ke-20. penyunting. Trimetoprim-sulfametoksazol masih dapat dipergunakan pada daerah yang masih sensitif. Philadelphia: W. Issue 1. 1989. 102-4. h. Nigeria: Trends in antimicrobial resistance. Dalam: Mandell GL.cdc. Stamford: Appleton & Lange. h. Principles and Practice of Infectious Diseases. penyunting. 13. h. Laughlin CM.int/publications/emjh/0201/ 14. Dalam: Kumpulan Makalah. Edisi ke-2. Didapat dari: URL: http://www. New York: Raven Press. 22. Dirjen PPM & PLP. h. 17. Gomez HF. 19. The Clinical Handbook of Pediatric Infectious Disease. 55-77. Vol. 5. Wilfert CM. h. h.Didapat dari: URL: http://www. Epidemiology of Shigellosis in Lagos. Daftar Pustaka 1. Shigella. 209-12 15. URL: http://www. Edisi ke-5. 848-50.Saunders. New York: Churchil Livingstone. Diare bermasalah Shigellosis. 20. Dalam: Steele RW. Katz SL. Emerging Infectious Diseases. 596-8. 4. Shigella Species (bacillary dysentery). Dalam: Behrman RE. surveillance in Indonesia: the emergence or reemergence of S. Pjiladelphia: WB Saunders. 1992. 2. Lima NL. Ghishan FK. 2001. Tjaniadi P.ma. 43 . com. Subject: chloramphenicol. 19:183-90. trimetoprim sulfametoksazol. Chronic Diarrhea.who. Shigellosis.mcevoy. J Health Popul Nutr 2001.2. Lichnevski M. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.int/emc-documents/antimicrobial resistance/docs/ shigellosis. Diarrhoeal disease. 7. Didapat dari: URL: http:// www. Pencegahan terjadinya resistensi ini dapat dilakukan jika mekanisme dan faktor penyebab terjadinya resistensi diketahui dengan baik. St. High prevalence of antimicrobial resistance among shigella isolated to agents commonly used for treatment.B Saunders Company. William G.89-93. 3. 21. Kliegman RM. Subekti D. Smith SI. 2363-8. Mekanisme terjadinya resistensi yang paling banyak dianut adalah teori pembentukan enzim baru oleh shigella. cholera and campylobacteriosis. Oyofo BA. Dalam: Suharyono. 1. High frequency of strain multiply resistant to ampicillin. The John Hopkins and IFRC Public Health Guide for Emergencies.au/edmundsons/c8 12. Gastroenteritis (Diare) Akut.Sari Pediatri. Edisi ke-2. 2000. Kliegman RM.pdf 23. 1996. Philadelphia: WB Saunders. Nelson Textbook of Pediatrics. Jakarta 1999 6. penyunting. Devision of Epidemiology and Immunization.emro. Toppan company. Edmundson WC. dkk. Sack DA. 1994. 2001. Dalam: Rudolph AM. Nelson textbook of pediatrics. Shigella spp. Rudolph CD.htm. h. Iwalokun BA. Volume kedua. Agasan A. Pinho MCN. Edisi ke-2.Didapat dari. penyunting. dysenteriae. Edmundson SA. 319-23. 13740. Lebenthal E. Cleary TG. Shigella Dysentery and Shigella infections. Akisinde KA. Juni 2005 Kesimpulan Telah dilaporkan mengenai mekanisme resistensi kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol pada shigellosis. penyunting.state. Ismail R.who.Louis: Mosby Year Book. 1996.midcoast. Levine MM. Noerasid H. Suwanvanichkij V. Philadephia: WB. penyunting. Gastroenterologi Anak Praktis. Nelson essentials of pediatrics. Shigellosis. Shigellosis. January 2001.PDF 11. Dalam: Strickland GT. Omonigbehin EA. 10. 8.51. Krugman S.gov/narms/pub/presentations/2000/a agasan. 109-19. h. Vol. Reddy S. Antimicrobial resistance in shigellosis. 2000. DepKes RI 1999. Dupont HL. Jenson HB. Bennet JE. No.us/dph/ cdc/gsrman/shigel. Boediarso A. Lyke C. Infectious disease of children. streptomycin. Diarrhoea in India and Indonesia. 347-8. Textbook of gastroenterology and nutrition in infancy. NARMS 1999. 14. 1994. 1171-9. 1127-8. Gershon AA. 16. Edisi ke-16. h. Gbenle GO. Jenson HB. Suraatmadja S.co.uk/medicine. Didapat dari: URL: http://www. Bandung 3 – 5 Juli. Asnil PO. h. 9. penyunting. Buku ajar diare. 2001. 18.ifrc. Didapat dari: URL: http:// www. Halimun EM. Badan Koordinasi Gastroenterologi Anak Indonesia. Dolin R. Edisi ke-16. Massachusetts Department of Public Health. Hoffman JIE. Rudolph’s pediatrics. Dalam: Behrman RE. Kliegman RM. h. Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 7. Behrman RE.org/ docs/pubs/health/chapter. Edisi ke-9. Ogunledun A. h. htm. Tatalaksana kasus diare bermasalah. Kongres Nasional II Badan Koordinasi Gastroenterologi Anak Indonesia.

