RESISTENSI INSULIN DAN SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK (PCOS) : MEKANISME DAN IMPLIKASI TERHADAP PATOGENESIS Andrea D, Pennsylvania State

University College of Medicine, Hersey, 17033

I.

Pendahuluan A. Latar belakang dan perspektif sejarah B. Definisi PCOS

II.

Kerja / Pengaruh Insulin pada PCOS A. Toleransi glukosa B. Kerja insulin in vivo pada PCOS C. Sekresi insulin pada PCOS D. Klirens/bersihan insulin pada PCOS E. Mekanisme-mekanisme selular dan molekuler resistensi insulin F. Kendala-kendalan dalam studi mengenai kerja insulin pada PCOS G. PCOS sebagai subfenotip unik dari NIDDM (non insulin dependent diabetes mellitusdiabetes melitus tak bergantung insulin)

III.

Hipotesis-hipotesis yang Menjelaskan Hubungan antara Resistensi Insulin dan PCOS A. Hubungan kausal B. Kemungkinan hubungan genetik antara resistensi insulin dan PCOS

IV.

Implikasi-implikasi Klinis Resistensi Insulin pada PCOS A. Diagnosis klinis resistensi insulin B. Kelainan-kelainan metabolik lainnya pada PCOS C. Pertimbangan-pertimbangan terapeutik

V.

Kesimpulan

I. Pendahuluan A. Latar belakang dan perspektif sejarah Sindroma ovarium polikistik (PCOS) adalah suatu keadaan yang anehnya umum ditemukan pada wanita premenopause yang ditandai dengan adanya hiperandrogenisme dan anovulasi kronik (1,2). Etiologinya masih tidak diketahui.

Meskipun tidak ada studi-studi spesifik yang berbasiskan populasi, angka prevalensi penyakit ini adalah 5-10% pada wanita usia reproduktif, mungkin merupakan suatu estimasi/perkiraan konservatif yang cukup beralasan. Hal ini berdasarkan batas atas studi-studi prevalensi ovarium polikistik, dimana ditemukan bahwa ~20% wanita normal yang dipilih memiliki morfologi ovarium kistik pada ultrasonografi ovarium (3). Banyak dari wanita-wanita ini memiliki sedikit abnormalitas endokrin (3). Estimasi yang lebih rendah didasarkan pada laporan prevalensi amenore sekunder selama 3 bulan atau lebih, yakni sebesar 3% (4) dan kenyataan bahwa hingga ~75% wanita dengan amenore sekunder akan memenuhi kriteria diagnostik PCOS (5). Wanita dengan PCOS dapat juga memiliki gangguan fungsi menstruasi yang mendalam (1,3,6). Sejak laporan yang ditulis oleh Burghen dkk. (7) pada tahun 1980 bahwa PCOS berhubungan dengan hiperinsulinemia, menjadi jelas bahwa sindroma ini memiliki morbiditas metabolik yang besar seperti halnya pada morbiditas reproduktifnya. Diketahuinya hubungan tersebut memacu dilakukannya

investigasi secara ekstensif mengenai hubungan antara insulin dan fungsi gonad (1,8-11). Ulasan ini akan merangkum pengertian kami saat ini mengenai kerja insulin pada PCOS, menunjukkan area-area yang masih kontroversial, dan mengajukan beberapa hipotesis mengenai hubungan ini. Abnormalitas

steroidogenesis dan pelepasan gonadotropin tidak akan didiskusikan secara detil; perubahan-perubahan tersebut telah ditinjau baru-baru ini, masing-masing oleh Erhmann dan kolega-koleganya (12) dan oleh Crowley (13). Hubungan antara kelainan metabolisme karbohidrat dan

hiperandrogenisme pertama kali dijelaskan pada tahun 1921 oleh Achard dan Thiers (14) dan disebut sebagai Diabetes pada wanita berjanggut (diabetes des femmes a barbe). Oleh Kierland dkk, pada tahun 1947, lesi kulit akantosis nigrikans dilaporkan sering muncul pada wanita-wanita dengan

hiperandrogenisme dan diabetes mellitus (15). Brown dan Winkelmann (16) pada tahun 1968 mencatat/menemukan bahwa itu adalah suatu diabetes melitus resisten-insulin, dan dicurigai ada suatu dasar genetis dari laporan-laporan mengenai saudara perempuan pasien yang juga terkena (17), termasuk sepasang

kembar identik yang juga menunjukkan ciri-ciri/gambaran akromegaloid (18). Beberapa sindroma-simdroma tambahan dengan gambaran fenotip yang luas, akantosis nigrikans, hiperandrogenisme, dan diabetes mellitus resisten-insulin telah teridentifikasi (tabel 1). Ini termasuk sindroma diabetes lipoatrofik (total dan parsial), leprechaunisme [retardasi pertumbuhan intra uterin/IUGR, pembesaran gonad, elfin-facies, dan gagal tumbuh], dan sindroma Rabson-Mendenhall [fasies yang tidak biasa, hipertrofi pineal, dental prekoks, penebalan kuku, dan pembesaran ovarium]) (8,19,20). Perhatian difokuskan pada hubungan antara hiperandrogenisme, resistensi insulin, dan akantosis nigrikans pada tahun 1976 saat Kahn dan koleganya (21) menggambarkan suatu kelainan yang luas mengenai gadis-gadis remaja, yang kemudian digambarkan sebagai sindroma tipe A. Gadis-gadis ini ter-virilisasi (cth., peningkatan massa otot, klitoromegali, kebotakan temporal, memberatnya suara) dan memiliki resistensi insulin yang ekstrem dengan diabetes melllitus dan juga garis-garis akantosis nigrikans. Kelompok yang diidentifikasi sebagai suatu sindroma resistensi insulin ekstrem yang luas pada wanita postmenopause dengan akantosis nigrikans dan gambaran penyakit autoimun, yang mereka sebut sebagai sindroma tipe B dan memperkirakan bahwa hal tersebut disebabkan oleh antibodiantibodi antiinsulin reseptor endogen (22,23). Studi-studi berikutnya

mengidentifikasi mutasi pada reseptor insulin seperti halnya penyebab leprechaunim, sindroma Rabson Mehendall, dan beberapa kasus-kasus sindroma tipe A.