Anda di halaman 1dari 28

Tugas Biofarmasi Terapan dan Farmakokinetika Klinik KELARUTAN DAN PERMEABILITAS

Disusun oleh : Banu Aji W Mawardi Ihsan Melysa Afdila P Shanti Septiani Rina Nuriyah Fride Rindu A Suci Hati R M. Husni Z 260112120022 260112120048 260112120052 260112120058 260112120062 260112120068 260112120070 260112120076 Euis Rahmawati Ayesha Putri F Retno A Arie Gilang K 260112120086 260112120092 260112120100 260112120116

Dzikri Martiana S 260112120118 Jenniefer Natalie 260112120120 Iman Budiman Farida R 260112120122 260112120126

UNIVERSITAS PADJADJARAN JATINANGOR 2012

KELARUTAN DAN PERMEABILITAS I. TEORI 1.1 Kelarutan Kelarutan didefinisikan dalam besaran kuantitatif sebagai konsentrasi zat terlarut dalam larutan jenuh pada temperatur tertentu, dan secara kualitatif didefenisikan sebagai interaksi spontan dari dua atau lebih zat untuk membentuk dispersi molekuler homogen. Larutan dinyatakan dalam mili liter pelarut yang dapat melarutkan satu gram zat (Martin et.al, 1990). Kelarutan atau solubilitas adalah kemampuan suatu zat kimia tertentu, zat terlarut (solute), untuk larut dalam suatu pelarut (solvent). Kelarutan dinyatakan dalam jumlah maksimum zat terlarut yang larut dalam suatu pelarut pada kesetimbangan. Berdasarkan farmakope, kelarutan suatu zat dapat dibagi sebagai berikut: Jumlah bagian pelarut Istilah kelarutan (air) yang diperlukan untuk melarutkan 1 bagian zat Sangat mudah larut Mudah larut Larut Agak sukar larut Sukar larut Sangat sukar larut Praktis tidak larut Kurang dari 1 1 sampai 10 10 sampai 30 30 sampai 100 100 sampai 1000 1000 sampai 10.000 Lebih dari 10.000 Natrium hidroksida Asam askorbat, Kaptopril Magnesium sulfat Sianokobalamin, Ergometrin Kamfer, Kloramfenikol Levodopa, Mikonazol Alprazolam, Betametason Contoh

Disolusi obat adalah suatu proses pelarutan senyawa aktif dari bentuk sediaan padat ke dalam media pelarut. Penelitian tentang disolusi telah dilakukan

oleh Noyes Whitney dan dalam penelitiannya diperoleh persamaan yang mirip hokum difusi dari Fick:

dimana : dc/ct : laju pelarutan obat D : tetapan laju difusi A : luas permukaan partikel Cs : kadar obat dalam stagnant layer C : konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelarut h : tebal stagnant layer (Rinaldy, 2011). Dalam formulasi sediaan-sediaan farmasi, data kelarutan suatu zat dalam air sangat penting untuk diketahui , karena sediaan cair atau likuida seperti sirup, eliksir, obat tetes mata, injeksi, dan lain-lain dibuat dengan menggunakan pembawa air. Bahkan untuk sediaan solida seperti tablet atau kapsul, data kelarutan sangat penting untuk memperhitungkan kemampuan atau kecepatan absorbsi dalam saluran cerna. Oleh karena itu salah satu cara untuk meningkatkan ketersediaan hayati suatu sediaan dengan menaikkan kelarutan zat aktifnya di dalam air (Hudayana, 2010). Faktor-faktor yang mempengaruhi kelarutan adalah (Hudayana, 2010): 1. pH Zat aktif yang digunakan dalam sediaan farmasi pada umumnya bersifat asam dan basa lemah. Kelarutan suatu zat asam atau basalemah sangat dipengaruhi pH. Untuk menjamin suatu larutan homogen yang jernih dan keefektifan terapi maksimumnya, maka pembuatan sediaan farmasi harus disesuaikan dengan pH optimumnya. Kelarutan asam-asam lemah akan meningkat dengan meningkatnya pH larutan, karena berbentuk garam yang mudah larut. Sedangkan kelarutan basa-basa lemah akan brtambah dengan menurunnya pH larutan. 2. Suhu

Kenaikan temperature akan meningkatkan kelarutan zat yang proses melarutnya melalui penyerpan panas/kalor (reaksi endotermik), dan akan menurunkan kelarutan zat yang proses melarutnya dengan pengeluaran panas/kalor(reaksi eksotermik). 3. Jenis Pelarut dan Konstanta Dielektrik. Polaritas pelarut sangat mempengaruhi kelarutan suatu zat. Pelarut polar akan melarutkan zat-zat polar dan ionik, hal ini disebabkan tetapan dielektrik pelarut polar yang tinggi sehingga dapat dengan mudah melarutkan zat-zat yang memiliki tetapan dielektrik yang hampir sama/mendekati. Sedangkan zat yang bersifat nonpolar sukar larut didalamnya. Pelarut nonpolar memiliki konstanta dielekrik yang rendah, sehingga dapat melarutkan zat-zat yang bersifat nonpolar. Pelarut nonpolar melarutkan zat-zat nonpolar dengan tekanan internal yang sama melalui induksi antaraksi dipol. 4. Bentuk dan ukuran Partikel Zat Terlarut Ukuran partikel dapat mempengaruhi kelarutan , karena semakin kecil partikel, rasio antara luas permukaan dan volume meningkat. Meningkatnya luas permukaan memungkinkan interaksi antara solut dan solvent lebih besar. 5. Adanya zat lain Penambahan zat lain yang mempengaruhi kelarutan diantaranya adalah ion sejenis dan penambahan surfaktan. Ion sejenis akan memurunkan kelarutan senyawa elektrolit yang non polar, karena mempengarui harga ksp. 1.1.1 Cara Meningkatkan Kelarutan Kelarutan suatu zat (solut) dapat ditingkatkan dengan berbagai cara, antara lain (Martin et.al, 1990): 1. Pembentukan Kompleks Gaya antar molekuler yang terlibat dalam pembentukan kompleks adalah gaya van der waals dari dispersi, dipolar dan tipe dipolar diinduksi. Ikatan hidrogen memberikan gaya yang bermakna dalam beberapa kompleks molekuler dan kovalen koordinat penting dalam beberapa kompleks logam. Salah satu faktor yang penting dalam pembentukan kompleks molekuler adalah persyaratan

