ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACUTICOS Laboratorio de control de calidad fisicoqumico y microbiolgico de medicamentos Facultad de Ciencias Naturales Angulo L.

08020030, Lozada E. - 09120016 Mayo 16 de 2013 1. INFORMACIN DE LA MUESTRA

UNIVERSIDAD ICESI FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS QUIMICA FARMACUTICA LABORATORIO DE CONTROL FISICOQUMICO Y MICROBIOLGICO NOMBRE DE LA MUESTRA: Amoxicilina No. DE INFORME: 14 Estabilidad de productos farmacuticos

TIPO DE MUESTRA: Producto terminado FECHA DE ENTREGA DEL INFORME: 16/May/2013 TAMAO DE LA MUESTRA: 12 FECHA DE RECEPCIN DE LA MUESTRA: 24/Abr/2013 FECHA DE VENCIMIENTO: May/16 PROCEDIMIENTO DE ANLISIS: N/A REGISTRO INVIMA: 2010M-002834-R3 LABORATORIO: Genfar No. LOTE: 230512 DESCRIPCIN: polvo blanco sin presencia de partculas extraas a simple vista. ENVASE Y EMPAQUE: primario Frasco de vidrio FORMA FARMACUTICA: Polvo para Suspensin color mbar, secundario caja plegadiza 2. ANLISIS REALIZADOS Y RESULTADOS OBTENIDOS CERTIFICADO DE ANLISIS AMOXICILINA POLVO PARA SUSPENSIN EN ETAPA 0 : ENSAYO NORMA
*1

ESPECIFICACIONES

RESULTADO Corresponden con las caractersticas del producto

CONCEPTO

*2

DESCRIPCIN

Norma interna Corresponden con las de la empresa caractersticas del producto La solucin responde a la prueba de identificacin en Amoxicilina, Cpsulas Cumple con los requisitos El volumen promedio de 10 envases debe ser igual o mayor al 100% del volumen declarado en la etiqueta del producto, y el volumen de ningn envase no debe estar por debajo de 95% 5,0 7,5

CUMPLE

IDENTIFICACIN UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIN

USP 35 NF 30

N/A

N/A

USP 35 NF 30

N/A

N/A

VOLUMEN DE ENTREGA

USP 35 NF 30

Promedio 104%

CUMPLE

pH

Norma interna de la empresa

6,2

CUMPLE

AGUA VALORACIN

USP 35 NF 30 USP 35 NF 30

No ms de 2% 90,0 % - 120,0 %

N/A 112,7 %

N/A CUMPLE

Tabla 1. Resultados de las pruebas del producto amoxicilina etapa 0.

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CERTIFICADO DE ANLISIS AMOXICILINA POLVO PARA SUSPENSIN EN ETAPA 1 (AMBIENTE) : ENSAYO NORMA
*1

ESPECIFICACIONES

RESULTADO Corresponden con las caractersticas del producto

CONCEPTO

*2

DESCRIPCIN

Norma interna Corresponden con las de la empresa caractersticas del producto La solucin responde a la prueba de identificacin en Amoxicilina, Cpsulas Cumple con los requisitos El volumen promedio de 10 envases debe ser igual o mayor al 100% del volumen declarado en la etiqueta del producto, y el volumen de ningn envase no debe estar por debajo de 95% 5,0 7,5

CUMPLE

IDENTIFICACIN UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIN

USP 35 NF 30

N/A

N/A

USP 35 NF 30

N/A

N/A

VOLUMEN DE ENTREGA

USP 35 NF 30

N/A

N/A

pH

Norma interna de la empresa

5,2

CUMPLE

AGUA VALORACIN

USP 35 NF 30 USP 35 NF 30

No ms de 2% 90,0 % - 120,0 %

N/A 112,5 %

N/A CUMPLE

Tabla 2. Resultados de las pruebas del producto amoxicilina etapa 1 (ambiente). CERTIFICADO DE ANLISIS AMOXICILINA POLVO PARA SUSPENSIN EN ETAPA 1 (NEVERA) : ENSAYO NORMA
*1

ESPECIFICACIONES

RESULTADO Corresponden con las caractersticas del producto

CONCEPTO

*2

DESCRIPCIN

Norma interna Corresponden con las de la empresa caractersticas del producto La solucin responde a la prueba de identificacin en Amoxicilina, Cpsulas Cumple con los requisitos El volumen promedio de 10 envases debe ser igual o mayor al 100% del volumen declarado en la etiqueta del producto, y el volumen de ningn envase no debe

CUMPLE

IDENTIFICACIN UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIN

USP 35 NF 30

N/A

N/A

USP 35 NF 30

N/A

N/A

VOLUMEN DE ENTREGA

USP 35 NF 30

N/A

N/A

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estar por debajo de 95% Norma interna de la empresa 5,0 7,5 5,6 CUMPLE

pH

AGUA VALORACIN

USP 35 NF 30 USP 35 NF 30

No ms de 2% 90,0 % - 120,0 %

N/A 109,5 %

N/A CUMPLE

Tabla 3. Resultados de las pruebas del producto amoxicilina etapa 1 (nevera).

OBSERVACIONES:
*1 *2

Las pruebas realizadas estn soportadas por la las especificaciones estn soportadas por la farmacopea USP35 NF30 El concepto asignado para las pruebas es: Cumple, cuando la muestra rene el requisito de calidad, No Cumple, cuando la muestra no rene el requisito, y No Aplica (N/A) cuando no se realiza la prueba a la muestra.

3. DESICIN DE CALIDAD: N/A APROBADO: 4. RETENIDO: RECHAZADO:

DATOS DE LOS ANALISTAS Y DEL RESPONSABLE DE APROBAR, RECHAZAR O RETENER

Anlisis realizado por: Analista 1: Cdigo: 09120016 Nombre: Edith Lozada Mafla Firma: E. Lozada Fecha: 08/May/2013 Analista 2: Cdigo: 08220030 Nombre: Lucas Angulo Bermdez Firma: L. Angulo Fecha: 08/May/2013 Analista 3: Cdigo: N/A Nombre: N/A Firma: N/A Fecha: N/A

Decisin de Calidad asignada por: N/A Analista 1: Cdigo: N/A Nombre: Analista 3: Cdigo: Analista 3: Cdigo: N/A N/A Nombre: Nombre:

N/A N/A N/A

Firma: Firma: Firma:

N/A N/A N/A

Fecha: Fecha: Fecha:

N/A N/A N/A

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5. DATOS Y CLCULOS EFECTUADOS EN LA OBTENCIN DE RESULTADOS ETAPA 0: VOLUMEN DE ENTREGA para polvo reconstituido de amoxicilina hasta lo indicado en la etiqueta del producto: Probeta Volumen (mL) (%) 1 104 104 2 108 108 3 102 102 4 104 104 5 108 108 6 102 102 7 102 102 8 100 100 9 106 106 10 102 102 Promedio 104 104 Tabla 1. Datos de los volmenes de las muestras de amoxicilina Si 100 mL equivale al 100%, entonces:

El volumen promedio del lquido obtenido a partir de los 10 envases no es menor del 100%, y, ningn envase contiene < 95% del volumen declarado en la etiqueta del producto, por tanto cumple con la especificacin. DENSIDAD de la amoxicilina: Densidad del polvo reconstituido de amoxicilina: Peso picnmetro vaco (g) Peso picnmetro con agua (g) Peso agua por diferencia (g) 9,8158 14,9408 5,1250 9,8247 14,9461 5,1214 9,8249 14,9370 5,1121 PROMEDIO: 9,8218 14,9413 5,1195 Tabla 2. Datos de los pesos obtenidos con el picnmetro para calcular la densidad TEMPERATURA DEL AGUA: 24,1C DENSIDAD AGUA A 24C: 0,9972995 g/mL Volumen real del picnmetro:

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VALORACIN:

Dosis de muestra = los miligramos de producto por 5 mL de solucin expresados en la etiqueta

ETAPA 1: DENSIDAD de la amoxicilina (Ambiente): Densidad del polvo reconstituido de amoxicilina: Peso picnmetro vaco (g) Peso picnmetro con agua (g) Peso agua por diferencia (g) 8,8348 14,1686 5,3338 8,8349 14,1641 5,3292 8,8349 14,1632 5,3283 PROMEDIO: 8,8349 14,1653 5,3304 Tabla 3. Datos de los pesos obtenidos con el picnmetro para calcular la densidad TEMPERATURA DEL AGUA: 24,1C DENSIDAD AGUA A 24C: 0,9972995 g/mL Volumen real del picnmetro:

Angulo L. 09020028; Lozada E. 09120016

VALORACIN:

DENSIDAD de la amoxicilina (Nevera): Densidad del polvo reconstituido de amoxicilina: Peso picnmetro vaco (g) Peso picnmetro con agua (g) Peso agua por diferencia (g) 8,8521 14,2540 5,4019 8,8522 14,2527 5,4005 8,8532 14,2545 5,4013 PROMEDIO: 8,8525 14,2537 5,4012 Tabla 4. Datos de los pesos obtenidos con el picnmetro para calcular la densidad TEMPERATURA DEL AGUA: 24,1C DENSIDAD AGUA A 24C: 0,9972995 g/mL Volumen real del picnmetro:

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VALORACIN:

Realizado por: Cdigo: 08220030 Nombre: Lucas Angulo Bermdez Firma: L. Angulo Fecha: 10/May/2013 Revisado por: Cdigo: 09120016 Nombre: Edith Lozada Mafla Revisado por: Cdigo: N/A Nombre: N/A Firma: E. Lozada Fecha: 10/ May /2013 Firma: N/A Fecha: N/A

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6. ANEXOS Anexo 1. Monografa Polvo para suspensin de amoxicilina

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7. HOJA DE EQUIPOS

Procedimiento de anlisis: Estabilidad Fecha inicio del anlisis: 24/Abril/2013 Fecha terminacin del anlisis: 08/May/2013

EQUIPO Potencimetro

MARCA Denver Instruments Elma sony Denver instruments Shimazu 1800

FECHA DE REALIZACIN DE CALIBRACIN/MANTENIMIENTO/ VERIFICACIN 08/May/2013 N/A No disponible No disponible

FECHA DE VENCIMIENTO DE CALIBRACIN/MANTENIMIENTO N/A

Sonicador Balanza analtica Espectrofotmetro

N/A No disponible No diponible

Realizado por: Cdigo: 08220030 Nombre: Lucas Angulo Bermdez Firma: L. Angulo Fecha: 08/May/2013 Revisado por: Cdigo: 09120016 Nombre: Edith Lozada Mafla Firma: E. Lozada Fecha: 08/May/2013 Revisado por: Cdigo: N/A Nombre: N/A Firma: N/A Fecha: N/A

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8. DISCUSIN DE RESULTADOS La calidad de cualquier preparado farmacutico lleva implcito un estudio de estabilidad para poder definir que el producto conservara sus caractersticas tanto fsicas como qumicas hasta el ltimo da de la fecha de expiracin establecida en la etiqueta. En el periodo de tiempo que trascurre desde la elaboracin, hasta la utilizacin de la forma de dosificacin por el paciente, esta puede ver modificada sus caractersticas fsicas y, consecuentemente la biodisponibilidad del frmaco puede resultar afectada. Para garantizar que un producto que es elaborado con las BPM cumple con los requisitos se debe obtener una respuesta concluyente en los estudios de estabilidad.
(2)

En este caso el producto analizado fue amoxicilina polvo para suspensin (250mg/5mL) de laboratorios Genfar del lote 230512. La amoxicilina es una aminopenicilina semisinttica que pertenece al grupo de los antibiticos beta-lactmicos. Presenta un amplio espectro bacteriano frente a microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos, inhibiendo la biosntesis de la pared mucopptida bacteriana. Para el polvo para suspensin de amoxicilina se realizaron diversas pruebas y ensayos divididos en dos etapas (cero y uno) para evaluar la estabilidad del producto una vez reconstituido, teniendo en cuenta que las recomendaciones que se establecen la etiqueta del producto por parte del fabricante son que despus de preparada la suspensin, esta mantiene su potencia a temperatura ambiente durante 7 das y en refrigeracin (5C +/- 2C) durante 14 das. En la etapa 0, primero se realiz la descripcin del producto observndose un polvo blanco sin presencia de partculas extraas a simple vista y con un olor caracterstico. Luego de reconstituir el producto (100mL) se obtuvo una suspensin de color amarillo, de olor caracterstico y poco fluido. Para la prueba de volumen de entrega se encuentra que todos los envases cumplen, puesto que, se encuentran en un contenido mayor al 95%, y su promedio es de 104%, por lo que cumplen con las especificaciones de la farmacopea y por lo tanto con la prueba. Esta prueba es importante porque garantiza que todas las unidades del lote fabricado contienen el volumen correcto de medicamento y por tanto la dosis correcta del mismo; pero en este caso es importante tener en cuenta que las variaciones que se obtuvieron en los volmenes pueden estar asociadas a errores de los analistas al llenar el frasco y coincidir con la fecha indicada en la etiqueta. En la prueba de pH se obtuvo un valor de pH de 6,2, por lo que cumple con las especificaciones internas de la empresa, donde el valor de pH debe estar entre 5,0 y 7,5. Esto es significativo porque garantiza que mi producto tuvo un buen proceso de formulacin y se encuentra estable en condiciones de almacenamiento, lo que conlleva a que este cumplir de manera efectiva su accin en el organismo. Por otro lado, en la etapa 1, la cual se llev a cabo 14 das despus de realizada la etapa cero, se realizaron las pruebas de valoracin y pH del producto reconstituido en la etapa cero y almacenado, una muestra en nevera y

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la otra a temperatura ambiente. Los resultados obtenidos de pH fueron de 5,2 y 5,6. Los resultados de la valoracin fueron de 109,5en condiciones de refrigeracin y 112,5 en ambiente. Los resustados anteriormente expuestos se pueden explicar de manera que al encontrarse la suspensin en condiciones de baja temperatura por ms de 14 das se ven afectadas sus propiedades reolgicas, llevando as a la formacin de un sistema defloculado. Estos sistemas defloculados sufren un proceso de sedimentacin, el cual puede ser explicado por la ecuacin de Stokes. En una suspensin donde no hay agregacin de ningn tipo o defloculada, cuando se deja en reposo por un periodo de tiempo largo, se formara un sedimento poco poroso y muy compacto. La formacin de este tipo de sedimentos hace que las partculas se unan de forma irreversible, lo cual dificultad su redispersin y con esto se afecta la distribucin homognea del solido en el medio dispersante.
(4)

Al tener una distribucin no homognea

de la amoxicilina en el medio dispersante se obtendrn resultados de valoracin variables. Otro factor que influye en la disminucin en los resultados de valoracin es la degradacin de la amoxicilina, como se menciona anteriormente las pruebas de valoracin se realizaron das despus de que la suspensin pierde su potencia. Al degradarse el principio activo las muestras presentaran una menor absorbancia, menor porcentaje de valoracin o disminucin de la concentracin de amoxicilina en el producto. Esta degradacin de la amoxicilina tambin explica la variacin en el pH de las muestras, ya que los productos de degradacin de la amoxicilina son cidos (cido peniciloico - peniloico). La aparicin de este producto de degradacin llevara a una acidificacin del producto o disminucin de su pH. Al analizar los resultados obtenidos para el producto terminado (amoxicilina polvo para suspensin), no se puede establecer una decisin de calidad, debido a que no se realizaron todas las pruebas establecidas por la farmacopea vigente USP 35 NF30 como la identificacin, agua, uniformidad de unidades de dosificacin. Adems se encontraron inconsistencias en las valoraciones obtenidas en la etapa 1, las cuales pueden ser atribuidas al proceso que se llev a cabo por parte de los analistas o el tiempo en que se realiz el anlisis. Por lo anterior, es necesario realizar un anlisis completo de todos los parmetros exigidos por la farmacopea para lograr establecer una decisin de calidad adecuada. 9. BIBLIOGRAFA (1) USP 35 -NF 30, (2012), Farmacopea de los Estados Unidos de Amrica. Formulario Nacional, edicin 35, volumen 2, Monografa amoxicilina, suspensin oral (pg. 5166), The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD. (2) Flores. A. O., Evaluacin de la calidad de los productos farmacuticos, captulo 7: estudios de estabilidad, pginas 299 y 349. (3) Estabilidad de productos farmacuticos, Prctica 14, laboratorio de control fisicoqumico y microbiolgico de medicamentos, Universidad Icesi, Cali, Colombia (4) Vila J., Tecnologa farmacutica: formas farmacuticas, volumen I (2001), editorial sntesis, captulo 4: sistemas dispersos heterogneos, captulo 5: estabilidad, pginas 299 y 349.

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