Sari Pediatri, Vol. 7, No.

1, Juni 2005

Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005: 39-44

Resisten Trimetoprim – Sulfametoksazol terhadap Shigellosis
Selvi Nafianti, Atan B Sinuhaji

Disentri merupakan salah satu penyebab kesakitan dan kematian terutama pada anak usia di bawah 5 tahun. Penyebab tersering disentri adalah Shigella spp. World Health Oranization (WHO) menganjurkan pemberian trimetoprim-sulfametoksazol pada diare berdarah tanpa mengetahui penyebab. Banyak laporan mengenai resistensi trimetoprimsulfametoksazol, sehingga perlu dicari alternatif antimikroba untuk pengobatan shigellosis. Disamping itu, perlu pemahaman yang baik mengenai mekanisme terjadinya resistensi. Kata kunci: trimetoprim-sulfametoksazol, shigellosis, resistensi.

iare masih merupakan masalah di Indonesia, dilaporkan 60 juta pasien per tahun 70-80% mengenai anak berusia di bawah 5 tahun,1 Ghiskan melaporkan 5 juta kematian pasien diare di dunia setiap tahunnya.2 World Health Oranization membagi diare menjadi tiga kelompok yaitu diare cair akut, diare berdarah (disentri) dan diare persisten. Diare berdarah dapat disebabkan disentri basiler ( Shigella ) dan amuba, enterokolitis (misalnya cows milk allergy), trichuriasis, EIEC, (Campylobacter jejuni3-5 dan virus (rotavirus)6. diantaranya, penyebab yang paling sering mengakibatkan tingginya angka kesakitan dan kematian adalah disentri basiler.4-9 Laporan epidemiologi menunjukkan bahwa 600.000 dari 140 juta pasien shigellosis meninggal

D

Alamat korespondensi:
Dr. Atan B Sinuhaji, SpA. Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK USU/RS HAM Jalan Bunga Lau No. 17 Medan. Telepon: (061) 8361721, Fax : (061) 8361721 dr. Selvi Nafianti PPDS IKA FK-USU/RSHAM, Bagian Ilmu Kesehatan Anak, Medan.

setiap tahun di seluruh dunia.9,10 Data di Indonesia memperlihatkan 29% kematian diare terjadi pada umur 1 sampai 4 tahun disebabkan oleh Disentri basiler. 11 Laporan dari di Amerika Serikat memperkirakan sebanyak 6000 dari 450.000 kasus diare per tahun dirawat di rumah sakit,12 di Inggris 20.00050.000 kasus per tahun,13 sedangkan di Mediterania Timur dilaporkan kematian ± 40.000 kasus (rata rata case fatality rate 4%). 7 Tingginya insidens dan mortalitas dihubungkan dengan status sosial ekonomi yang rendah, kepadatan penduduk, dan kebersihan yang kurang.14-18 Shigellosis merupakan penyakit infeksi saluran pencernaan yang ditandai dengan diare cair akut dan/ atau disentri (tinja bercampur darah, lender, dan nanah), pada umumnya disertai demam, nyeri perut, dan tenesmus.19,20 Komplikasi shigelosis berat menjadi fatal adalah perforasi usus, megakolon toksik, prolapsus rekti, kejang, anemia septik, sindrom hemolitik uremia, dan hiponatremi.4,14-16 Penyakit ini ditularkan melalui rute fekal-oral dengan masa inkubasi 1 - 7 hari,21 untuk terjadinya penularan tersebut diperlukan dosis minimal penularan 200 bakteri shigella.14,22-24 Berdasarkan aspek biokimia dan serologi, Shigella spp di bagi atas dari 4 spesies, yaitu S.dysenteriae (serogroup A), S.flexneri (serogroup B), S.boydii

39

23 Terjadinya resistensi akan meningkatkan risiko epidemi shigelosis. sebagai contoh di Amerika Serikat. yang dapat menyebabkan mikroangiopati hemolisis dan lesi pada glomerulus. S. dan mencegah komplikasi sekunder. memasuki sitoplasma untuk memperbanyak diri dan menginvasi sel yang berdekatan. gram negatif berbentuk batang. tidak bergerak.flexneri 15. 1.sonnei (serogroup D).24 Shigella dysenteriae tipe 1 menghasilkan suatu sitotoksin protein poten yang dikenal dengan toksin Shiga yang terdiri dari dua struktur sub unit.28 Kehilangan cairan pada shigelosis tidak sehebat diare sekretori sehingga dehidrasi yang terjadi ringan dan dapat diatasi dengan pemberian cairan rehidrasi oral.25. dan shigella mempunyai batas waktu hidup di luar tubuh manusia. Selanjutnya dapat menghancurkan vakuola fagositik intraselular. Shigella Salmonella (SS) agar. Dari berbagai penelitian dilaporkan bahwa pemberian antimikroba dapat mengurangi morbiditas. sehingga tidak ditemukan pada biakan darah walaupun ada gejala hiperpireksia dan toksemia.24 Setelah menginvasi enterosit kolon. dan nyeri otot. sehingga terapi suportif dan simtomatis lebih diutamakan.15. terjadilah perubahan permukaan mikrovili dari brush border yang menyebabkan pembentukan vesikel pada membran mukosa.flexneri pada umumnya ringan dan sembuh sendiri. tidak 40 .22 Sel epitel akan mati dan terjadi ulserasi serta inflamasi mukosa. Amerika Tengah. seperti demam. Vol. 7.13.21 Pembiakan ini sulit dilakukan di negara berkembang karena fasilitas laboratorium yang tidak memadai di samping membutuhkan waktu beberapa hari. No.26 Dari keempat spesies tersebut.17.21.20. Afrika.22 Patogenesis Shigella termasuk dalam family Enterobacteriacae. enterotoksik. harganya murah. penyebaran organisme. dan S. Mekanisme dari efek patogenisitas ini mungkin melibatkan suatu toksin pengikat sel endotel (binding toxin endothelial cell). 2. mengurangi lama sakit.23 Penyebaran masingmasing spesies ini sangat bervariasi di seluruh dunia. walaupun WHO (pada akhir tahun 1970 dan awal 1980) merekomendasikan trimetoprim sulfametoksazol sebagai pilihan utama Trimetoprim Sulfametoksazol sampai sekarang masih digunakan karena mudah didapat. Sub unit pengikat.17 dan lebih tahan asam dibanding enteropatogen lain. 14.coli yang juga dapat menghasilkan toksin yang mirip dengan toksin Shiga.26 Shigella mampu menginvasi permukaan sel epitel kolon. 16. jarang menembus sampai melewati mukosa. Bagian sub unit pengikat merupakan suatu glikolipid Gb3 (globotriaosilseramid) yang berfungsi untuk mengikat reseptor seluler spesifik.dysenteriae serotipe 1 (diketahui sebagai Shiga bacillus) dapat menyebabkan penyakit yang berat dan dapat menyebar cepat sehingga terjadi epidemi. Kejadian tersebut sering dihubungkan dengan reaksi silang akibat infeksi serotipe E.19.22. dan menurunkan angka kematian.19. shigellosis lebih sering disebabkan oleh S. dan sitotoksik. aman untuk anak.29 berkapsul. Pemberian antimikroba disesuaikan dengan pola resistensi shigela di daerah tersebut karena beberapa penelitian melaporkan telah terjadi resistensi trimetoprim sulfametoksazol pada shigellosis. dan tersedia dalam kemasan oral. atau xylose lysine deoxycholate (XLD). Laporan mengenai resistensi trimetoprim-sulfametoksazol dijumpai di Asia.18. dan Eropa.25 yang mampu mengenali bagian luar membran protein seperti plasmid antigen invasions (Ipa). Pada sitoplasma subunit fungsional akan mengkatalisasi dan menghidrolisis RNA 28S dari subunit 60S ribosom. Pengikatan ini akan diikuti oleh pengaktifan mediator reseptor endositosis dari toksin yang dihasilkan.27 Diare disentri yang disebabkan S.sonnei (60-80%) dan S.sonnei dan S.11. tidak terkecuali di Indonesia.22 Tata laksana shigelosis sama dengan tata laksana diare pada umumnya.19.Sari Pediatri. Toksin yang terbentuk inilah yang menimbulkan berbagai gejala shigellosis. Shiga toksin dapat menyebabkan terjadinya sindrom hemolitik uremik dan trombotik trombositopenik purpura. Kemampuan menginvasi sel epitel ini dihubungkan dengan adanya plasmid besar (120-140 Mdal) 22. Juni 2005 (serogroup C). Subunit fungsional. malaise. Dari bagian yang mengalami inflamasi tersebut shigella menghasilkan ekso-toksin yang berdasarkan cara kerja toksin dikelompokkan menjadi neurotoksik. yaitu22 1.19 Untuk membiakkan shigella diperlukan media pembiakan khusus seperti Mac Conkey. sehingga menyebabkan hambatan pada sintesis protein yang bersifat permanen sehingga mengakibatkan kematian sel.

Penurunan kemampuan antimikroba pada target dengan mempengaruhi masuknya antimikroba ke dalam sel atau peningkatan pengeluaran antimikroba dari sel. trimetoprim memblok produksi asam tetrahidrofolat dari asam dihidrofolat dengan cara menghambat enzim dihidrofolat reduktase bakteri. 1. antimikroba tidak akan dapat mengikat reseptor target sehingga tidak anti mikroba tidak dapat menginvasi bakteri. Mekanisme resistensi antimikroba secara umum Terdapat empat alur mekanisme dasar terjadinya resistensi secara biokimia. sehingga mengurangi Bakteri bisa menghasilkan enzim baru yang tidak dapat dihambat oleh antimikroba. Jika asam folat ini tidak ada maka sel dalam bakteri tidak dapat tumbuh atau membelah. Terjadinya mekanisme resistensi jalur ini disebabkan oleh produksi berlebihan suatu enzim yang dapat menginaktivasi antimikroba. Kombinasi ini akan memblok dua langkah yang berhubungan dengan biosintesis asam nukleat dan protein essensial pada banyak bakteri.29. Dengan mempengaruhi molekul reseptor target. 7. Manusia dan mikro-organisme 2 NADPH +2H+ H 2N COOH Dihidro pteroat sintetase 2 NADP+ Prekusor pteridin + p-asam aminobenzoa (PABA) Θ Dihidro folat reduktase asam asam folat tetrahidrofolat Biosintesis asam amino Sintesis purin Sintesis pirimidin Θ Sulfanilamid (sulfonamide lain) Trimetoprim Gambar 1.29-32 Trimetoprim sulfametoksazol merupakan obat pilihan utama yang digunakan pada shigellosis. 2. sehingga bakteri bersaing dengan asam para amino benzoat (PABA). Perubahan molekul target reseptor antimikroba pada bakteri. Bakteri menghasilkan jalur metabolik baru. 4. Destruksi atau inaktivasi antimikroba. 3. Sedangkan sulfametoksazol mencegah sintesis asam dihidrofolat. Koenzim asam folat merupakan suatu senyawa yang diperlukan untuk sintesis purin dan pirimidin (prekursor DNA dan RNA) dan senyawa-senyawa ini diperlukan untuk pertumbuhan selular dan replikasi sel bakteri. bekerja dengan menghambat sintesis asam folat. resistensi terjadi melalui mediator plasmid. Mekanisme resistensi trimetoprin – sufametoksazol terhadap shigella 41 . B. Contoh yang sangat populer adalah resistensi beta-laktamase dan resistensi kloramfenikol. No. Vol. Juni 2005 Mekanisme kerja trimetoprim– sulfametoksazol pada infeksi shigella Kedua obat ini merupakan kombinasi yang bersifat sinergistik dengan mekanisme kerja. Contoh pada mekanisme ini adalah resistensi tetrasiklin.30 Mikro-organisme daya bunuh dan efektifitas antimikroba 33-38 1.Sari Pediatri. Inhibisi sintesis tetrahidrofolat oleh sulfonamide dan trimetoprim.30 Mekanisme terjadinya resistensi A.

Shigella yang tidak mempunyai plasmid menjadi tidak virulen.29. antara lain tidak mempergunakan antimikroba dalam tatalaksana diare. karena plasmid berperan dalam mengenali sel epitel.Sari Pediatri. Vol.22. sifrofloksasin. Terdapat beberapa hal yang harus menjadi perhatian. Dengan perkataan lain dapat disebutkan bahwa resistensi terjadi akibat adanya mutasi pada bakteri yang disebabkan adanya Tn 7. hanya menggunakan antimikroba yang tepat dan efektif. Kemampuan shigella untuk membentuk enzim baru tersebut tergantung dari ada tidaknya plasmid pada shigella tersebut.36 Resistensi dan virulensi shigella terhadap antimikroba dipengaruhi oleh. Juni 2005 Terdapat berbagai laporan yang menyatakan resistensi antimikroba terhadap shigella dapat dipindahkan dari shigella ke E. menganjurkan pemberian beberapa antimikroba pilihan untuk pengobatan shigellosis. Peningkatan kecepatan dan kemampuan shigella untuk memindahkan plasmid R dapat menyebabkan terjadinya suatu epidemi.37 • Plasmid. Minimal resistensi tidak terjadi dalam waktu yang lebih cepat dari perkiraan. .35. No. dan norfloksasin. Teori mekanime resistensi trimetoprimsulfametoksazol yang paling banyak dianut adalah teori pembentukan enzim baru seperti enzim DHFR dan DHPS yang tidak dapat diinhibisi oleh obat. Sifat ini menyebabkan shigella sulit diobati dan sering menimbulkan resistensi Then dkk 38 membagi mekanisme resistensi sulfametoksazol menjadi dua bagian yaitu mekanisme intrinsik dan didapat. tidak dapat terjadi perubahan atau pertukaran kromosom DNA bakteri pada saat terjadinya transfer resistensi obat dari bakteri patogen lain. Faktor R diketahui dapat dipindahkan ke bakteri patogen yang lain dan pemindahan faktor R ini di42 hubungkan dengan adanya plasmid R pada shigella. 1. Kemampuan Tn 7 untuk mengubah urutan asam amino mungkin dapat menjelaskan terjadinya peningkatan kecepatan dan luas penyebaran resistensi pada bakteri famili Enterobacteriaceae dan spesies lain. Dikatakan juga bahwa Tn 7 ini dapat masuk ke dalam kromosom bakteri sehingga walaupun plasmid sebagai pembawa Tn 7 pada awalnya telah menghilang.34-38 Antimikroba alternatif pada shigellosis Jika terjadi resistensi. Ada tidaknya plasmid mempengaruhi virulensi bakteri. Pencegahan terjadinya resistensi antimikroba Resistensi antimikroba merupakan masalah besar dalam bidang kedokteran.coli dan sebaliknya melalui konjugasi.36-38 1. dan senantiasa mengembangkan pengetahuan dan mengikuti perkembangan ilmu kedokteran. seftriakson. pivmesillinam.22. pivmesillinam. Faktor R (faktor resistensi). 3. resistensi masih dapat terjadi melalui perubahan kromosom bakteri. 2. Mutasi aktin intraselular (IcsA) akan menurunkan virulensi bakteri karena terjadi penurunan kemampuan bakteri untuk berpindah dan berkembang dalam intraselular. Transposos 7 (Tn 7). Shigella dapat menghasilkan enzim dihidrofolate reduktase (DHFR) dan enzim dihidrofolate sintetase (DHPS) baru. maka dapat diberikan antimikroba lain yang masih sensitif seperti asam nalidiksat. Diduga dengan adanya faktor R.34. Shigella merupakan bakteri yang berdiam dalam lapisan epitel dan mampu melindungi diri dari kontak dengan lingkungan ekstraselular dan tidak pernah menembus mukosa menjadi suatu infeksi sistemik. Pengaruh faktor R terhadap terjadinya resistensi mulai dikenal sejak tahun 1972. pembatasan penggunaan antimikroba. • Aktin. • Kemampuan shigella menempati epitel. Sampai saat ini masih banyak penelitian sedang berlangsung.33. Transposos berperan terhadap perubahan urutan asam amino pada bakteri.33. Pembentukan enzim dihidrofolate sintetase (DHPS) dan dihidrofolate reduktase (DHFR) baru. seperti asam nalidiksat. 7. yang dapat dicegah. ICCDR-B. sehingga kombinasi sulfametoksazoltrimetoprim tidak dapat menginhibisi sintesis asam nukleat dan asam folat pada shigella. Tn 7 dapat berpindah dari satu plasmid ke plasmid yang lain dan melekat erat di atas kromosom bakteri. Penulis lain menjelaskan beberapa teori terjadinya resistensi shigella terhadap kombinasi sulfametoksazol-trimetoprim dan menghubungkannya dengan hal-hal seperti yang tertera berikut ini.

Dirjen PPM & PLP.ifrc. Principles and Practice of Infectious Diseases. Jakarta 1999 6. Lima AAM. Boediarso A. 347-8.cdc. h. 17. Emerging Infectious Diseases. 848-50. 1994. Lyke C. Dupont HL. Issue 1. 9.org/ docs/pubs/health/chapter.gov/narms/pub/presentations/2000/a agasan. penyunting. Katz SL. Edisi ke-2. Philadelphia: WB Saunders. 14. Dalam: Steele RW. The John Hopkins and IFRC Public Health Guide for Emergencies. Toppan company. h. Omonigbehin EA. 1996. NARMS 1999. DepKes RI 1999. Stamford: Appleton & Lange. h. 102-4. h. Vol. h. 596-8. 2. Halimun EM. Didapat dari: URL: http:// www. 1989. 1171-9. h.Didapat dari.who. 2363-8. Ismail R. 1994. Mekanisme terjadinya resistensi yang paling banyak dianut adalah teori pembentukan enzim baru oleh shigella.who. Edisi ke-2. Jenson HB. New York: Raven Press. 5. Wilfert CM. cholera and campylobacteriosis. Agasan A. Laughlin CM. 55-77. Gastroenterologi Anak Praktis.B Saunders Company. Gershon AA. Shigellosis. 22. Devision of Epidemiology and Immunization. Dalam: Strickland GT. Subekti D. Nelson essentials of pediatrics. 1. penyunting.Louis: Mosby Year Book. Edisi ke-20. trimetoprim sulfametoksazol. Lichnevski M. Ogunledun A. Gastroenteritis (Diare) Akut. Cleary TG.uk/medicine. 20. 19. 209-12 15. h. Edisi ke-16. Pinho MCN.51. Edmundson SA. William G. Shigella Species (bacillary dysentery). Infectious disease of children. h. Chronic Diarrhea. 16. com.ma. 319-23. Iwalokun BA. h. Kliegman RM. Suraatmadja S. Dalam: Suharyono. Dalam: Rudolph AM. dysenteriae. Trimetoprim-sulfametoksazol masih dapat dipergunakan pada daerah yang masih sensitif. High frequency of strain multiply resistant to ampicillin. Didapat dari: URL: http://www. h. Didapat dari: URL: http://www. Krugman S. 1992. Kliegman RM. penyunting. 10. Dalam: Kumpulan Makalah. Diarrhoeal disease. 13. The Clinical Handbook of Pediatric Infectious Disease. Pjiladelphia: WB Saunders. Jakarta: Balai Penerbit FKUI. surveillance in Indonesia: the emergence or reemergence of S. Suwanvanichkij V. Edisi ke-5. Tjaniadi P.mcevoy.Saunders. Subject: chloramphenicol. h. 2001. Jenson HB. 19:183-90. Gbenle GO. penyunting. h. Edisi ke-16. High prevalence of antimicrobial resistance among shigella isolated to agents commonly used for treatment. 8. J Health Popul Nutr 2001. Rudolph CD. Dolin R.2. streptomycin. Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. Tatalaksana kasus diare bermasalah.89-93. 2001. Daftar Pustaka 1. Lebenthal E.us/dph/ cdc/gsrman/shigel.PDF 11. 43 . NARMS Presentations. Rudolph’s pediatrics. Asnil PO. Edisi ke-2. Gomez HF. Noerasid H. Vol. Diarrhoea in India and Indonesia. 2000. Ghishan FK. 21. Antimicrobial resistance in shigellosis. Didapat dari: URL: http:// www. Lima NL. Didapat dari: URL: http://www. Pencegahan terjadinya resistensi ini dapat dilakukan jika mekanisme dan faktor penyebab terjadinya resistensi diketahui dengan baik. Nelson Textbook of Pediatrics.Sari Pediatri. URL: http://www. Kongres Nasional II Badan Koordinasi Gastroenterologi Anak Indonesia.state. Philadelphia: W. Reddy S. htm. Smith SI. 3. Kliegman RM. Shigella. 2001. 109-19. Edisi ke-9. 18. Akisinde KA. Nigeria: Trends in antimicrobial resistance. Levine MM.midcoast. Massachusetts Department of Public Health.int/emc-documents/antimicrobial resistance/docs/ shigellosis. Dalam: Mandell GL. 1996. January 2001. 13740. Sack DA. St. Dirjen PPM & PLP.pdf 23. Epidemiology of Shigellosis in Lagos.emro.Didapat dari: URL: http://www.htm. Bennet JE. Hoffman JIE. New York: Churchil Livingstone. Shigella spp. Edmundson WC. Shigellosis. Dalam: Behrman RE. Bandung 3 – 5 Juli. Buku ajar diare. h. Badan Koordinasi Gastroenterologi Anak Indonesia.demon. Oyofo BA. No. Edisi ke-8. Shigella Dysentery and Shigella infections.co. penyunting. 7. Behrman RE. Shigellosis. Nelson textbook of pediatrics. penyunting. Volume kedua. dkk. Philadephia: WB. 1127-8.au/edmundsons/c8 12. Textbook of gastroenterology and nutrition in infancy. 4.int/publications/emjh/0201/ 14. 2000. Juni 2005 Kesimpulan Telah dilaporkan mengenai mekanisme resistensi kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol pada shigellosis. h. Dalam: Behrman RE. Diare bermasalah Shigellosis. 7. penyunting.

35. 1995. edisi Bahasa Indonesia. biology. 51-5. 52-9. 332 – 41 Shigella. 1033-4 Guerrant RL. the sulfonamides. Zinner SH.279-89 37. and trimethoprim-sulfamethoxazole. 1996. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995. 32. Jawetz E. 2000. Huovinen P. Dalam: Mandell GL. Swedberg G. 212-4. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. Champe PC. Ulasan bergambar. URL: http://www. penyunting. 1997. 1063-5. Edisi ke-2. and metracycline isolated from patient with shigellosis in Northeastern Brazil during the period 1988 to 1993. Fisher BD. Reviews of Infectious Diseases 1982.657-1. 29. Dolin R. Paediatrics & Child Health 1996. Edisi ke-20. Bagian pertama. Salam MA. Vol. Principles and Practice of Infectious Diseases. 292-9. Mayer KH. 38. Lima AAM. Dolin R. 7. Edisi ke-5. 1996. Hill MG. Sulfonamides and trimethoprim. Mechanisms of bacterial resistance to antibiotics. Medical microbiology. 33. 30. 31.aphis. Bennet JE. 886-95. Hawkey PM.Bennish ML. Edisi ke -13. 394-401. Didapat dari: URL: http://www. New york: Churchill Livingstone. h. Stamford: Appleton & Lange. Sundtrom L. 261-9 44 .usda. 36. Mycek MJ. Principles and practice of infectious disease. Shigellosis (bacillary dysentery). h.ac. Edisi ke-4. Bennet JE. h. Current pediatric diagnosis & treatment. 1126-31. h. Trimethoprim and sulfonamide resistance. 1. dkk. Bagian pertama. Levin MJ. Dhaka Treatment Center. 1997. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995: 256-9. 27. Dalam: Hay WW. h. Medical microbiology & immunology. Harvey RA. Jawetz E. Dermody TS.Sari Pediatri. Understanding the biology of antimicrobial resistance. Inflammatory Enteritides. h. Edisi ke-9. Arch Intern Med 1991. Groothuis JR. penyunting. The origins and molecular basis of antibiotic resistance. Philadelphia: Lippincotts Raven. No. Stamford: Appleton & Lange. New York: McGrawHill Co. Antimicrobial Therapy for Shigellosis. 25. Then RL. 2000.gov/vs/ceah/cei/ antiresist..uk/SBS/ ACADEMICS_homepage Levinson W. Melnick JL. Antimicrobial resistance: Implications for therapy of infections with common childhood pathogens. 1991. 28. Edisi ke-5. Hayward AR. Farmakologi. BMJ. Dalam: Mandell GL. 34. 1998. penyunting. Didapat dari. Adelberg EA. Juni 2005 24. h. Skold O. Dever LA. Mechanisms of resistance to trimethoprim. 26. New York: Churchill Livingstone.surrey. Stamford: Appleton & Lange.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful