Anda di halaman 1dari 15

Katarak kongenital - Dysmorphism Wajah - Neuropati Luba Kalaydjieva * Alamat: Western Australian Institute for Medical Research dan

Pusat Penelitian Medis, The University of Western Australia, Rumah Sakit Avenue, WA 6009 Nedlands, Australia Email: Luba Kalaydjieva * - luba@cyllene.uwa.edu.au * Sesuai penulis Diterbitkan: 29 Agustus 2006 Orphanet Jurnal Penyakit Langka 2006, 01:32 doi: 10.1186/1750-1172-1-32 Diterima: 11 Juli 2006 Diterima: 29 Agustus 2006 Artikel ini tersedia dari: http://www.OJRD.com/content/1/1/32 2006 Kalaydjieva, lisensi BioMed Central Ltd Ini adalah artikel Open Access didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli benar dikutip.

abstrak Katarak kongenital Neuropati Dysmorphism Wajah (CCFDN) sindrom adalah kompleks gangguan perkembangan warisan resesif autosomal. Sampai saat ini, CCFDN telah ditemukan untuk terjadi secara eksklusif pada pasien dari Roma (Gipsi) etnis, lebih dari 100 pasien telah didiagnosa. Kelainan perkembangan termasuk katarak kongenital dan microcorneae, primer hypomyelination dari sistem saraf perifer, gangguan pertumbuhan fisik, motorik awal tertunda

dan pengembangan intelektual, dysmorphism wajah yang ringan dan hipogonadisme. Paramenular rhabdomyolysis merupakan komplikasi serius yang dilaporkan dalam peningkatan jumlah pasien. selama anestesi umum, pasien dengan CCFDN membutuhkan pemantauan hati-hati karena mereka memiliki peningkatan risiko komplikasi. CCFDN adalah suatu kondisi genetik homogen di mana semua pasien homozigot untuk mutasi leluhur yang sama pada gen CTDP1. Diagnosis klinis dan didukung oleh studi pencitraan elektrofisiologi dan otak. Diagnosis diferensial utama adalah Sindrom Sjgren-Marinesco. Diagnosis definitif molekul, berdasarkan homozigositas untuk CTDP1 mutasi. CTDP1 peta untuk 18qter dan mengkode protein fosfatase yang hanya dikenal substrat adalah residu serin terfosforilasi dari domain karboksi-terminal yang terbesar subunit RNA polimerase II, menunjukkan CCFDN yang mempengaruhi proses seluler dasar gen ekspresi dan regulasi perkembangan. Keluarga manfaat dari konseling genetik dan prediktif pengujian. Manajemen meliputi perawatan bedah katarak, dan rehabilitasi dan korektif bedah ortopedi untuk neuropati perifer. Jadi, yang paling melumpuhkan manifestasi, meskipun tidak dapat disembuhkan, dapat dikelola, dan memungkinkan kualitas yang dapat diterima dari hidup dan kehidupan sehari-hari. data saat menunjukkan bahwa pasien bertahan hidup dengan baik menjadi dewasa.

nama penyakit Katarak kongenital Wajah Dysmorphism Neuropati (CCFDN) sindrom

Definisi / diagnostik kriteria CCFDN adalah gangguan perkembangan yang kompleks autosomal warisan resesif yang, sejauh ini, telah ditemukan terjadi secara eksklusif pada pasien dari Roma (Gipsi) etnis [1,2]. Kriteria diagnostik utama katarak kongenital bilateral, microcornea, microphthalmos, micropupils Keterlambatan pembangunan bertubuh kecil dan berat badan rendah Hypo / demielinasi neuropati dysmorphism wajah ringan hipogonadisme ringan kriteria tambahan Defisit kognitif ringan atrofi sumsum tulang belakang pada Palsy dan neuroimaging rhabdomyolysis Pasca menular Osteoporosis

epidemiologi The CCFDN mutasi sangat umum di antara Rudari, seorang endogamous, penduduk Roma yang baru berdiri, di antaranya tingkat pembawa sekitar 6-7% [3,4]. di kelompok Gypsy lain, ~ 1%. Kelainan sejauh ini