Dalam: Hay WW. Trimethoprim and sulfonamide resistance. Mechanisms of resistance to trimethoprim. 2000. 261-9 44 . penyunting. Dermody TS.Bennish ML. Antimicrobial resistance: Implications for therapy of infections with common childhood pathogens. Hawkey PM. h. 1991. 394-401. Medical microbiology.usda. The origins and molecular basis of antibiotic resistance. Philadelphia: Lippincotts Raven. h.gov/vs/ceah/cei/ antiresist. Edisi ke-5. No. and trimethoprim-sulfamethoxazole. Farmakologi. h. 25. 38. 332 – 41 Shigella. Fisher BD. Stamford: Appleton & Lange. Didapat dari: URL: http://www. Antimicrobial Therapy for Shigellosis. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: McGrawHill Co. 1997. Ulasan bergambar. Melnick JL. penyunting. Juni 2005 24.uk/SBS/ ACADEMICS_homepage Levinson W. Paediatrics & Child Health 1996. Champe PC. Mechanisms of bacterial resistance to antibiotics. Hill MG. Groothuis JR. 51-5. Dalam: Mandell GL. 36. 1063-5. Stamford: Appleton & Lange. Arch Intern Med 1991.279-89 37. 2000. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995. Edisi ke -13. New york: Churchill Livingstone.surrey. Inflammatory Enteritides. 34. Swedberg G. Bagian pertama. Dolin R. Dever LA. Adelberg EA. 27. Jawetz E. and metracycline isolated from patient with shigellosis in Northeastern Brazil during the period 1988 to 1993. Hayward AR. h. Dalam: Mandell GL. 1996.Sari Pediatri. 212-4. 35. 1. h. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. Sulfonamides and trimethoprim. 7. Current pediatric diagnosis & treatment. 1126-31. Edisi ke-9. Edisi ke-4. Huovinen P. Principles and practice of infectious disease. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995: 256-9. Medical microbiology & immunology. Levin MJ. h. Skold O. Edisi ke-2.aphis.657-1. 1033-4 Guerrant RL. Bennet JE. 32. Mayer KH. Bennet JE. Vol. the sulfonamides.. 28. 886-95. 292-9. Didapat dari. Bagian pertama. Sundtrom L. Edisi ke-20.ac. h. 1996. 31. edisi Bahasa Indonesia. 33. dkk. Salam MA. Lima AAM. 30. penyunting. 1998. BMJ. Harvey RA. Dolin R. Reviews of Infectious Diseases 1982. Zinner SH. biology. 1995. Mycek MJ. Then RL. Stamford: Appleton & Lange. Shigellosis (bacillary dysentery). 29. URL: http://www. 26. 52-9. Understanding the biology of antimicrobial resistance. Edisi ke-5. 1997. New York: Churchill Livingstone. Dhaka Treatment Center. Jawetz E.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful