Latar belakang Pengobatan infeksi TB laten Mycobacterium merupakan komponen penting dari penanggulangan TB dan eliminasi.

Regimen standar saat isoniazid untuk 9 bulan ini berkhasiat tetapi dibatasi oleh toksisitas dan tingkat rendah penyelesaian pengobatan. Metode Kami melaksanakan open-label, percobaan noninferiority acak membandingkan 3 bulan secara langsung diamati sekali seminggu terapi dengan rifapentin (900 mg) ditambah isoniazid (900 mg) (kombinasi terapi kelompok) dengan 9 bulan self-administered harian isoniazid (300 mg) (isoniazid hanya kelompok) dalam mata pelajaran yang berisiko tinggi untuk TB.Subyek terdaftar dari Amerika Serikat, Kanada, Brasil, dan Spanyol dan diikuti selama 33 bulan. Titik akhir primer dikonfirmasi TBC, dan noninferiority yang marjin adalah 0,75%. Hasil Pada tuberkulosis niat-to-treat dimodifikasi, dikembangkan pada 7 dari 3986 subyek dalam kelompok kombinasi terapi (tingkat kumulatif, 0,19%) dan di 15 dari 3745 subyek dalam kelompok isoniazid saja (angka kumulatif, 0,43%), untuk perbedaan dari 0,24 persen. Tingkat selesai pengobatan adalah 82,1% pada kombinasi- terapi kelompok dan 69,0% pada kelompok isoniazid saja (P <0,001). Tingkat obat karena penghentian permanen untuk peristiwa buruk adalah 4,9% pada kombinasi- terapi kelompok dan 3,7% pada kelompok isoniazid saja (P = 0,009). Tingkat penyidik dinilai narkoba hepatotoksisitas adalah 0,4% dan 2,7% masing-masing (P <0,001). Kesimpulan Penggunaan rifapentin ditambah isoniazid selama 3 bulan sama efektifnya dengan 9 bulan isoniazid saja dalam mencegah tuberkulosis dan memiliki tingkat pengobatan penyelesaian yang lebih tinggi. Pemantauan jangka panjang keselamatan akan menjadi penting. (Didanai oleh Pusat Penyakit Pengendalian dan Pencegahan; MENCEGAH TB ClinicalTrials.gov nomor, NCT00023452). Tuberkulosis menghasilkan hampir 2 juta kematian setiap tahunnya worldwide.1 Lebih dari 2 miliar orang terinfeksi Mycobacterium TBC, 2 dan aktif dari reservoir TBC akan berkembang pada jutaan orang di dekade mendatang. Pengobatan M. tuberculosis laten infeksi di antara orang yang berisiko tertinggi untuk kemajuan menjadi penyakit aktif merupakan strategi penting untuk pengendalian tuberkulosis dan elimination.3-6 Regimen standar saat ini untuk pengobatan dari infeksi laten M. tuberculosis adalah 9 bulan harian isoniazid.3 Kemanjuran untuk isoniazid adalah ditemukan 69-93% dalam sebuah penelitian yang diterbitkan pada tahun 1982 (sebelum era infeksi yang luas dengan human immunodeficiency virus [HIV].7 Namun, efektivitas isoniazid dibatasi oleh tingkat penyelesaian pengobatan 30 sampai 64%, karena sebagian untuk durasi panjang regimen.3 ,811 Beracun efek obat, terutama hati, juga merupakan concern.3 Sebuah rejimen 2-bulan rifampisin dan pirazinamid terbukti seefektif isoniazid12-14 namun belum direkomendasikan karena peningkatan tingkat parah hepatotoxicity.15 Rifapentin, turunan rifamycin dengan panjang paruh dan potensi yang lebih besar terhadap M. Tuberculosis dari rifampisin, telah menjanjikan untuk mengobati laten tuberkulosis pada hewan models.16-18 Sejak rifapentin mingguan dan isoniazid adalah efektif dalam fase lanjutan pengobatan TB pada pasien dengan beban bacillary rendah, 19 kita beralasan bahwa program 3-bulan dari agen-agen akan efektif untuk mengobati TB laten M.. Sebuah kursus singkat dari pengobatan intermiten akan

juga lebih nyaman bagi pasien dan kesehatan masyarakat bertanggung jawab untuk memastikan program-program pengobatan selesai. Metode Studi Pengobatan Kami melakukan, prospektif label terbuka, acak percobaan 3 bulan sekali seminggu rifapentin (Dengan dosis 900 mg, dengan penyesuaian inkremental untuk mata pelajaran berat 50 kg) ditambah isoniazid (pada dosis 15 sampai 25 mg per kilogram berat badan, dibulatkan menjadi 50 mg terdekat, dengan maksimal dosis 900 mg) diberikan berdasarkan pengamatan langsung (Kombinasi terapi kelompok), dibandingkan dengan 9 bulan harian self-administered isoniazid (pada dosis 5 sampai 15 mg per kilogram, dibulatkan ke atas terdekat 50 mg, dengan dosis maksimum 300 mg) (Isoniazid hanya kelompok). Rincian disediakan dalam Tambahan Lampiran dan protokol percobaan, yang keduanya tersedia dengan teks penuh artikel ini di NEJM.org. Subjek Dari Juni 2001 sampai Februari 2008, kami merekrut orang yang beresiko tinggi untuk perkembangan dari M. tuberculosis laten infeksi menjadi penyakit aktif (Gambar 1 dalam Lampiran Tambahan). Formal penilaian untuk kelayakan, termasuk alasan untuk menurun untuk berpartisipasi, dimulai pada Maret 2005. Semua Subyek diminta untuk setidaknya 12 tahun dan menjadi kontak dekat dengan pasien cultureconfirmed tuberkulosis (dalam waktu 2 tahun sebelum pendaftaran) dan telah memiliki hasil positif pada tuberkulin sebuah tes kulit, memiliki konversi untuk hasil positif pada tes kulit tuberkulin, memiliki infeksi HIV dengan tes kulit tuberkulin positif atau memiliki telah kontak dekat dengan pasien dengan TB tanpa hasil tes, atau memiliki hasil positif pada tuberkulin sebuah uji kulit dengan perubahan fibrotik pada radiografi dada konsisten dengan TB sebelumnya tidak diobati. Sebuah kulit tuberkulin positif pengujian dan konversi ke tes positif yang didefinisikan menurut kriteria American Thoracic Society dan Pusat Pengendalian Penyakit dan Pencegahan (CDC) .3 Pada tahun 2005, kriteria inklusi diperluas mengikutsertakan anak-anak antara usia 2 dan 11 tahun setelah data farmakokinetik rifapentin menjadi tersedia untuk group.20 Pada saat itu, anak-anak 2 sampai 4 tahun dengan tuberkulin positif uji kulit atau awal negatif kulit-test hasil tetapi dalam menutup kontak dengan pasien dengan budaya yang dikonfirmasi TBC juga menjadi memenuhi syarat.

Kriteria eksklusi meliputi dikonfirmasi atau diduga tuberkulosis, resistensi terhadap isoniazid atau rifampisin dalam kasus sumber, pengobatan dengan rifamycin atau isoniazid selama 2 tahun sebelumnya, sebelumnya menyelesaikan pengobatan untuk TB atau M. tuberculosis infeksi HIV-seronegatif orang, sensitivitas atau intoleransi terhadap isoniazid atau rifamycin, tingkat aspartate aminotransferase serum yang lima kali batas atas normal jangkauan, kehamilan atau menyusui, terapi HIV dalam 90 hari setelah pendaftaran, atau berat badan kurang dari 10,0 kg (untuk rincian, lihat Lampiran Tambahan). Randomisasi dan Tindak Lanjut Subjek ditugaskan untuk mempelajari kelompok sesuai untuk pengacakan terbatas sederhana. Dalam kelompok setSettings (misalnya, rumah tangga), subjek dapat ditempatkan pada rejimen yang sama sebagai orang pertama dalam kelompok (cluster). Karena itu, hanya orang pertama di cluster mengalami pengacakan tetapi semua diterima pengobatan. Subjek diikuti selama 33 bulan setelah pendaftaran dan dievaluasi setiap bulan selama pengobatan. Efek samping yang dilaporkan hingga 60 hari setelah pemberian dosis terakhir studi obat. Setelah selesai pengobatan, kunjungan studi terjadi setiap 3 bulan sampai bulan ke-21, kemudian di bulan 27 dan 33. Subyek yang hilang untuk tindak lanjut sebelum 33 bulan yang silang cocok dengan database tuberkulosis lokal dan negara. Subjek yang menghentikan obat studi awal bisa diobati dengan terapi alternatif atas kebijaksanaan dari penyidik lokal, dan tindak lanjut terus. Studi ini disetujui oleh tinjauan kelembagaan papan di CDC dan semua lokasi penelitian. Tertulis informed consent diperoleh dari penelitian semua mata pelajaran. Akhir Poin Titik akhir primer penelitian ini budaya yang dikonfirmasi TBC pada subyek 18 tahun atau lebih tua dan budaya yang dikonfirmasi atau TB klinis pada anak di bawah usia 18 tahun. Sekunder akhir poin termasuk tuberkulosis budaya yang dikonfirmasi atau klinis tanpa memandang usia antara semua mata pelajaran dan di antara subyek yang menyelesaikan terapi studi. Semua kasus tuberkulosis tersangka ditinjau oleh tiga anggota komite ahli eksternal yang tidak mengetahui tugas studi-kelompok, dengan diagnosa akhir dibuat berdasarkan konsensus. Tambahan titik akhir sekunder adalah penyelesaian penelitian, penghentian terapi permanen

terapi, penghentian permanen karena reaksi yang merugikan obat, setiap kelas 3 atau 4 drugrelated beracun efek, kematian dari setiap penyebab, dan resistensi terhadap obat penelitian M. tuberculosis dalam mata pelajaran di antaranya TBC dikembangkan. Merugikan peristiwa yang dinilai oleh peneliti lokal dengan menggunakan toksisitas umum criteria21; peneliti juga ditentukan atribusi efek samping sebuah penelitian obat. (Definisi hipersensitivitas obat yang mungkin diberikan dalam Lampiran Tambahan.) Studi Pengawasan Tim protokol yang dirancang penelitian. Penyidik dari data CDC dikumpulkan dari semua lokasi penelitian dan menganalisis data. Sanofi-Aventis, produsen dari rifapentin, asalkan obat studi di tanpa biaya tetapi tidak memiliki peran lain dalam desain atau melakukan penelitian. Isoniazid entah dibeli atau disediakan oleh departemen kesehatan setempat. Semua penulis menjamin kelengkapan data dan analisis yang disajikan dan untuk kesetiaan laporan ini untuk protokol penelitian. Analisis Statistik Kami berasumsi bahwa subjek penelitian sebagian besar akan memiliki hasil positif pada tes kulit tuberkulin, dan memiliki menutup kontak dengan pasien dengan tuberkulosis atau memiliki konversi terakhir ke tuberkulin positif uji kulit. Tanpa pengobatan, risiko TB dalam 2 tahun pertama setelah terinfeksi M. tuberculosis diperkirakan 5% dalam groups.22-24 A 12-bulan regimen isoniazid adalah 55 menjadi 83% efektif; 68% adalah efektivitas estimasi untuk rejimen dari 9 sampai 12 months.25 Berdasarkan sebuah efektivitas diasumsikan 70% untuk isoniazid, kita dihitung bahwa tingkat tuberkulosis di isoniazid-satunya kelompok di 2 tahun akan menjadi 1,5%. Itu Penelitian ini dirancang untuk menilai untuk kesetaraan dua rejimen, dengan marjin kesetaraan 50% dari angka kasus diharapkan dalam isoniazidonly kelompok (50% 1,5% = 0,75%). Ini sesuai dengan tingkat TB pada combinationtherapy yang sekelompok 0,75-2,25 kasus per 100 orang-tahun. Jadi, dengan asumsi kehilangan 15% untuk tindak lanjut, kami menentukan bahwa ukuran sampel dari 4000 subyek per kelompok studi akan memberikan kekuatan 80% untuk menentukan kesetaraan atas dasar suatu alfa tingkat 0,05 dan uji dua sisi. Selama tahun 4 dari pendaftaran studi, data dan keamanan Dewan Pengawas mencatat lebih rendah thanexpected tingkat kejadian dikumpulkan antara semua studi mata pelajaran. Selain itu, konsensus di antara para ahli di

klinis-sidang desain telah berubah sejak zaman desain asli studi sehingga noninferiority percobaan lebih disukai untuk menentukan kesetaraan klinis. Hasil yang signifikan dalam uji coba noninferiority berarti bahwa rejimen eksperimental setidaknya sama efektif (seperti yang didefinisikan oleh margin noninferiority) sebagai kontrol aktif group.26 Tujuan utama menilai kesetaraan klinis karena itu disajikan kembali sebagai evaluasi noninferiority untuk kombinasi terapi dengan rifapentin ditambah isoniazid, dengan marjin noninferiority absolut (delta) dari 0,75%. (Untuk penjelasan rinci tentang noninferiority yang marjin, lihat Lampiran Tambahan.) Perubahan ini protokol telah disetujui oleh CDC dan badan review institusional pada setiap mempelajari situs. Dengan demikian, ukuran sampel 3200 mata pelajaran per kelompok studi akan memberikan daya lebih dari 80% untuk menunjukkan noninferiority kombinasi terapi. Untuk memungkinkan untuk kehilangan 20% untuk tindak lanjut dan untuk rekening untuk clustering, 4000 mata pelajaran menjadi sasaran untuk pendaftaran di masing-masing kelompok studi. Kelompok analisis didefinisikan sebagai berikut: niat-to-treat dimodifikasi analisis mencakup semua terdaftar mata pelajaran yang memenuhi syarat, sedangkan niat-to-treat populasi termasuk semua terdaftar mata pelajaran, terlepas dari kelayakan studi. Para perprotocol populasi adalah seluruh terdaftar berhak subyek yang menjalani pengobatan tugas belajar (Didefinisikan sebagai 11 dari 12 kombinasi dosis terapi dalam waktu 16 minggu atau 240 dari 270 dosis isoniazid dalam 52 minggu) atau mata pelajaran di antaranya TBC dikembangkan atau yang meninggal tetapi yang menyelesaikan setidaknya 75% dari jumlah yang diharapkan dari dosis sebelum acara. Tuberkulosis adalah tingkat dinilai pada 33 bulan setelah pendaftaran dan pada 24 bulan setelah selesai terapi. Dalam kedua niat-to-treat dimodifikasi analisis dan per-protokol analisis, semua waktu tindak lanjut dimasukkan; subjek tidak diperlukan untuk mencapai 33 bulan masa tindak lanjut. Yang dimodifikasi niat-totreat analisis antara subyek yang diikuti hingga 33 bulan setelah pendaftaran dianggap menjadi analisis efektivitas primer. Analisis per-protokol dianggap analisis utama keberhasilan. (Untuk rincian, lihat Tambahan Lampiran.) Hasil Subjek Dari 8053 mata pelajaran yang terdaftar dalam studi ini, 322 tidak memenuhi syarat, terutama karena sumber

kasus memiliki resistan terhadap obat TB (50% dari memenuhi syarat subjek) atau budaya negatif untuk M. tuberculosis (32%) (Gambar 1 dan Tabel 1 di Tambahan yang Lampiran). Para klinis dan demografi karakteristik dari 7731 subyek dalam dimodifikasi niat-to-treat populasi ditunjukkan pada Tabel 1. Subyek, yang terutama dari Amerika Amerika dan Kanada, yang berisiko tinggi orang dengan hasil positif pada tes kulit tuberkulin, termasuk 71% yang kontak dekat dengan pasien dengan tuberkulosis dan 25% yang memiliki konversi terakhir pada kulit-test positif. Ada 10.327 patientyears tindak lanjut dalam terapi kombinasikelompok dan 9619 pasien-tahun di isoniazid hanya kelompok dalam populasi intention-to-treat dimodifikasi. Rata-rata jumlah bulan dalam penelitian ini adalah 30,7 pada kelompok kombinasi terapi dan 30,3 di kelompok isoniazid saja. Proporsi subyek menyelesaikan 33 bulan masa tindak lanjut adalah 88% dan 86% masing-masing (Gambar 2 di Tambahan yang Lampiran). Akhir Poin Proporsi kumulatif dari mata pelajaran di antaranya TBC dikembangkan adalah 0,19% pada kombinasiterapi kelompok dan 0,43% pada isoniazid hanya kelompok dalam analisis intention-to-treat dimodifikasi, untuk perbedaan dari 0,24 persen (atas membatasi interval kepercayaan 95% [CI] dari perbedaan, 0,01%) (Tabel 2 dan Gambar 1,. yang juga memberikan hasil analisis per protokol). Itu kombinasi terapi rejimen secara konsisten noninferior pada regimen isoniazid saja (atas membatasi dari CI 95% dari perbedaan, <0,75%). Ada kecenderungan terhadap efektivitas unggul terapi kombinasi sebesar 33 bulan tindak lanjut. Hasil adalah serupa ketika hanya orang pertama di setiap kluster disertakan dan ketika empat kasus tuberkulosis dewasa budaya negatif adalah disertakan. Hasilnya juga mirip dalam analisis dilakukan di 24 bulan setelah pengobatan terakhir dosis (Tabel 2 dan Gambar. 3 dalam Lampiran Tambahan). Kasus tuberkulosis tidak proporsional menurut penelitian daerah (Amerika Serikat dan Kanada, Brasil, dan Spanyol) atau situs. Di antara mata pelajaran yang menyelesaikan 100% dari dosis mereka (terlepas waktu yang diperlukan), TBC dikembangkan dalam 5 dari 3376 subyek (0,1%) pada combinationtherapy yang kelompok dan dalam 6 dari 2.792 (0,2%) pada isoniazid hanya kelompok. TB kumulatif tingkat kejadian terus meningkat sepanjang 33 bulan

tindak lanjut pada kelompok isoniazid saja, tetapi cenderung ke dataran tinggi dengan 20 bulan di combinationtherapy yang kelompok (Gambar 4 di Lampiran Tambahan). Sebanyak 384 subyek menerima dua dosis atau kurang dari terapi kombinasi atau kurang dari 30 hari isoniazid saja, tetapi tetap dalam studi. Sana adalah kasus TB 4 di antara 384 subyek, untuk tingkat kumulatif 1,64%. Adverse Events Subyek yang menerima terapi kombinasi lebih mungkin untuk menyelesaikan pengobatan dibandingkan mereka yang menerima isoniazid saja (82,1% vs 69,0%, P <0,001) (Tabel 3). Namun, mata pelajaran dalam terapi kombinasikelompok lebih mungkin untuk memiliki obat permanen penghentian karena peristiwa buruk (4,9% vs The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 14 Februari 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Rifapentin dan Isoniazid untuk Tuberkulosis n engl j med 365; 23 nejm.org 8 Desember 2011 2159 Tabel 1. Karakteristik Klinis dan Demografi Subjek dalam Analisis Niat-to-Perlakukan Diubah. * Ciri Hanya isoniazid (N = 3745) Terapi Kombinasi (N = 3986) Indikasi untuk pengobatan - tidak ada. (%) Tutup kontak dengan pasien dengan TB 2609 (69,7) 2857 (71,7) Terakhir konversi untuk tes kulit tuberkulin positif 972 (26,0) 953 (23,9) Infeksi HIV 74 (2,0) 87 (2,2) Fibrosis pada foto toraks 90 (2,4) 89 (2,2) Usia - tahun Median 35 36 Interkuartil kisaran 25-46 25-47 Pria seks - tidak ada. (%) 2004 (53,5) 2210 (55,4) Ras atau kelompok etnis - tidak ada. (%) Putih 2160 (57,7) 2296 (57,6) Hitam 947 (25,3) 978 (24,5) Asia atau Kepulauan Pasifik 490 (13,1) 494 (12,4) Indian Amerika Utara 33 (0,9) 84 (2,1) Multiras (di Brasil) 115 (3,1) 134 (3,4) Etnis kelompok (di AS dan Kanada) - tidak ada / tidak total.. (%) Hispanik 1442/3341 (43,2) 1576/3542 (44,5) Non-Hispanik 1899/3341 (56,8) 1966/3542 (55,5) Infeksi HIV - tidak ada. (%) 100 (2,7) 105 (2,6) Indeks massa tubuh Median 26 27 Interkuartil kisaran 23-30 23-31

Daerah pendaftaran AS atau Kanada 3341 (89,2) 3542 (88,9) Brasil atau Spanyol 404 (10,8) 444 (11,1) Subjek terdaftar dalam cluster - tidak ada. (%) 1050 (28,0) 1345 (33,7) Selesai sekolah tinggi - tidak ada. (%) 2126 (56,8) 2269 (56,9) Faktor risiko - tidak ada. (%) Sejarah penahanan 175 (4,7) 221 (5,5) Kurangnya kerja 390 (10,4) 424 (10,6) Riwayat penggunaan alkohol ** 1888 (50,4) 1929 (48,4) Sejarah injeksi-penggunaan narkoba ** 136 (3,6) 149 (3,7) Tunawisma 220 (5,9) 293 (7,4) Sekarang perokok 1034 (27,6) 1112 (27,9) Penyakit hati ** Virus hepatitis C 97 (2,6) 99 (2,5) Virus hepatitis B 60 (1,6) 42 (1,1) * HIV menunjukkan human immunodeficiency virus. Subjek hanya dihitung sekali dalam urutan yang disajikan. Jumlah orang terinfeksi HIV yang terdaftar dalam penelitian ini terdaftar secara terpisah dalam tabel ini. Ras atau etnis ada yang dilaporkan sendiri. P <0,05 dengan uji chi-kuadrat. Indeks massa tubuh adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter. Dalam pengaturan grup seperti rumah tangga, subjek bisa saja ditempatkan pada rejimen yang sama sebagai orang pertama dalam kelompok (cluster). ** Data dalam kategori ini adalah yang dilaporkan sendiri. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 14 Februari 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. T h e baru engl dan journa l o f obat n engl j med 365; 23 nejm.2160 org 8 Desember 2011 3,7%, P = 0,009). Proporsi subjek dengan setiap peristiwa yang merugikan, peristiwa 1 atau kelas 2 yang merugikan, atau efek samping serius lebih rendah pada kombinasi-terapi kelompok dibandingkan pada isoniazidonly kelompok. Tidak ada betweengroup signifikan perbedaan dalam proporsi mata pelajaran dengan grade 3 atau 4 kejadian buruk atau dalam risiko kematian, tidak ada kematian disebabkan oleh mempelajari obat. Proporsi subjek dengan hepatotoksisitas yang disebabkan oleh obat studi lebih tinggi pada kelompok isoniazid hanya (2,7% vs 0,4%, P <0,001) (Tabel 3). Proporsi subjek yang permanen dihentikan obat studi karena hepatotoksisitas adalah 0,3% pada terapi kombinasikelompok dan 2,0% pada kelompok isoniazid hanya (P <0,001), dengan perbedaan yang sama terlihat di antara mereka yang memiliki grade 3 atau 4 hepatotoksisitas (0,3% vs

2,0%). Di antara efek samping lain disebabkan obat studi, proporsi subyek dengan kemungkinan hipersensitivitas atau penyebab lain lebih tinggi pada kelompok kombinasi terapi (Tabel 3). Itu proporsi subyek yang secara permanen dihentikan obat studi karena hipersensitivitas mungkin adalah 2,9% pada kelompok kombinasi terapi dan 0,4% pada kelompok isoniazid saja (P <0,001). Faktor Risiko Faktor-faktor yang secara independen terkait dengan peningkatan risiko tuberkulosis adalah merokok tembakau pada saat pendaftaran, infeksi HIV, dan rendah indeks massa tubuh (Tabel 4). Setelah penyesuaian untuk variabel-variabel ini, subyek menerima kombinasi terapi beresiko lebih rendah untuk tuberkulosis dari yang subyek menerima isoniazid saja (disesuaikan rasio hazard, 0,38, 95% CI, 0,15-0,99, P = 0,05). Tidak ada interaksi antara rejimen pengobatan dan faktor-faktor risiko dipertimbangkan. Dari 22 mata pelajaran di antaranya adalah tuberkulosis didiagnosis, 20 kasus dikonfirmasi pada budaya. Ada 2 isoniazid tahan kasus (baik di isoniazid hanya kelompok) dan 1 rifampisin tahan kasus (Dalam kelompok-kombinasi terapi). Kasus terakhir terjadi pada subjek dengan infeksi HIV (CD4 + menghitung, 271 per milimeter kubik pada saat pendaftaran) dan isoniazid rentan M. bovis infeksi (juga dianggap menjadi budaya yang dikonfirmasi TB) yang memiliki penghentian pengobatan dan terapi selesai terlambat. Diskusi Studi kami menunjukkan bahwa secara langsung diamati, onceweekly terapi dengan rifapentin ditambah isoniazid untuk 3 bulan sama efektifnya dengan self-administered harian isoniazid selama 9 bulan, dengan tingkat TB pada kelompok kombinasi terapi sekitar setengah dalam kelompok isoniazid saja. Itu kombinasi-terapi kelompok memiliki treatmentcompletion lebih tinggi tarif dan profil toksisitas yang serupa dengan dari kelompok isoniazid saja, dengan tingkat yang lebih rendah efek samping, efek samping yang parah, dan hepatotoksisitas disebabkan oleh obat studi. Ini sederhana, rejimen baru yang efektif memiliki potensi kesehatan masyarakat manfaat. Pada kelompok kombinasi terapi, lebih sedikit subTabel 2. Jumlah Subyek dengan Tarif Tuberkulosis dan Event. * Kependudukan dan Kelompok Studi Jumlah Subyek Subyek dengan Tuberkulosis Selisih

Kumulatif Tingkat Batas atas 95% CI untuk Selisih Kumulatif Tingkat tidak. tidak. per pasien-tahun kumulatif tingkat persentase poin Dimodifikasi niat-to-treat Isoniazid hanya 3745 15 0,16 0,43 -0,24 0,01 Terapi kombinasi 3986 7 0,07 0,19 Per-protokol analisis Isoniazid hanya 2585 8 0,11 0,32 -0,19 0,06 Terapi kombinasi 3273 4 0,05 0,13 * Terapi Kombinasi terdiri dari 3 bulan langsung diamati sekali seminggu terapi dengan rifapentin (900 mg) ditambah isoniazid (900 mg). Isoniazid-satunya terapi yang terdiri dari 9 bulan self-administered harian isoniazid (300 mg). Data ditampilkan untuk jangka waktu hingga 33 bulan setelah pendaftaran studi. Perbedaannya adalah tingkat pada kelompok kombinasi terapi minus tingkat pada kelompok isoniazid saja. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 14 Februari 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Rifapentin dan Isoniazid untuk Tuberkulosis n engl j med 365; 23 nejm.org 8 Desember 2011 2161 Tuberkulosis Rate?? Perbedaan? (%) 1.00 0.50 0.75 0.25 0.00 -0.50 -0.75 -0.25 -1.00 0 100 200 300 400 500 900 Hari sejak?? Pendaftaran B Per-Protokol? Penduduk Sebuah Penduduk Modifikasi Niat-to-Treat? Tidak di?? Risiko Isoniazid hanya Terapi kombinasi 3745 3986 3644 3866

3599 3827 3555 3799 3513 3783 3484 3752 3310 3577 800 3394 3661 700 3405 3675 600 3454 3726 Nikmat Isoniazid?? Hanya Kombinasi nikmat? Terapi Perbedaan tingkat Referensi (Perbedaan) Batas bawah 95% CI Atas batas 95% CI Noninferiority margin (delta) Tuberkulosis Rate?? Perbedaan? (%) 1.00 0.50 0.75 0.25 0.00 -0.50 -0.75 -0.25 -1.00 0 100 200 300 400 500 900 Hari sejak?? Pendaftaran Tidak di?? Risiko Isoniazid hanya Terapi kombinasi 2585 3273 2583 3246 2580

3229 2572 3210 2552 3200 2540 3177 2434 3042 800 2487 3108 700 2493 3118 600 2525 3159 Nikmat Isoniazid?? Hanya Kombinasi nikmat? Terapi Perbedaan tingkat Referensi (Perbedaan) Batas bawah 95% CI Atas batas 95% CI Noninferiority margin (delta) Gambar 1. Selisih Tingkat Tuberkulosis. Tampil adalah subyek dalam populasi intention-to-treat dimodifikasi (Panel A) dan populasi per protokol (Panel B) hingga 33 bulan (990 hari) setelah pendaftaran yang memiliki titik akhir utama dari budaya yang dikonfirmasi TB pada orang dewasa dan budaya yang dikonfirmasi atau budaya-negatif TB pada anak di bawah usia 18 tahun. Perbedaan angka kejadian adalah tingkat pada kelompok kombinasi terapi minus tingkat pada kelompok isoniazid saja. Margin noninferiority adalah 0,75%. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 14 Februari 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. T h e baru engl dan journa l o f obat n engl j med 365; 23 nejm.2162 org 8 Desember 2011 memiliki otoritas terapi dihentikan secara permanen, meskipun mereka lebih mungkin untuk menghentikan terapi karena suatu adverse event (4,9% dalam kombinasi-terapi kelompok vs 3,7% pada kelompok isoniazid saja). Proporsi mata pelajaran dengan peristiwa buruk disebabkan untuk obat studi juga lebih tinggi (8,2% pada

kombinasi-terapi kelompok vs 5,5% pada isoniazid Kelompok saja); hubungan ini juga terlihat dengan hipersensitivitas mungkin. Temuan ini mungkin karena faktor yang berhubungan dengan obat-obatan tetapi juga bisa berkaitan dengan interaksi yang lebih sering antara subjek dan staf penelitian di kombinasiTabel 3. Acara yang merugikan. * Hasil Hanya isoniazid (N = 3759) Terapi Kombinasi (N = 4040) Nilai P Obat penghentian permanen - tidak ada / tidak total.. (%) Untuk alasan 1160/3745 (31,0) 713/3986 (17,9) <0,001 Karena peristiwa buruk 139/3745 (3,7) 196/3986 (4,9) 0,009 Kematian - tidak ada / tidak total.. (%) 39/3745 (1,0) 31/3986 (0,8) 0,22 Setiap efek samping yang serius - tidak ada. (%) 109 (2,9) 64 (1,6) <0,001 1 acara samping - tidak ada. (%) Setiap 661 (17,6) 595 (14,7) <0,001 Kehamilan 71 (1,9) 45 (1,1) 0,005 Obat kesalahan 37 (1,0) 27 (0,7) 0,12 Semua kejadian buruk lainnya 584 (15,5) 531 (13,1) 0,003 Atribusi - tidak ada. (%) Terkait dengan obat 206 (5,5) 332 (8,2) <0,001 Hepatotoksisitas 103 (2,7) 18 (0,4) <0,001 Ruam 21 (0,6) 31 (0,8) 0,26 Kemungkinan hipersensitivitas ** 17 (0,5) 152 (3,8) <0,001 Obat lain reaksi 65 (1,7) 131 (3,2) <0,001 Tidak berhubungan dengan obat 410 (10,9) 226 (5,6) <0,001 Keparahan efek samping - tidak ada. (%) Kelas 1 atau 2 341 (9,1) 310 (7,7) 0,03 Kelas 3 202 (5,4) 193 (4,8) 0,24 Kelas 4 42 (1,1) 36 (0,9) 0,32 Nongraded peristiwa 31 (0,8) 19 (0,5) 0,05 * Jumlah subyek yang secara permanen dihentikan obat studi atau meninggal dihitung dalam dimodifikasi intentiontomengobati populasi penelitian. Jumlah subyek dengan kejadian buruk yang dihitung dalam semua mata pelajaran yang diterima di setidaknya satu dosis obat studi. Dari 7799 subyek yang menerima setidaknya satu dosis obat studi, 6543 (83,9%) sudah tidak ada peristiwa buruk, 1.062 (13,6%) memiliki satu peristiwa buruk, dan 194 (2,5%) memiliki lebih dari satu peristiwa yang merugikan. Semua nilai P dihitung dengan menggunakan uji chi-kuadrat. Efek samping serius termasuk kematian saat menerima obat studi atau dalam waktu 60 hari setelah dosis terakhir, yang mengancam jiwa peristiwa, rawat inap, cacat atau kerusakan permanen, dan anomali kongenital atau cacat lahir. Mata pelajaran dengan efek samping yang serius, 157 punya satu acara dan 16 memiliki lebih dari satu aktivitas. Subjek bisa memiliki lebih dari satu jenis efek samping yang serius (yaitu, kehamilan,

kesalahan pengobatan, atau efek samping lainnya). Attribution ditentukan oleh peneliti studi lokal. Efek samping yang disebabkan obat studi adalah lagi kedalam empat kategori acara. Satu kejadian per mata kuliah per kategori yang disertakan, tapi tujuan bisa memiliki peristiwa dalam lebih dari satu kategori. Tidak termasuk kategori ini adalah peristiwa yang peneliti penelitian dikaitkan dengan infeksi baru dengan hepatitis A, B, C atau virus. ** Di antara subyek dengan reaksi hipersensitivitas mungkin, enam memiliki tekanan darah sistolik kurang dari 90 mm Hg (Tiga dengan nilai 1, satu dengan kelas 2, dan dua dengan kelas 3) .21 Termasuk dalam kategori ini adalah semua kejadian buruk yang dijelaskan di bawah Attribution. Kelas keparahan tertinggi per kategori peristiwa per mata kuliah dimasukkan. Peristiwa Nongraded adalah mereka yang peneliti mencatat bahwa pelaporan grading tidak berlaku atau ada informasi yang tersedia tidak cukup untuk menetapkan kelas. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 14 Februari 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Rifapentin dan Isoniazid untuk Tuberkulosis n engl j med 365; 23 nejm.org 8 Desember 2011 2163 Tabel 4. Univariat dan multivariat Analisis Faktor Risiko untuk Tuberkulosis. * Risiko Analisis univariat Analisis multivariat Hazard Ratio (95% CI) P Nilai Disesuaikan Hazard Ratio (95% CI) P Nilai Kombinasi terapi vs isoniazid hanya 0,43 (0.18-1.07) 0,07 0,38 (0.15-0.99) 0,05 Usia per 10-tahun meningkat 0,87 (0.65-1.17) 0,37 Pria seks 1,50 (0.63-3.58) 0,36 Lain ras atau kelompok etnis vs ras kulit putih Hitam 1,56 (0.64-3.81) 0,33 Indian Amerika Utara 3,17 (0,41-24,35) 0,27 Asia 0 NA Lainnya 1,47 (0.19-11.32) 0,71 Suku bangsa Hispanik vs non-Hispanik di AS atau Kanada 1,16 (0,47-2,86) 0,75 Subjek luar AS atau Kanada vs non-Hispanik di AS atau Kanada 1,34 (0,37-4,85) 0,66 Infeksi HIV Infeksi HIV vs tidak ada infeksi HIV 7,00 (2.19-22.30) 0,001 4,07 (1.26-3.16) 0,02 Tidak diketahui status HIV vs tidak ada infeksi HIV 0,70 (0.28-1.77) 0,45 0,68 (0.26-1.82) Indeks massa tubuh per 1-unit kenaikan 0,85 (0,78-0,93) <0,001 0,81 (0,73-0,90) <0,001 Daerah pendaftaran Brasil vs AS atau Kanada 1,17 (0,27-5,04) 0,83 Spanyol vs AS atau Kanada 1,42 (0,19-10,63) 0,73 Indikasi untuk pengobatan Konversi ke kulit tuberkulin positif teks vs kontak dekat dengan pasien dengan tuberkulosis

0,31 (0.07-1.35) 0,12 Infeksi HIV vs kontak dekat dengan pasien dengan TB 3,81 (0,89-16,43) 0,07 Fibrosis vs kontak dekat dengan pasien dengan TB 0 NA Alkohol Gunakan vs ada gunanya 1,36 (0.52-3.51) 0,53 Pelanggaran vs tidak ada penyalahgunaan 4,84 (1.58-14.78) 0,006 Injeksi obat penggunaan vs ada gunanya 1,29 (0,17-9,59) 0,80 Hepatitis B atau infeksi virus C Dikombinasikan infeksi vs ada infeksi 1,30 (0.17-9.68) 0,80 Hepatitis status tidak diketahui vs tidak ada infeksi 4,06 (0.55-30.24) 0,17 Sekarang merokok vs tidak merokok 4,73 (1,98-11,27) <0,001 4,89 (1.90-12.58) 0,001 Tidak ada penyelesaian SMA vs penyelesaian 1,21 (0,51-2,85) 0,66 Sejarah penahanan vs tidak ada riwayat penahanan 3,12 (0,92-10,54) 0,07 Kurangnya kerja vs kerja 2,55 (0.94-6.92) 0,07 Tunawisma vs tidak tunawisma 2,37 (0.70-8.01) 0,16 * Model multivariat adalah model yang paling pelit yang berisi nyata (P <0,05) variabel. Semua variabel lainnya yang diuji terhadap model multivariat dan tidak signifikan. Tidak ada interaksi antara rejimen pengobatan dan salah satu faktor risiko dievaluasi. HIV menunjukkan human immunodeficiency virus, dan NA tidak berlaku. Alkohol penggunaan ditentukan oleh laporan diri dengan jawaban "ya" untuk tidak lebih dari satu pertanyaan pada kuesioner SANGKAR, dan alkohol penyalahgunaan oleh jawaban "ya" untuk setidaknya dua pertanyaan. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 14 Februari 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. T h e baru engl dan journa l o f obat n engl j med 365; 23 nejm.2164 org 8 Desember 2011 tion-terapi kelompok (mingguan terapi yang diawasi langsung ditambah bulanan kunjungan selama pengobatan) dan membuka-label penggunaan rejimen kombinasi-terapi baru. Dari catatan, tingkat kelas 3, 4, dan 5 beracun efek tidak berbeda menurut penelitian kelompok. Definisi hipersensitivitas mungkin adalah sengaja luas; lebih rinci dan spesifik evaluasi ini dan semua efek samping lainnya adalah berlangsung. Hipersensitivitas belum pernah dilaporkan pada penelitian sebelumnya tentang terapi kombinasi dengan rifapentin ditambah isoniazid.27, 28 Tingkat merugikan peristiwa yang tidak terkait dengan obat penelitian adalah lebih tinggi pada kelompok isoniazid saja, mungkin sebagai hasil dari durasi pengobatan lebih lama dan Penetapan efek samping dalam kelompok ini. Penelitian ini dinilai terutama yang tidak terinfeksi HIV mata pelajaran dan tidak mengidentifikasi efek samping fatal. Awal studi tentang rifampisin pirazinamid-2-bulan rejimen dilakukan terutama di antara Terinfeksi HIV mata pelajaran dan tidak mengidentifikasi episode hepatotoksisitas fatal yang kemudian terlihat ketika

rejimen itu diberikan pada pasien yang lebih luas population.14 ,15,29-31 Isoniazid terkait hepatotoksisitas tidak dilaporkan dalam uji pencegahan dini tetapi dilaporkan setelah penggunaan yang lebih luas di luar klinis trials.32 Pemantauan peristiwa langka tapi berat, termasuk hipersensitivitas, akan menjadi penting ketika kombinasi terapi dengan rifapentin ditambah isoniazid digunakan dalam perawatan klinis. Kecil penelitian terapi kombinasi dengan rifapentin ditambah isoniazid menyarankan bahwa rejimen efektif untuk TB laten di 206 HIVuninfected rumah tangga kontak pasien dengan TB di Brazil27 dan 328 terinfeksi HIV orang dewasa di Selatan Africa.28 studi Baik itu cukup statistik kekuatan karena jumlah kecil mata pelajaran. Studi kami diperpanjang temuan dengan ukuran sampel yang memadai untuk mengevaluasi efektifitas dan efek samping profil. Selain itu, penelitian kami dilakukan di negara dengan tingkat rendah dan menengah kejadian tuberkulosis, terutama antara kontak erat pasien dengan tuberkulosis dan mereka dengan konversi ke hasil positif pada tes kulit tuberkulin. Hasil kami menunjukkan bahwa rejimen kombinasi terapi dapat digunakan secara efektif dalam pengaturan tersebut. Di daerah dengan kejadian TB yang lebih tinggi, risiko dari infeksi ulang dengan M. tuberculosis lebih tinggi, terutama di antara orang terinfeksi HIV, dan faktor-faktor mungkin mengurangi efektivitas tuberculosisprevention terapi. Kami tidak mengamati peningkatan risiko tuberkulosis terlambat dalam tahap tindak lanjut, ketika infeksi ulang mungkin terjadi. Resistensi rifamycin Acquired dilaporkan pada Orang terinfeksi HIV yang diobati dengan onceweekly rifapentin ditambah isoniazid dalam kelanjutan fase tuberkulosis treatment.33 Dalam kami penelitian, ada satu kasus yang resisten rifampisin tuberkulosis (dalam kelompok-kombinasi terapi), tetapi tidak jelas apakah temuan ini terkait ke rejimen studi, mengingat jumlah kecil mata pelajaran. Dalam sebuah penelitian terhadap terapi baru untuk mencegah TBC infeksi pada orang dewasa terinfeksi HIV, 2 24 kasus tuberkulosis adalah rifampin-resistant.28 Ini akan menjadi penting untuk memonitor resistensi rifampisin di TB terobosan ketika rejimen kombinasi digunakan dalam praktek klinis. Kami mengamati kasus tuberkulosis lebih sedikit dari yang diharapkan. Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa risiko tuberkulosis setelah terinfeksi M. tuberculosis terakhir lebih rendah dari perkiraan yang digunakan untuk samplesize

perhitungan. Namun, kita terbatas pendaftaran untuk subyek dengan infeksi laten M. tuberculosis yang berada di risiko tertinggi untuk tuberkulosis. Selain itu, antara 384 subyek yang menerima sedikit atau tanpa pengobatan, tingkat kumulatif TB (1,64%) masih dalam batas estimasi terakhir. 8 Hal ini juga harus diingat bahwa ada ada kelompok plasebo. Regimen isoniazid hanya diperkirakan 90% manjur, 34 dan hasil kami menunjukkan bahwa rejimen kombinasi adalah sama berkhasiat. Kelompok kombinasi terapi secara langsung diamati, yang meningkatkan kepatuhan dalam pengobatan laten tuberculosis.35 Keduanya langsung diamati terapi dan durasi yang lebih singkat pengobatan mungkin menjelaskan semakin tinggi pengobatan selesai tingkat pada kelompok kombinasi-terapi. Rejimen bisa diberikan sendiri, namun kedua kepatuhan dan efektivitas bisa lebih rendah. Sebaliknya, penyelesaian harga pada kelompok isoniazid hanya lebih tinggi daripada mereka dalam praktek klinis ,8-11 mungkin karena subjek yang berpartisipasi dalam percobaan klinis di mana mereka sepakat untuk diikuti selama 33 bulan dan yang mereka terima kompensasi untuk studi partisipasi. Perbedaannya dalam keefektifan rejimen diamati dalam studi (mendukung terapi kombinasi) mungkin akan lebih besar dalam praktek klinis, terutama jika terapi kombinasi diberikan dengan langsung observasi. Meskipun biaya yang berkaitan dengan kombinasiThe New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 14 Februari 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Rifapentin dan Isoniazid untuk Tuberkulosis n engl j med 365; 23 nejm.org 8 Desember 2011 2165 tion terapi (baik untuk obat dan untuk langsung observasi) melebihi orang-isoniazid-satunya terapi, terapi kombinasi terbukti costeffective dalam analysis.36 sebelumnya Sebuah costeffectiveness resmi analisis berdasarkan data dari penelitian kami berlangsung. Seperti semua rifamisin-rifamisin, rifapentin menginduksi aktivitas sitokrom P-450 enzim oksidatif dan P-glikoprotein sistem transportasi, sehingga obat interaksi dengan warfarin, kontrasepsi hormonal, HIV-1 protease inhibitor, metadon, dan lainnya agents.37, 38 Harus diperhatikan dalam mengelola ini interaksi obat.

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, noninferiority yang marjin (0,75%) adalah tinggi dibandingkan dengan tingkat kejadian dalam dua kelompok belajar. Ini marjin didasarkan pada dibuktikan berbasis perkiraan yang tersedia pada saat rancangan penelitian. Namun, bahkan jika margin relatif (50% dari tingkat dalam kelompok isoniazid saja) yang diterapkan untuk tingkat yang diamati (0,43%) pada isoniazid hanya kelompok daripada tingkat yang diharapkan (1,5%), noninferiority masih akan ditampilkan (Gambar 5 di Tambahan yang Lampiran). Kedua, hanya 3% dari penelitian kami Meskipun

profil.

Temuan dan kesimpulan dalam artikel ini adalah dari

Tidak lain

dan dukungan. Referensi 1. Jenewa: 2.

3. Pengendalian dan Pencegahan Penyakit.

4. Serikat. 5.

pengaturan.

6. Itu

Am J Respir Crit Perawatan

7. Kemanjuran

8. di Amerika Serikat. 9.

10. Am J Respir Crit Perawatan Med 11.

Amerika dan Kanada. 9. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 14 Februari 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. All rights reserved.

12. et al.

13.

14.

15.

uji klinis.

16.

pada tikus. 17.

Antimicrob Agen 18.

tikus. 19.

pengadilan. 20.

9. 21.

22.

23.

24. et al. TBC. Am J Respir Crit Perawatan 25. itu? 26.

27. et al.

28. N Engl 29.

30.

31.

MMWR MORB Mortal Wkly 32.

33.

Lanset 34. Int J 35.

36.

Am J Respir Crit 37.

41. 38. interaksi obat.

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 14 Februari 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. All rights reserved.