didiagnosis pada lebih dari 100 pasien Roma, yang negara tinggal mencerminkan migrasi masa lalu dan baru-baru ini terkena penduduk, serta akses ke pelayanan kesehatan dan kesadaran sindrom ini antara penyedia layanan kesehatan. paling subyek terkena diketahui milik Roma tradisional penduduk Balkan dan negara-negara Eropa Tengah (Bulgaria, Rumania, Serbia, Yunani, Hungaria, Republik Ceko), atau pendatang baru ke Austria dan Jerman; dengan kasus juga didiagnosis di Italia, Prancis, Belanda, Amerika Serikat dan Kanada. CCFDN harus dianggap sebagai diagnosis yang paling mungkin pada bayi dari Roma etnis menyajikan dengan katarak kongenital.

gambaran klinis The CCFDN fenotipe adalah kompleks dan mempengaruhi beberapa organ dan jaringan, terutama selama pengembangan intra-uterin. Deskripsi rinci dari manifestasi klinis tersedia [2,5-7]. Pengembangan mata Prenatal selalu terpengaruh dan katarak kongenital adalah CCFDN manifestasi pertama, dikenali pada awal masa bayi. Para katarak bilateral dan ditandai dengan anterior atau posterior kortikal kekeruhan padat dengan mengaburkan bagian yang berdekatan dari inti lensa atau jumlah katarak melibatkan seluruh lensa.

Ini disertai dengan microcornea, microphthalmos dan micropupils. Fitur tambahan oftalmologi termasuk eyelids floppy dan bulu mata yang panjang dan padat, nystagmus dan strabismus [7]. Awal bermotor, serta intelektual, pembangunan tertunda, dengan kebanyakan pasien mulai berjalan antara 2 dan 3 tahun dan berbicara setelah 3 tahun. Pada pemeriksaan fisik, semua pasien yang bertubuh kecil dan sebagian juga dari berat badan rendah. Lingkar kepala adalah berkurang, namun rasionya terhadap ketinggian adalah normal.

Dysmorphism Facial berkembang pada akhir masa kanak-kanak dan lebih jelas pada pria dibandingkan pada subyek perempuan. Ini termasuk yang menonjol midface dengan hidung berkembang dengan baik, penebalan jaringan perioral, gigi anterior forwardly diarahkan dan hypognathism. Kelainan bentuk tulang yang hadir di sebagian pasien, terutama orang dewasa. Deformitas kaki, yaitu pes cavus atau equinovarus pes dengan mencakar jari-jari kaki, sangat umum. Claw tangan deformitas berkembang dalam perjalanan penyakit dan diamati pada pasien dewasa yang paling. Kyphoscoliosis dapat mengembangkan dan menyebabkan penurunan kapasitas vital. Yang paling mencolok manifestasi neurologis simetris yang, distal ditekankan, terutama motorik perifer neuropati. Keterlibatan Motor jelas dalam semua yang terkena dampak

subyek, termasuk anak-anak muda, dan berkembang menjadi cacat berat pada dekade ketiga. Kehilangan atau depresi refleks tendon, awalnya di tungkai bawah, secara universal diamati. Kecepatan konduksi saraf normal pada awal bayi dan penurunan setelah usia 18 bulan, stabil pada ~ 20 m / s setelah 4 tahun [8]. Latency motorik distal meningkat. Nilai potensial aksi sensorik amplitudo normal, menunjukkan tingkat yang relatif seragam perlambatan dari konduksi seluruh serabut saraf, konsisten dengan bawaan hypomyelination. Bukti neuropathological primer hypomyelination disediakan oleh saraf biopsi studi, menunjukkan juga demielinasi ditumpangkan / remyelination dan degenerasi aksonal meningkat dengan usia. Lainnya, kurang konsisten, kelainan neurologis termasuk respon plantar ekstensor bilateral, gerakan choreiform, ataksia ringan dan ekstremitas atas tremor postural. Rekaman elektroensefalografik Abnormal adalah sangat umum menemukan, dengan aktivitas gelombang lambat biasanya menyebar. Otak dan tulang belakang kelainan kabel telah diidentifikasi pada banyak pasien dengan Magnetic Resonance Imaging (MRI) Pemeriksaan [2]. Perubahan tampaknya berkaitan dengan usia dan mungkin tidak terdeteksi pada anak-anak yang terkena dampak. Kelainan termasuk cerebral atrofi difus dengan pembesaran ventrikel lateral, dan atrofi sumsum tulang belakang kadang-kadang juga melibatkan medulla oblongata. Sebuah studi baru-baru ini,

menggunakan difusi tensor MRI dalam kelompok kecil CCFDN pasien mengungkapkan koefisien difusi nyata lebih tinggi dan anisotropi pecahan rendah di vermis dan medulla oblongata, menunjukkan hilangnya aksonal di bagian-bagian yang otak [8]. Mild defisit kognitif non-progresif sering hadir, namun, penilaiannya harus memperhitungkan dengan gangguan penglihatan, serta mungkin deprivasi sosial dari subyek yang terkena dampak. Parah mialgia, kelemahan dan myoglobinuria besar, mungkin setelah infeksi virus yang tidak ditentukan, yang dilaporkan dalam peningkatan jumlah pasien. Para-menular rhabdomyolysis, yang langka di populasi umum [9], mungkin umum lingkungan dipicu fitur dari sindrom CCFDN, mungkin berkaitan dengan ketidakmampuan mesin transkripsi untuk memenuhi tinggi tuntutan yang dikenakan oleh kondisi demam. pasien dan perawatan penyedia harus menyadari komplikasi ini dan mencari perhatian medis segera untuk mencegah ginjal akut kegagalan. Hormon seks (testosteron dan estrogen) kadarnya menurun. Karakteristik seksual sekunder eksternal tampak normal, namun pasien wanita yang paling dewasa memiliki siklus haid tidak teratur maju untuk amenore sekunder pada usia 25-35 tahun. Kepadatan mineral tulang adalah berkurang baik pada tulang kompak dan trabecular.

Etiologi CCFDN adalah kondisi genetik homogen, di mana semua pasien homozigot untuk mutasi leluhur yang sama. Peta-peta gen CCFDN untuk 18qter [1]. Baru-baru ini mutasi diidentifikasi adalah C> T substitusi 389 bp hilir dari ekson 6/intron 6 persimpangan Carboxy-Terminal Domain Phosphatase 1 (CTDP1) gen [3]. Itu mutasi terjadi pada elemen antisense Alu dan memicu mekanisme langka splicing menyimpang: itu menciptakan sempurna donor situs sambatan yang, pada gilirannya, mengaktifkan sebuah hulu situs akseptor samar, menyebabkan masuknya 95 nukleotida dari intronic Alu urutan ke olahan CTDP1 transkrip. Penyisipan menyebabkan pergeseran dalam membaca frame dan kodon terminasi dini. Karena kedua splicing normal dan menyimpang terjadi pada sel CCFDN [3], mutasi diperkirakan menyebabkan kekurangan protein parsial. Gen CTDP1 mengkode protein fosfatase, sering disebut sebagai FCP1, yang hanya dikenal substrat adalah residu serin terfosforilasi dari carboxyterminal domain (CTD) dari subunit terbesar RNA polimerase II [10]. RNA polimerase II bertanggung jawab untuk transkripsi gen protein-encoding dalam eukariotik sel, dan tingkat fosforilasi CTD dianggap

menjadi mekanisme kunci untuk regulasi ekspresi gen [11]. Selain, dan mandiri enzim yang aktivitas, FCP1 telah diusulkan untuk memainkan peran lain di transkripsi: sebagai regulator transkripsi yang positif, suatu faktor elongasi, faktor menangkal Srb-10 kompleks (Yang down-mengatur ekspresi siklus sel dan perkembangan diatur gen), dan mekanisme splicing. Pada tahap ini, tidak jelas yang molekul fungsi (s) yang paling terpengaruh oleh mutasi CCFDN dan dengan demikian bertanggung jawab untuk fenotip penyakit. Terlepas dari kebutuhan untuk memahami spesifik patogenesis molekul, sudah jelas bahwa CCFDN mempengaruhi mekanisme seluler dasar ekspresi gen dan Regulasi perkembangan mereka. Kelainan milik (saat ini) sekelompok kecil "sindrom transkripsi" dan, saat ini, adalah cacat hanya dikenal melibatkan langsung RNA polimerase ekspresi gen II-dimediasi.

metode diagnostik Diagnosis klinis didasarkan pada pengamatan gejala dan manifestasi yang dijelaskan di atas, didukung oleh studi pencitraan elektrofisiologi dan otak. Diagnosis definitif molekul, berdasarkan homozigositas untuk mutasi splicing intron di 6 dari CTDP1

gen. Tes adalah polymerase chain reaction (PCR) berbasis fragmen restriksi panjang polimorfisme (RFLP) assay, mengandalkan penghapusan sebuah NlaIII pembatasan situs oleh mutasi [3]. Pengujian molekuler berdasarkan analisis linkage mungkin bermasalah, karena asal terbaru dari mutasi pada latar belakang haplotype umum dan bertahan kehadiran haplotype leluhur pada yang normal kromosom dalam populasi yang sama [3]. Sejauh ini, CCFDN diketahui mempengaruhi pasien dari Roma (Gipsi) etnis, dengan sejarah populasi ini membantu untuk mengidentifikasi dasar molekuler dari penyakit. sekarang logis untuk mengharapkan bahwa ada individu yang terkena yang berbeda etnis menampilkan fitur fenotipik yang sama dan bahwa pasien ini akan mengalami mutasi lain gen yang sama. Dalam kasus tersebut, sekuensing analisis CTDP1, serta dari gen SIL1 baru ditemukan bermutasi dalam Sindrom Sjgren-Marinesco (MSS) [12,13], tidak hanya akan membantu investigasi diagnostik di terpengaruh spesifik keluarga, tetapi juga akan memberikan kontribusi untuk memahami patogenesis molekul dua gangguan. Dianjurkan untuk membuat sel kultur (fibroblast kulit, lymphoblastoid sel, myoblasts, atau sel Schwann) tersedia untuk studi molekuler, karena mutasi (s) dapat diprediksi menyebabkan defisiensi parsial, dan dengan demikian mungkin terjadi pada intron dan urutan peraturan dan mewajibkan RNAbased

analisis untuk penjelasan.

diagnosis banding Pada awal masa bayi, ketika fitur dari sindrom CCFDN belum muncul, diagnosis diferensial untuk menjadi dipertimbangkan adalah galactokinase kekurangan, kesalahan bawaan metabolisme umum di antara Roma yang, jika diobati, mengarah ke perkembangan katarak di minggu pertama kehidupan [14,15]. Dua kondisi dapat dibedakan dengan pemeriksaan kemampuan khusus, mencari manifestasi okular tambahan CCFDN (dijelaskan di atas), serta dengan pengujian untuk dua mutasi pendiri - dalam gen CTDP1 dan GALK1. Diagnosis diferensial utama adalah MSS [12,13,16,17], fitur fenotipik yang sebagian tumpang tindih orang CCFDN [6,8] (Tabel 1). Sementara heterogenitas klinis besar ada di antara pasien diagnosa dicap sebagai MSS, mutasi pada gen SIL1 pada kromosom 5q tampaknya menghasilkan fenotipe yang relatif homogen, ditandai oleh katarak kongenital, keterlambatan perkembangan, parah ataksia dan atrofi serebelar, dan miopati kronis [12,13]. Heterogenitas masih tidak sepenuhnya diselesaikan, dengan beberapa "khas", serta "atipikal" kasus MSS gagal untuk menunjukkan kaitan dengan 5Q dan / atau mutasi pada SIL1 [13,18].

konseling genetik Kelainan resesif autosomal, dengan risiko Mendel sebesar 25% untuk kehamilan berikutnya. Mengingat frekuensi tinggi dari mutasi, dan tradisi dari endogamous penduduk yang terkena bencana, diskusi kekerabatan yang relevan dan dapat menjadi kontraproduktif. paling terpengaruh keluarga sangat menerima konseling genetik dan prediktif pengujian.

diagnosis prenatal Analisis Prenatal yang terbaik dilakukan oleh pengujian untuk penyakit mutasi pada DNA diekstraksi dari chorionic villus sampel.

pengelolaan Manajemen meliputi pengobatan katarak, dan rehabilitasi dan operasi korektif untuk perangkat neuropati. Operasi mata mungkin rumit oleh kuat reaksi inflamasi pasca operasi, serta kuat tidak spesifik reaksi tubuh asing ke lensa kontak dan lensa intra okular-, dengan toleransi umumnya lebih baik untuk

lensa intra okular-[7]. Pasien CCFDN rentan terhadap mengembangkan parah dan berpotensi komplikasi yang mengancam jiwa selama anestesi, seperti edema paru, inspirasi stridor, hipertermia ganas dan epilepsi kejang [6,7] dan dengan demikian memerlukan pemantauan ketat dan mungkin perawatan intensif pasca-operasi.

prognosa Pengakuan terbaru CCFDN sebagai penyakit baru entitas, dan kurangnya calon tindak lanjut tidak memungkinkan prognosis berbasis bukti tentang harapan hidup. Pengamatan saat ini menunjukkan bahwa pasien bertahan hidup sehat sampai dewasa (kasus tertua yang di atas 40 tahun). Sementara kebanyakan manifestasi menonaktifkan melibatkan mata dan sistem saraf perifer tidak dapat disembuhkan, mereka dapat dikelola, sehingga dapat diterima kualitas hidup dan kinerja kegiatan sehari-hari.

pertanyaan yang tak terjawab Gambaran klinis Sifat dari perubahan patologis di saraf pusat sistem ini masih harus diselesaikan. Saat ini, tidak jelas apakah otak dan sumsum tulang belakang atrofi diamati pada MRI hasil hypomyelination primer, seperti halnya

untuk sistem saraf perifer [2,5] atau sekunder proses degeneratif. Selain itu, baru-baru ini melaporkan difusi tensor MRI bukti kerugian aksonal di otak [8] perlu dikonfirmasi dalam kelompok yang lebih besar pasien. Sifat dari kelainan endokrin juga buruk didefinisikan. Meskipun hipogonadisme yang terlihat pada Pasien CCFDN telah diklasifikasikan sebagai hypogonadism [2], bukti tersebut tidak konklusif, dan masalah mungkin sebenarnya berada dalam perubahan dalam profil ekspresi dari gonad. Frekuensi rhabdomyolysis di Pasien CCFDN dan sifat faktor pemicu komplikasi parah tetap ditentukan; hati koleksi sejarah kasus dan pasien tindak lanjut akan memberikan informasi ini.

mekanisme molekuler Studi lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan molekul tertentu proses yang mengarah pada manifestasi fenotipik dari CCFDN. Bermutasi protein diyakini universal penting untuk pengaturan RNA polimerase II kegiatan dan mutasi CCFDN dinyatakan dalam semua sel jenis diselidiki, namun fenotip klinis terbatas hanya beberapa dari mereka. Sel ini spesifisitas, mungkin mengakibatkan dari perbedaan mekanisme back-up dan dalam relatif

kontribusi lainnya CTD fosfatase ke RNA Peraturan polimerase II, adalah pertanyaan besar, resolusi yang akan tidak hanya membantu pemahaman tentang penyakit sendiri, tetapi juga dapat berkontribusi untuk mengungkap dasar mekanisme regulasi ekspresi gen.