ruang. Jika pendekatan dan asosiasi yang dekat dari molekul donor dan molekul akseptor dihalangi oleh faktor ruang, kompleks akan atau mungkin berbentuk ikatan hidrogen dan pengaruh lain harus dipertimbangkan. Polietilen glikol, polistirena, karboksimetil-selulosa dan polimer sejenis yang mengandung oksigen nukleofilik dapat berbentuk kompleks dengan berbagai obat. Semakin stabil kompleks organik molekuler yang terbentuk, makin besar reservoir obat yang tersedia untuk pelepasan. Suatu kompleks yang stabil menghasilkan laju pelepasan awal yang lambat dan membutuhkan waktu yang lama untuk pelepasan sempurna. 2. Penambahan Kosolven Kosolven adalah pelarut yang ditambahkan dalam suatu sistem untuk membantu melarutkan atau meningkatkan stabilitas dari suatu zat, cara ini disebut kosolvensi. Cara ini cukup potensial dan sederhana dibanding beberapa cara lain yang digunakan untuk meningkatkan kelarutan dan stabilitas suatu bahan. Penggunaan kosolven dapat mempengaruhi polaritas sistem, yang dapat ditunjukkan dengan pengubahan tetapan dielektrikanya. Kosolven seperti etanol, propilen glikol, polietilen glikol dan glikofural telah rutin digunakan sebagai zat untuk meningkatkan kelarutan obat dalam larutan pembawa berair. Pada beberapa kasus, penggunaan kosolven yang tepat dapat meningkatkan kelarutan obat hingga beberapa kali lipat, namun bisa juga peningkatan kelarutannya sangat kecil, bahkan dalam beberapa kasus penggunaan kosolven dapat menurunkan kelarutan solut dalam larutan berair. Efek peningkatan kelarutan terutama disebabkan oleh polaritas obat terhadap solven (air) dan kosolven. Pemilihan sistem kosolven yang tepat dapat menjamin kelarutan semua komponen dalam formulasi dan meminimalkan resiko pengendapan karena pendinginan atau pengenceran oleh cairan darah. Akibatnya, hal ini akan mengurangi iritasi jaringan pada tempat administrasi obat.

3. Penambahan Surfaktan

Surfaktan atau zat aktif permukaan adalah molekul yang struktur kimianya terdiri dari dua bagian dan mempunyai perbedaan afinitas terhadap berbagai pelarut yaitu bagian hidrofobik dan hidrofilik. Bagian hidrofobik terdiri dari rantai panjang hidrokarbon terhalogenasi atau teroksigenasi, bagian ini mempunyai afinitas terhadap minyak atau pelarut non polar, sedangkan bagian hidrofilik dapat berupa ion, gugus polar, atau gugus-gugus yang larut dalam air. Oleh karena itu surfaktan seringkali disebut ampifil karena mempunyai afinitas tertentu baik terhadap pelarut polar maupun non polar. Surfaktan secara dominan terhadap hidrofilik, hidrofobik atau berada di antara minyak air. Ampifilik merupakan sifat dari surfaktan yang menyebabkan zat terabsorpsi pada antarmuka, apakah cair/gas, atau cair/cair. Agar surfaktan terpusat pada antarmuka, harus diimbangi dengan jumlah gugus-gugus yang larut air dan minyak. Bila molekul terlalu hidrofilik atau hidrofobik maka tidak akan memberikan efek pada antarmuka. Adsorpsi molekul surfaktan di permukaan cairan akan menurunkan tegangan permukaan dan adsorpsi di antara cairan akan menurunkan tegangan antarmuka (Martin et.al, 1990). 1.2 Permeabilitas Sistem Klasifikasi Biofarmasetika adalah suatu konsep untuk mengklasifikasikan zat obat berdasarkan kelarutan air dan permeabilitas usus. Sistem klasifikasi ini ditemukan oleh Amidon et al. Konsep yang mendasari dipublikasikannya Sistem Klasifikasi Biofarmasetika menyebabkan munculnya kemungkinan pengujian bioekivalensi (BE) secara in vivo yang mendukung pengujian in vitro secara spesifik untuk menyimpulkan perbandingan BE secara oral dengan tindakan sistemik. Sistem Klasifikasi Biofarmasetika telah mendapat pengakuan internasional dalam industri farmasi, institusi akademik dan otoritas publik. Prinsip Sistem Klasifikasi Biofarmasetika adalah jika dua produk obat menghasilkan profil konsentrasi yang sama sepanjang saluran gastrointestinal (GI), maka obat akan menghasilkan profil plasma yang sama setelah pemberian oral. Konsep ini dapat diringkas dengan persamaan berikut: J = Pw.Cw

dimana, J Pw Cw : fluks di dinding usus : permeabilitas dinding usus terhadap obat tersebut : profil konsentrasi pada dinding usus (Shargel, 2004).

Dalam hal BE, diasumsikan bahwa permeabilitas membran yang tinggi, kelarutan obat yang tinggi akan mempercepat disolusi suatu produk obat disebut bioekuivalen dan bahwa, kecuali perubahan utama dibuat untuk perumusan, data disolusi dapat digunakan sebagai pengganti data farmakokinetik untuk menunjukkan BE dari dua produk obat. Sistem Klasifikasi Biofarmasetika memungkinkan perusahaan mengurangi biaya pengujian ke beberapa produk obat oral tanpa mengorbankan keselamatan masyarakat (Chavda, 2010). Metode yang secara rutin digunakan untuk penentuan permeabilitas adalah sebagai berikut (Chavda, 2010): a. b. c. d. Metode farmakokinetik dengan subyek manusia dan BA absolut atau metode permeabilitas usus Metode in vivo atau perfusi usus in situ dengan hewan uji yang sesuai Metode permeabilitas in vitro dengan menggunakan jaringan usus Sel epitel monolayer yang sesuai, misalnya sel Caco-2 atau sel TC-7 Berdasarkan Sistem Klasifikasi Biofarmasetika, bahan obat atau API dibagi menjadi tinggi / rendah kelarutan dan permeabilitasnya sebagai berikut (Chavda, 2010): 1. Kelas I 2. Kelas II 3. Kelas III 4. Kelas IV : Kelarutan Tinggi Permeabilitas Tinggi : Kelarutan Rendah Permeabilitas Tinggi : Kelarutan Tinggi Permeabilitas Rendah : Kelarutan Rendah - Permeabilitas Rendah

Sifat permeabilitas bahan obat dipengaruhi oleh lipofilisitas dan koefisien partisinya dengan membran, sehingga penentuan permeabilitas secara sederhana dapat ditentukan dengan koefisien partisi membranair, tetapi dalam praktisnya sulit dicapai keadaan ideal sehingga perlu dikembangkan metode lain. Upaya meningkatkan permeabilitas (Chavda, 2010):

1. Meningkatkan kelarutan 2. Mengatur waktu retensi dalam saluran cerna 3. Menstimulasi lymphatic transport 4. Mengubah permeabilitas saluran cerna (surfaktan, makanan berlemak) 5. Pengurangan aktivitas efflux membran saluran cerna

1.2.1 Perjalanan Obat Melintasi Membran Sel a. Difusi Pasif Difusi pasif adalah proses difusi molekul dari daerah yang berkonsentrasi tinggi ke daerah konsentrasi rendah. Proses ini pasif karena tidak ada energi eksternal yang dikeluarkan. Molekul obat bergerak maju dan kembali melintasi membran. Jika kedua sisi mempunyai konsentrasi obat yang sama, di satu sisi bergerak maju maka molekul obat akan diimbangi dengan molekul yang bergerak kembali (keluar), sehingga tidak ada transfer bersih obat. Ketika satu sisi lebih tinggi pada konsentrasi obat, pada waktu tertentu, jumlah bergerak maju-molekul obat akan lebih tinggi daripada jumlah molekul bergerak mundur, hasil bersih akan menjadi transfer molekul ke sisi lain, seperti ditunjukkan pada gambar oleh panah besar. Laju transfer disebut fluks, dan diwakili oleh vektor untuk menunjukkan arah dalam ruang. Kecenderungan molekul untuk bergerak ke segala arah itu wajar, karena molekul memiliki energi kinetik dan terus-menerus berbenturan dengan satu sama lain dalam ruang. Hanya kiri dan kanan molekul diperlihatkan dengan gerakan-gerakan, karena gerakan molekul dalam arah lain tidak akan mengakibatkan perubahan konsentrasi karena keterbatasan dinding sel (Shargel, 1988). b. Carrier Mediated Transport Secara teoritis, sebuah obat lipofilik melalui sel, jika obat mempunyai berat molekul rendah dan lipofilik, lipid membran sel bukan penghalang untuk obat difusi dan penyerapan. Dalam usus, obat-obatan dan molekul-molekul lain bisa masuk melalui sel epitel usus baik oleh difusi atau mekanisme diperantarai. Banyak carrier-mediated khusus sistem transportasi yang hadir dalam tubuh,

terutama dalam usus untuk penyerapan ion dan nutrisi yang dibutuhkan oleh tubuh (Shargel, 1988). c. Transport Aktif Transpor aktif adalah pembawa yang dimediasi proses transmembran yang memainkan peran penting dalam penyerapan gastrointestinal dan ginjal dan sekresi bilier banyak obat dan metabolit. Beberapa obat larut lipid yang menyerupai fisiologis metabolit alam (misalnya 5-fluorourasil) diserap dari saluran pencernaan oleh proses ini. Transpor aktif ditandai oleh pengangkutan obat melawan gradien konsentrasi yaitu dari daerah konsentrasi obat yang rendah untuk daerah-daerah konsentrasi tinggi. Oleh karena itu, ini adalah sistem menyita energi. Selain itu, transpor aktif adalah sebuah proses khusus yang membutuhkan pembawa yang mengikat obat untuk membentuk sebuah carrier-obat yang kompleks angkutan obat melintasi membran dan kemudian berdisosiasi obat di sisi lain membrane (Shargel, 1988). d. Difusi Terfasilitasi Difusi terfasilitasi juga merupakan sistem transportasi carrier-mediated, berbeda dari transpor aktif bahwa obat bergerak sepanjang konsentrasi gradien (yaitu bergerak dari sebuah daerah konsentrasi obat yang tinggi kepada daerah konsentrasi obat yang rendah). Oleh karena itu, sistem ini tidak memerlukan energi. Namun, karena sistem ini adalah pembawa yang ditengahi, adalah selektif saturable dan struktural untuk obat dan menunjukkan persaingan kinetika untuk obat struktur serupa. Dalam hal penyerapan obat, difusi difasilitasi tampaknya memainkan peran yang sangat kecil (Shargel, 1988).

1.3 Sistem klasifikasi biofarmasetika (BSC) Sistem klasifikasi biofarmasetika (BSC) menganggap kelarutan dan permeabilitas sebagai ukuran suatu kecenderungan formulasi untuk memberikan profil farmakokinetika yang sama. Sistem klasifikasi biofarmasetik (BCS) adalah alat yang berguna untuk pengambilan keputusan dalam suatu penemuan dan pengembangan obat baru (Ku MS, 2008). Selama proses pengembangan obat,

bioavailabilitas dan bioekivalensi yang menentukan absorpsi obat internal. BCS didasarkan pada kerangka kerja ilmiah yang menjelaskan tiga langkah pembatasan laju pada absorpsi oral. Pengetahuan BCS ini membantu mengembangkan formulasi bentuk sediaan berdasarkan mekanisme bukan hanya pendekatan empiris (FDA Pedoman, 2000). Kinerja in-vivo dari obat oral tergantung pada kelarutan dan karakteristik permeabilitas jaringan. Perancangan khusus studi in-vivo diperlukan dalam kasus seperti itu untuk mengetahui tingkat absorpsi, bioavailabilitas dan bioekivalensi. Oleh karena itu BCS dapat bekerja sebagai alat pemandu untuk pengembangan berbagai teknologi pemberian obat oral (Johnson srand Zheng Weifan, 2006). 1.3.1 Klasifikasi BCS: 1. Obat Kelas I Menunjukkan sejumlah absorpsi dan disolusi tinggi. Jika disolusi sangat pesat maka tingkat pengosongan lambung menjadi laju menentukan langkah. misalnya Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Propranolol. 2. Obat Kelas II Obat ini memiliki sejumlah absorpsi tinggi tetapi disolusi rendah. Absorpsi obat kelas II biasanya lebih lambat dan terjadi selama jangka waktu yang lama. Korelasi In vitro-In vivo (IVIVC) biasanya dikecualikan untuk obat kelas I dan kelas II. misalnya Fenitoin, Danazol, Ketokonazol, asam mefenamat, Nifedinpine. 3. Obat Kelas III Obat ini menunjukkan variasi yang tinggi dalam laju dan tingkat absorpsi obat. Variasi disolusi yang cepat disebabkan perubahan permeabilitas membran fisiologi dan bukan faktor bentuk sediaan tersebut. misalnya Simetidin, Acyclovir, Neomycin B, Captopril.

4. Obat Kelas IV

Obat ini menunjukkan banyak masalah untuk pemberian oral yang efektif. Obat kelas IV ini jarang dikembangkan dan ditemukan di pasar. misalnya Taxol.

Bergstrom et al. pada tahun 2003 merancang modifikasi sistem klasifikasi biofarmasetikal, di mana obat dikategorikan menjadi enam kelas berdasarkan pada kelarutan dan permeabilitas. Kelarutan tersebut diklasifikasikan sebagai "tinggi" atau "rendah" dan permeabilitas diklasifikasikan sebagai "rendah", "menengah," atau "tinggi". Klasifikasi baru ini dikembangkan berdasarkan pada penggambaran area permukaan yang dihitung di satu sisi dan kelarutan serta permeabilitas di sisi lain. Permukaan bidang yang terkait dengan bagian nonpolar dari molekul menghasilkan prediksi permeabilitas yang baik. Itu sementara disimpulkan bahwa model ini akan berguna untuk indikasi awal yang berhubungan dengan profil absorpsi senyawa selama tahap awal penemuan obat sehingga modifikasi yang diperlukan dapat dibuat untuk mengoptimalkan parameter farmakokinetik (Bergstrom C. et al, 2003). Klasifikasi Kelas yang Digunakan pada BCS: 1. Suatu senyawa obat dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi yang larut dalam 250 ml air pada rentang pH 1 sampai 7,5. 2. Suatu senyawa obat dianggap sangat permeabel ketika tingkat absorpsi pada manusia ditentukan menjadi 90% dari dosis yang diberikan. 3. Suatu produk obat dianggap cepat melarutkan ketika 85% dari jumlah zat larut dalam waktu 30 menit dalam volume 900 ml larutan buffer.

1.3.2 Aplikasi BCS BCS secara luas digunakan dalam desain dan pengembangan inovasi obat, bentuk sediaan baru (amplifier Permeabilitas), dalam farmakologi klinis (obatobat, obat-makanan interaksi) dan juga oleh lembaga regulasi beberapa negara sebagai pendekatan ilmiah, untuk pengujian bioavailabilitas. Penerapan BCS dalam berbagai bidang diantaranya: 1. Penerapan BCS pada Teknologi Pengiriman Obat Oral Karakteristik kelarutan dan permeabilitas obat diketahui untuk pengembangan teknologi sistem pengiriman obat. a. Obat Kelas-I Pengembangan sistem pengiriman obat untuk obat kelas I adalah untuk mencapai profil target yang terkait dengan farmakokinetik tertentu dan atau profil farmakodinamik. Pendekatan formulasi termasuk pengendalian laju pelepasan dan sifat fisikokimia obat tertentu seperti pH-kelarutan profil obat. b. Obat Kelas-2 Sistem yang dikembangkan untuk obat kelas II didasarkan pada mikronisasi, liofilisasi, dan penambahan surfaktan, formulasi sebagai emulsi dan sistem mikroemulsi dan penggunaan agen pengompleks seperti siklodekstrin. c. Obat Kelas-3 Obat kelas III memerlukan teknologi yang apat mengatasi keterbatasan fundamental permeabilitas absolut atau regional. Peptida dan protein merupakan bagian dari kelas III dan teknologi penanganan bahan-bahan tersebut sedang meningkat saat ini.

d. Obat Kelas-4

Obat Kelas IV menyajikan pengembangan sistem pengiriman obat dan rute pilihan untuk obat-obatan syang diberikan secara parenteral dengan formulasi yang mengandung peningkat kelarutan. 2. Penerapan BCS dalam optimasi enyawa kimia baru Farmakokinetik senyawa kimia baru dimana sudah disintesis atau diidentifikasi dan memiliki nilai terapeutik tetapi masih dalam penyelidikan untuk pengembangan formulasi dan persetujuan akhir dapat disediakan oleh BCS. BCS memberikan kesempatan kepada ahli kimia sintetis untuk memanipulasi dalam struktur kimia dalam senyawa kimia untuk mengoptimalkan sifat fisikokimia molekul. 3. Penerapan BCS untuk skrining farmakologi Penemuan obat farmasetik dan kelompok pengiriman menggunakan studi Human Drug Absorption (HDA) untuk memahami sifat biofarmasetik calon obat awal. Menurut Lipinski et al. (1997), absorpsi atau permeasi yang buruk lebih mungkin ketika: Ada lebih dari lima H-ikatan donor (dinyatakan sebagai jumlah dari hubungan hidroksil dan NH). Berat molekul dari bagian obat lebih dari 500 Ada lebih dari 10 H-bond akseptor Jumlah kelarutan dan permeabilitas yang buruk menunjukkkan kegagalan farmakokinetik dan sekitar tiga puluh persen molekul obat ditolak karena kegagalan farmakokinetik. Ketika sifat farmasetikal buruk ditemukan dalam pengembangan obat, biaya yang potensial, tapi molekul terabsorpsi buruk pada tahap produk melalui formulasi hal tersebut dapat menjadi sangat tinggi. Strategi prediksi in vitro yang cepat dan handal diperlukan untuk menyaring molekul yang bermasalah pada tahap awal. Hal ini akan mempertimbangkan perkembangan terbaru dalam profil fisikokimia yang digunakan untuk mengidentifikasi molekul dengan sifat fisik yang berkaitan dengan absorpsi oral yang baik. Sistem klasifikasi biofarmasetik (BCS) merupakan upaya untuk merasionalisasi

komponen-komponen penting yang berkaitan dengan absorpsi oral dan pemanfaatan prinsip-prinsip untuk pemilihan teknologi yang cocok dalam kepentingan tahap awal penemuan obat (Dash and A. Kesari, 2011).

II. STUDI KASUS Solubility and Permeability Determination of Anhydrous Theophylline with Application to the Biopharmaceutics Classification System
Kimberley A. Lentz1, Sanna Tolle1, Paul J. Sheskey2, and James E. Polli.1
1 University of Maryland, School of Pharmacy, Baltimore, MD 21201. 2 The Dow Chemical Company, Larkin Laboratory, Midland, MI 48674.

2.1.1 Pendahuluan Kegunaan potensial untuk menggabungkan pelepasan obat secara in vitro dan permeabilitas obat melewati lapisan monolayer Ca-co 2 untuk memprediksi kinetika absorpsi manusia dari suatu bentuk sediaan control release (CR) merupakan suatu hal yang menarik. Namun, penggabungan data disolusi dan permeasi dalam formulasi produk CR tidak banyak dikembangkan. Karakteristik biofarmasetika obat (kelarutan dan permeabilitas) dapat memudahkan upaya formulasi CR karena karakterisasi obat tersebut memungkinkan utuk menjadi pertimbangan pengaruh bahan obat terhadap formulasi dan variabel proses. Sistem klasifikasi biofarmasetika (BSC) menganggap kelarutan dan permeabilitas sebagai ukuran suatu kecenderungan formulasi untuk memberikan profil farmakokinetik yang sama. Sementara itu BSC meliputi produk immediate release (IR), penelitian ini mencoba memperluas pertimbangan BSC ke matriks HPMC CR pada tablet teofilin, diproduksi melalui rll compaction (kempa gulung). Sebagai hasilnya menunjukkan teofilin adalah suatu obat kelas 1 (tinggi permeabilitas-tinggi kelarutan). Selain itu, penelitian ini melakukan IVIVC pada skala lab ke skala pilot, dalam rangka untuk memperkirakan bioekivalen antara formulasi yang berbeda dalam tiap skala dan kecepatan. IVIVC memberikan suatu

keadaan in vivo dari formulasi dan perubahan pelarutan dan suatu dasar untuk mengidentifikasi rentang formulasi yang diterima. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengklasifikasikan teofilin dalam Biopharmaceutics Classification System (BCS) yang diusulkan, dan untuk menggabungkan sifat biofarmasetika obat dengan variable formulasi untuk memprediksi hasil pengujian in vitro teofilin dalam bentuk formulasi CR. 2.1.2 Metode a. Kelarutan Cairan pelarut obat (cs) dari teofilin anhidrat ditentukan pada suhu 37 oC untuk pH 1,2; 4; 6; 6,8 dan 8 menggunakan pendekatan fase kelarutan. Media yang digunakan adalah cairan lambung simulasi USP tanpa pepsin pH 1,2, buffer asam ftalat USP pada pH 4 dan cairan usus simulasi tanpa pankreatin pada pH 6; 6,8 dan 8. b. Mikroskopi Polarisasi Cahaya Transisi dari teofilin anhidrat ke monohidrat dalam bentuk jarum divisualisasikan dengan mikroskop cahaya terpolarisasi. Pada suhu kamar, teofilin anhidrat ditempatkan dalam air pada slide mikroskopik. Fotomikrograf diambil pada menit ke-0, 3, dan 10 setelah kontak dengan air. c. Sel Biakan dan Permeabilitas Ca-co2 Sel Ca-co2 dibiakan menggunakan 4 hari sebelumnya dikembangkan protocol pertumbuhan. Monolayer ditumbuhkan dalam suatu campuran 1 : 1 DMEM/F-12 dengan besi 2% ditambah serum betis dan penambahan bahan-bahan sel biakan. Sel dibiakan selama 4 hari lalu digunakan untuk pengujian stabilitas. Permeabilitas obat lebih besar dibandingakan metoprolol menggolongkan sebagai permeabilitas tinggi. Pengujian transportasi dilakukan dalam arah Apical-to-Basolateral (AP-BL) dan The Basolateral-to-Apical (BL-AP), menggunakan 2 konsentrasi berbeda (1 mM dan 0,1 mM) teofilin.

d. Formulasi Formulasi tablet dalam skala lab dari teofilin CR dikembangkan menggunakan METHOCEL* K4MPCR dan roll compaction (kempa gulung). Disolusi dilakukan pada skala lab, skala pilot dan dua jenis formulasi skala pilot yang dibedakan dalam kecepatan sekrup yang digunakan selama proses.

Suatu gambaran model pengamatan profil disolusi dari setiap formulasi yag dicari. AIC (Akaike Information Criteria) digunakan untuk memilih model terbaik yang cocok untuk semua formula

Suatu gambaran model permeasi dari teofilin di dalam usus ditentukan dari permeabilitas Ca-co2 teofilin dan menerapkan: kp = (A/V)P kp = koefisien permeasi orde 1 A = luas permukaan absorpsi saluran pencernaan V = volume cairan pencernaan P = permeabilitas Ca-co2

Parameter Farmakokinetik Teofilin

Penetuan hasil uji in vivo tablet teofilin dilakukan melalui penentuan profil disolusi. Perbedaan prediksi relatif dalam Cmax dan AUCinf diperiksa mengikuti pedoman IVIVC. Bioekivalen diantisipasi jika ratarata perbedaan persen prediksi (% PD) absolute 15% atau kurang untuk Cmax dan AUCinf. % PD ditentukan oleh:

%PD =

x 100%

2.1.3 Hasil Teofilin tergolong sangat larut, karena kelarutan pada masing-masing pH melebihi nilai ambang batas dari 1,80 mg/ml (dosis maksimum dibagi 250 ml). a. Kelarutan Teofilin

Jumlah Dosis pada masing-masing sekitar pH 0,05, jauh lebih kurang dari 1, menunjukkan pelarutan obat itu sendiri tidak akan menjadi penghalang utama untuk kinetik pelepasan obat. Jumlah Dosis mempertimbangkan massa obat untuk secara sempurna dilepaskan, volume efektif untuk kelarutan obat untuk larut ke dalam, dan kelarutan obat. Data ini menunjukkan pelepasan teofilin akan ditentukan oleh matriks HPMC, dengan tidak ada perlawanan untuk bahan obat teofilin larut.

b. Pengaruh Kehalusan Kristal Teofilin

Perubahan teofilin anhidrat ke teofilin monohidrat A = 0 menit, B = 3 menit, C = 10 menit setelah terpapar air. Pembesaran 10 x, oleh karena itu, penentuan cs secara ketat adalah pada cs teofilin monohidrat. Namun demikian, pengukuran cs secara praktis mencerminkan cs dari teofilin minohidrat. c. Permeabilitas Teofilin

Permeabilitas teofilin tergolong tinggi, karena permeabilitasnya lebih besar dibandingkan metoprolol. Permeabilitas yang sama pada kedua arah untuk 1 mM dan 0,1 mM menunjukkan transport teofilin terjadi secara difusi pasif. d. Disolusi Teofilin dari Tablet CR HPMC

Model disolusi yang paling baik adalah modek Highuci termodifikasi. Dalam semua kasus, model ini memberikan kesepakatan yang sangat erat antara data yang dibuat dengan data yang diamati (r2 > 0,999; deviasi 1,36%). e. Perkiraan Profil Plasma dari Tablet CR Teofilin

f. Perkiraan Hasil In vivo dari Formulasi Teofilin HPMC CR

Nilai yang sama untuk Cmax dan AUC diperkirankan untuk kedua skala lab, skala pilot, dan dua variasi skala formulasi. Dalam semua kasus % PD absolut kurang dari 15%. 2.1.4 Kesimpulan Pelepasan obat, permeabilitas teofilin melalui Ca-co2 monolayer dan model 1 kompartemen terbuka diaplikasikan untuk memprediksikan profil plasma dari data data disolusi. Pendekatan ini, dilakukan pada tahap awal pengembangan obat, menunjukkan bahwa roll compacted (kempa gulung) matriks HPMC CR akan memberikan hasil produk yang sama untuk teofilin, suatu obat kelas 1 (permeabilitas tinggi-kelarutan tinggi), bahkan formulasi yang relatif luas dan rentang proses yang digunakan dalam penelitian ini.

Intrinsic Dissolution as a Tool for Evaluating Drug Solubility in Accordance with the Biopharmaceutics Classification System
Michele G. Issa and Humberto G. Ferraz*
Pharmacy Department, Pharmaceutical Sciences School, University of So Paulo, So Paulo, Brazil

2.2.1 Pendahuluan Absorpsi sistemik suatu obat dari tempat ekstravaskuler dipengaruhi oleh biofarmasetika (kelarutan, disolusi, stabilitas kimia, permeabilitas, dan first pass effect), farmakokinetika (klirens ginjal, waktu paruh, protein binding, dan volume distribusi), farmasetika (formulasi dan bentuk sediaan obat), dan fisiologis (pH, enzim, motilitas usus). Agar suatu obat dapat mencapai tempat kerja di jaringan atau organ, obat tersebut harus melewati berbagai membran sel. Banyak obat yang mengandung substituen lipofilik dan hidrofilik. Obat-obat yang lebih larut dalam lemak lebih mudah melewati membran sel daripada obat yang kurang larut dalam lemak atau obat yang lebih larut dalam air (Shargel, 2005). Menurut Biopharmaceutics Classification System (BCS), metode yang berbeda dapat digunakan untuk mengevaluasi kelarutan, permeabilitas usus, dan disolusi in vitro dalam klasifikasi obat. Pada jurnal ini membahas mengenai penggunaan pengujian disolusi intrinsik untuk mengevaluasi kelarutan obat dalam konteks BCS. Tujuan utama BCS adalah menciptakan alat regulatori untuk mengganti beberapa tes bioekivalensi untuk tes disolusi in-vitro, sehingga dapat mengurangi biaya dan waktu dalam proses pengembangan obat-obatan, serta tidak diperlukan pemaparan kepada subjek manusia dalam pengujian in-vivo.

Gambar 1. Pemberian obat secara oral Pada gambar 1. terlihat bahwa disolusi adalah prasyarat untuk penyerapan obat-obat secara oral dan pada akhirnya memberikan respon klinis. Disolusi sangat tergantung pada kelarutan obat sedangkan penyerapan obat sangat tergantung pada permeabilitas pada usus, sehingga kelarutan dan permeabilitas merupakan faktor utama yang mengatur seberapa banyak obat yang diberikan secara oral dapat diabsorpsi. Tiga faktor yang mewakili perilaku penyerapan obat melalui saluran pencernaan: 1. D0 (Dose Number) adalah rasio konsentrasi/kelarutan dosis

Dimana; M = Dosis, V0 = volume air yang tertelan selama pemberian obat (250 mL), dan Cs = kelarutan 2. Dn (Dissolution Number) adalah waktu yang dibutuhkan untuk disolusi

Dimana; D = koefisien difusi, r = jari-jari awal obat-partikel, Cs = kelarutan, = berat jenis, Tsi = waktu transit pada intestinal, Tdiss = waktu disolusi. 3. An (Absorption number) adalah waktu yang dibutuhkan untuk penyerapan selama pemberian

Dimana; Peff = permeabilitas, R = jari-jari usus, Tsi = waktu transit pada intestinal, Tabs = waktu absorpsi Jadi, untuk obat dapat benar-benar diserap harus menunjukkan D0 < 1, Dn > 1, dan An > 1, sehingga jelas bahwa kelarutan dan permeabilitas menjadi parameter kunci dalam kontrol penyerapan suatu obat.

Klasifikasi BCS:

Gambar 2. Sistem Klasifikasi Biofarmasetika 2.2.2 Metode a. Kelarutan Evaluasi kelarutan untk klasifikasi biofarmasetika didasarkan pada kondisis kesetimbangan pH fisiologis. FDA menyarankan bahwa tes dilakukan pada suhu 3710 C dalam media air, bervariasi dari pH 1 sampai 7,5. b. Permeabilitas Contoh pengujian permeabilitas intestinal adalah studi perfusi intestinal pada manusia, studi perfusi intestinal in vivo atau in situ pada subjek

hewan, studi permeasi invitro pada jaringan intestinal dari manusia atau hewan, dan studi permeasi invitro pada epitel sel monolayer. Meskipun studi farmakokinetik pada manusia adalah standar emas untuk menentukan permeabilitas, namun penggunaanya tidak banyak digunakan karena membutuhkan biaya yang cukup besar dan variabilitas yang tinggi, sehingga studi permeabilitas intestinal menjadi alternatif utama. Teknik invitro berdasarkan kultur sel telah digunakan secara luas selama beberapa tahun terakhir. Sel Ca-co2 adalah yang paling banyak digunakan karena kemiripannya dengan sel intestinal. 2.2.3 Hasil a. Disolusi Intrinsik Intrinsic Dissolution Rate (IDR) merupakan suatu alternatif uji yang dapat digunakan untuk menentukan kelarutan suatu obat. Berdasarkan hasil penelitian-penelitian terbaru, uji IDR diharapkan memiliki korelasi yang lebih besar dengan uji disolusi dinamis secara in vivo dibandingkan uji kelarutan konvensional karena IDR berkaitan dengan laju, bukan persamaan. Uji IDR juga memperhatikan kemungkinan terjadinya rekristalisasi serta perubahan permukaan partikel obat. IDR ditentukan dengan menghubungkan massa terdisolusi per unit area dan waktu pengumpulan (collection time). Oleh sebab itu, uji ini dapat menentukan kelarutan sebelum perubahan-perubahan tersebut (rekristalisasi serta perubahan permukaan partikel) terjadi. b. Apparatus yang Digunakan untuk Menetapkan Intrinsic Dissolution Rate (IDR) Dua tipe dari apparatus yang digunakan untuk uji disolusi intrinsik yaitu fixed-disk system yang dijelaskan pada USP dan rotating-disk system yang dikenal sebagai Woods apparatus dan dijabarkan pada USP dan European and British Pharmacope. Rotating-disk system yang paling umum digunakan.

IDR dipengaruhi oleh berbagai faktor internal dan eksternal. Faktor-faktor internal berkaitan dengan sifat-sifat obat, dan faktor-faktor eksternal yang berhubungan dengan luas permukaan, kondisi hidrodinamik, dan komposisi media disolusi (viskositas, pH, dan kekuatan ionik). Menghitung IDR dan Menganalisa Data Untuk menghitung IDR dari persamaan Noyes-Whitney:

Dimana; j = laju disolusi (mg/cm2s) V = volume media disolusi (mL) c = konsentrasi obat yang terlarut pada medium (mg/mL) A = luas permukaan sampel (cm2) t = waktu (detik) Untuk perhitungan IDR, grafik dibuat berdasarkan jumlah obat yang terlarut seiring waktu dan dilakukan regresi linier. Nilai IDR ditentukan dengan melihat nilai koefisien sudut dari grafik. Yu dkk. (2004) menerangkan bahwa

obat-obat yang memiliki korelasi baik antara disolusi intrinsik dan kelarutan berkisar nilai antara 0,1 mg min-1cm-2/0,0017 mg cm-2 s-1 sehingga jika obat memiliki memiliki nilai disolusi intrinsik di atas nilai tersebut akan sangat larut, sedangkan memiliki nilai di bawah nilai tersebut maka obat tersebut memiliki kelarutan yang sangat kecil. 2.2.4 Kesimpulan Pengujian disolusi intrinsik merupakan teknik pengujian yang dapat menggambarkan kelarutan suatu obat dengan meminimalkan jumlah obat, waktu, dan biaya yang digunakan.

Simultaneous Determination of Nine Model Compounds in Permeability Samples using RP-HPLC: Application to Prove the Cassette Administration Principle in Single Pass Intestinal Perfusion Study in Rats
1,2
1

Wahajuddin*, 1Sheelendra Pratap Singh, 1KSR Raju, 2Asad Nafis and 1Girish Kumar Jain
India

Pharmacokinetics and Metabolism Division, CSIR- Central Drug Research Institute, Lucknow-226001, Uttar Pradesh,
2

Department of Pharmaceutics, National Institute of Pharmaceutical Education and Research, Rae Bareli, India

2.3.1 Pendahuluan Untuk mengetahui sistem permeabilitas sembilan sampel senyawa (atenolol, parasetamol, hidroklorotiazid, kafein, sefaleksin, metoprolol, propranolol, dan ketoprofen) digunakan metode studi in-situ perfusi tunggal dengan menggunakan metode Kromatografi Fase Balik, yang memberikan gambaran secara tidak langsung dari sistem permeabilitas pada sistem intestinal. Permeabilitas ditunjukkan oleh nilai Permeabilitas Efektif (Peff). 2.3.2 Metode Penentuan permeabilitas dilakukan dengan menggunakan metode in-situ dengan metode perfusi tunggal. Metode ini dilakukan dengan memeriksa permeabilitas sistem gastrointestinal hewan coba. Bagian lumen usus dicuci

dengan menggunakan cairan salin, yang kemudian dihubungkan pada pompa perfusi 2.3.3 Hasil Koefisien permeabilitas efektif (Peff) diperoleh setelah co-perfusion dari semua model permeabilitas senyawa yang ditunjukkan pada Tabel 2. Nilai Peff diperoleh setelah co-perfusion marker berada dalam rentang yang sesuai jika dibandingkan denga permeabilitas senyawa marker perfusi tunggal dan sebelumnya dilaporkan nilainya [2, 5, 9, 11-23]. Hal ini menunjukkan bahwa permeabilitas dari senyawa ini tidak banyak berpengaruh satu sama lain.

2.3.4 Kesimpulan Model perfusi single pass dirancang untuk memperkirakan sifat dengan aliran cairan secara terus menerus melalui usus. Metode single pass memberikan laju yang lebih reproduksibel dan variasi yang lebih kecil dalam penelitian. Pada penelitian ini larutan obat diperfusi terus menerus menuruni panjang usus. Sampel yang dikumpulkan dari aliran keluar diuji kandungan obatnya. Metode ini dilaporkan akan menjadi solusi untuk penentuan secara cepat permeabilitas model obat tanpa mengubah kondisi kromatogarfi untuk setiap

kombinasi dari model senyawa dengan nilai permeabilitas yang tinggi. Di samping itu juga akan menghasilkan pengurangan yang signifikan terhadap jumlah hewan yang diperlukan untuk standarisasi dalam model permeabilitas insitu. Hal ini akan mempermudah ahli kimia analisis dalam proses skrinning permeabilitas. Validasi metode ini dapat dimanfaatkan untuk standarisasi pada model intestinal, MDCK, dan Ca-co2.

DAFTAR PUSTAKA Chavda, HV. 2010. Biopharmacetics Classification System. Gujarat: Department of Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology. Available at: www.article.asp.htm [diakses 24 Januari 2012]. Dash, V. and A. Kesari. 2011. Role of Biopharmaceutical Classification System In Drug Development Program. Journal of Current Pharmaceutical Research. 5 (1): 28-31 Hudayana,Y. 2010. Faktor yang mempengaruhi kelarutan. http://akmsmkn1pas.blogspot.com/2010/05/faktor-faktor-yangmempengaruhi. html [diakses 26 Februari 2012]. Issa, M.G., dan Ferraz, H.G., 2011, Intrinsic Dissolution as a Tool for Evaluating Drug Solubility in Accordance with the Biopharmaceutics Classification System, Dissolution Technologies. So Paulo, Brazil. Lentz, Kimberley A., Sanna Tolle, Paul J. Sheskey, and James E. Polli. 2002. Solubility and Permeability Determination of Anhydrous Theophylline with Application to the Biopharmaceutics Classification System. University of Maryland, School of Pharmacy, Baltimore, MD 21201. The Dow Chemical Company, Larkin Laboratory, Midland, MI 48674. Martin, A., James S., Arthur C. 1990. Farmasi Fisika. Jakarta: Universitas Indonesia Press. Rinaldy, A. 2011. Disolusi Obat. http://enald-

boyz.blogspot.com/2011/03/disolusi-obat.html [diakses 26 Februari 2012].

Shargel, L. 1988. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kedua. Penerbit Airlangga University Press. Surabaya. Shargel, L. 2004. Applied Biopharmaceutic and Pharmacokinetics. Fifth Edition. Maryland: McGraw-Hills Access Pharmacy. Shargel, L., dan Andrew. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Edisi Kedua, Airlangga University Press, Surabaya. Yu, L. X., Carlin, A. S., Amidon, G. L., Hussain A. S. 2004. Feasibility Studies of Utilizing Disk Intrinsic Dissolution Rate to Classify Drugs. Int. J. Pharm., 270 (12), 221227.