ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME (APS) PENDAHULUAN

Sindrom antibodi antifosfolipid ( Antiphospholipid syndrome =APS) adalah gangguan yang ditandai antibodi multiple yang berbeda yang timbul bersama antibodi antifosfolipid dengan trombosis arteri dan vena. APS dikenal juga sebagai sindrom Hughes. (1) Trombosis telah diketahui secara luas sebagai salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas kehamilan. Di Indonesia, tombosis berperan dalam tingginya angka kematian ibu. APS adalah penyebab utama trombosis dalam kehamilan yang bertanggung jawab atas morbiditas dan mortalitas janin serta ibu seperti preeklampsia, pertumbuhan janin terhambat, kematian janin dalam rahim, persalinan preterm dan bahkan gangguan proses implantasi mudigah ke dalam endometrium. (2) Ada dua macam antibodi antifosfolipid yang telah dikenal yaitu : Lupus Anticoagulant ( LA ), dan Anticardiolipin Antibody ( ACA ). Sedangkan klasifikasi APS terdiri dari APS tanpa penyebab lain disebut sebagai APS primer,
(1,3)

sedangkan APS karena penyakit lain seperti SLE dinamakan APS sekunder.

Berdasarkan sejarah antibodi antifosfolipid ditemukan pertama kali pada pasien yang mempunyai test sipilis positif tanpa tanda-tanda infeksi, kemudian gangguan pembekuan ditemukan pada 2 pasien dengan SLE pada tahun 1952. Pada tahun 1957, ditemukan hubungan antara abortus berulang dan APS yang dikenal sekarang dengan Lupus Antikoagulan. Tahun 1983, Dr. Graham Hughes membuktikan adanya hubungan antara antibodi antifosfolipid dengan trombosis arteri dan vena.
(1)

Frekuensi pada populasi umum tidak diketahui, namun antibodi-antibodi APS dapat ditemukan 50 % pada penderita SLE dan sekitar 1 5 % pada populasi orang sehat. Pada penelitian lain frekuensi ACA cenderung meningkat pada orang tua. Pada literatur yang terbaru didapatkan APS pada penderita SLE 34 42 %. Pada penelitian 100 pasien dengan trombosis vena dan tidak
(4)

menderita riwayat SLE, 24 % memiliki ACA dan 4 % mempunyai LA.

PATOGENESIS Dalam kehamilan, morbiditas dan mortalitas yang dihubungkan dengan APS terutama disebabkan olegh reaksi autoimun (trombosis) pada jaringan pembuluh darah plasenta. Manifestasi kinik APS terjadi akibat adanya trombosis dan emboli yang tersebar pada pembululuh darah besar dan kecil yang menyebabkan keleinan multidimensi berupa iskemia dan infark jaringan, stroke, penyakit jantung koroner pada sisi maternal dan ancaman abortus, gangguan tumbuh kembang janin hingga kematian maternal. (5) Mekanisme trombosis karena antibodi antifosfolipid dalam kehamilan belum diketahui secara pasti, namun yang jelas membran fosfolipid mempunyai banyak fungsi dan bekerja setiap saat sehingga tidak mengherankan bila suatu waktu dapat menjadi antigen. Istilah sindrom masih dipakai untuk kondisi klinik tersebut dan bukan disease.
(6,7)

Ada beberapa mekanisme yang diduga dapat menyebabkan trombosis tersebut, antara lain penurunan produksi prostasiklin. Pada sel endotel pembuluh darah terjadi metabolisme asam arakidonat melalui cyclooxigenase pathway untuk menghasilkan prostasiklin. Sebaliknya terjadi metabolisme asam arakidonat untuk menghasilkan tromboksan A2 (TXA2), pada sel-sel platelet. Prostasiklin merupakan vasodilator yang poten dan menghambat agregasi platelet, sedangkan tromboksan berefek sebaliknya. Dengan demikian
(6,7)

penurunan prostasikin oleh karena kerusakan endotel berpotensi menimbulkan trombosis melalui agregasi platelet dan vasokontriksi pembuluh darah Berbagai mekanisme yang dapat diduga adalah antara lain penurunan protein C yang teraktivasi, peningkatan pelepasan tissue factor, penurunan anti trombin III, penurunan fibrinolisis dan peningkatan agregasi platelet. (6) Protein C diaktivasi pada membran endotel oleh kompleks trombin dan suatu glikoprotein yaitu trombomodulin. Reaksi ini termasuk reaksi yang tergantung dari adanya fosfolipid dan kalsium. Diduga antibodi antifosfilipid merintang reaksi ini. Protein C teraktivasi ini dan dibantu dengan adanya protein S sebagai ko faktor akan menghambat kerja dari factor VIIIa dan Va dalam sistim

pembekuan darah sehingga akan menurunkan pembentukan trombin. Dengan demikian bila terjadi penurunan protein C teraktivasi maka akan menimbulkan trombosis. (6,7) Hipotesis mutakhir mengaitkan antibodi antifosfolipid dengan annexin V atau placental anticoagulant protein-1, suatu regulator dan inhibitor koagulasi alamiah di plasenta. Anneksin V berikatan dengan fosfolipid di permukaan membran sel yang bermuatan negatif (anion), sehingga mencegah terikatnya faktor-faktor pembekuan darah yang tergantung fosfolipid anionik. Namun pada sindrom antibodi antifosfilipid, antibodi antifosfolipid menggantikan anneksin V di permukaan membran sehingga jalur koagulasi tidak tercegah dan terjadilah trombosis. (7) Tabel 1. Patogenesis dan patofisiologi sindroma antifosfolipid dalam kehamilan (dikutip dari kepustakaan 5)
Kondisi sel Reaksi imunologi Efek biologi sel Gejala klinik

Ag-Ab
-GPI Antibodi aPL Fosfatidilserin Annexin-V

Aktifasi
Trombofilik

Sistem
Koagulasi intravaskule r Sitokin

Molekul
X-ase Protrombonase IL-3, VEGF

Fungsi
Formasi trombosis Proliferasi trofoblas Invasi trofoblas Vasospasme vaskuler Kegagalan implantasi, Abortus dini, Kematian mudigah / janin Pertumbuhan janin terhambat Preeklampsia Solusio plasenta Asfiksia neonatorum Lahir hidup normal

Sel cedera

Nontrombotik (inflamasi) Nontrombotik (normal/ inflamasi)

Eiscosanoid Adhesi molekul

Prostaglandin, tromboxan Integrins, Cadherins

Sel sehat

2-GPI Antibodi aPL Annexin-V Fosfatidilserin

Lahir hidup normal

GEJALA KLINIK Gejala klinik pada APS adalah :

(4,8)

1. Kematian janin, didefinisikan sebagai abortus spontan tiga kali atau lebih dengan tidak lebih dari satu kelahiran hidup, atau kematian janin trimester II atau III yang tidak jelas penyebabnya. 2. Trombosis arteri atau vena, strok dan insufisiensi arteri yang tidak jelas penyebabnya. 3. Autoimmun trombositopenia.

4. Manifestasi pada kulit seperti sianosis perifer, livido retikularis, ulkus kaki, gangren jari-jari. 5. Artritis non erosif yang melibatkan dua atau lebih sendi perifer dengan penyebab yang tidak jelas. 6. Serositis, dapat berupa pleuritis atau efusi pleura, perikarditis atau efusi perikrdial, yang penyebabnya tidak jelas. 7. Kelainan ginjal, berupa proteinuri 0,5 gr/hari. 8. Kelainan neurologik, termasuk kejang dan psikosis yang tidak diketahui penyebabnya. 9. Kelainan hematologi berupa Anemia hemolitikdengan retikulosis, Leukopeni kurang dari 4000/mm minimal dua kali pemeriksaan, limfopeni kurang dari 1500/mm, trombositopeni kurang dari 100.000/mm, yang penyebabnya tidak dapat dijelaskan. DIAGNOSIS Karena sulitnya membuat kriteria APS, maka ditetapkan suatu konsensus internasional awal di Sapporo, Jepang pada tanggal 10 Oktober 1998. Terdapat 2 kriteria untuk membuat diagnosis APS yaitu kriteria klinik dan kriteria laboratorik. (9) Dalam kriteria klinik ada tidaknya trombosis vaskuler merupakan hal pertama yang perlu dilihat. Setelah itu riwayat kehamilan sebelumnya. Sebagai kriteria laboratorik, digunakan IgG dan IgM ACA atau LA. Diagnosis APS ditegakkan apabila terdapat minimal satu kriteria klinik dan satu kriteria laboratorik. (9) Kriteria klinik (9) 1. Trombosis vaskuler Ditemukan satu atau lebih serangan trombosis arterial, vena atau pembuluh kecil di jaringan atau organ. 2. Morbiditas kehamilan

a. Satu atau lebih kematian janin tanpa sebab pada usia gestasi 10 minggu tanpa kelainan morfologik janin yang ditemukan dengan pemeriksaan USG atau visualisasi langsung, atau b. Satu atau lebih persalinan preterm pada usia gestasi 34 minggu yang disebabkan oleh preeklampsia berat atau eklampsia atau insufisensi plasenta berat, atau c. Tiga atau lebih abortus spontan berturut-turut pada usia gestasi < 10 minggu, tanpa dijumpai kelainan anatomik dan hormonal maternal serta tidak ditemukan kelainan kromosom paternal dan maternal. Kriteria laboratorik : (9) 1. Pemeriksaan Anticardiolipin Antibody (ACA) Ditemukan ACA isotipe IgG dan/atau IgM di dalam darah dengan kadar sedang atau tinggi pada 2 kali pemeriksaan dengan

interval waktu 6 minggu menggunakan pemeriksaan standar ELISA untuk b2-glycoprotein I dependent anticardiopilin antibodies. 2. Pemeriksaan Lupus Anticoagulant (LA) Ditemukan LA di dalam plasma pada 2 kali pemeriksaan dengan interval waktu 6 minggu, yang berdasarkan panduan the

International Society on Thrombosis and Hemostasis ditetapkan melalui tahapan pemeriksaan : a. Uji penyaring koagulasi bergantung fosfolipid yang memanjang, seperti activated partial tromboplastin time ( APTT), kaolin clotting time, dilute Russels viper venom time, dilute prothrombin time, textarin time. b. Pemanjangan waktu koagulasi pada uji penyaring tidak dapat diperbaiki trombosit. dengan pemberian plasma normal rendah

c. Pemanjangan waktu koagulasi pada uji penyaring dapat dikoreksi atau dipersingkat dengan pemberian fosfolipid berlebihan. d. menyingkirkan penyebab koagulai lainnya seperti inhibitor faktor VIII dan heparin. PENANGANAN Hingga kini etiologi APS belum diketahui, sehingga dasar pengobatan semata berdasarkan upaya mengatasi simtomatik yang terjadi akibat kelainan autoimun ini. Berbagai variasi pengobatan telah dilakukan termasuk penggunaan kortikosteroid dosis tinggi, heparin (baik unfractionized maupun low molecular weight /LMV heparin) maupun imunoglobulin intravena (IVIG). Pengobatan tersebut sering dikombinasikan dengan asam salisilat dosis rendah (low dose aspirin / LDA). Pengamatan metaanalisis dari variasi pengobatan tersebut telah dikaji atas aspek keberhasilan mengatasi berbagai komplikasi obstetrik seperti keberhasilan memperoleh bayi lahir hidup, risiko pertumbuhan janin terhambat, preeklamsia berat, kematian janin intrauteri, risiko perawatan neonatal intensif dan frekuensi persalinan dengan bedah sesaria. (5) Penatalaksanaan kehamilan dengan APS pada dasarnya meliputi penatalaksanaan dalam kehamilan (pemeriksaan antenatal), persalinan dan masa nifas, dengan tujuan melakukan pemantauan pada risiko terjadinya trombosis, gangguan sirkulasi utero plasenter dan penentuan saat persalinan yang adekuat.(10,11) Penatalaksanaan secara profesional dan adekuat memerlukan penanganan tim multidisiplin yang meliputi bidang spesialisasi penyakit dalam ( khususnya konsultan hematology ), spesialis obsteri ( khususnya konsultan fetomaternal ), dan spesialis pediatri ( khususnya konsultan perinatologi ). (10) Kunjungan Antenatal Setiap wanita dengan APS, idealnya memperoleh konseling prakonsepsi terhadap risiko yang akan diperoleh selama kehamilan dan persalinan. Konseling

juga meningatkan risiko kelainan kongenital janin akibat pemberian obat-abatan selama kehamilan bagi dan janin maupun pada bayi masa perinatal.
(9,10)

Pemeriksaan kehamilan dalam trimester pertama dan kedua dilakukan setiap dua minggu, dan setelah itu setiap minggu mulai kehamilan 32-34 minggu, dimana terjadi peningkatan risiko terjadinya trombosis pada pengobatan yang tidak adekuat. (10,11) Kesejahteraan dan pertumbuhan janin diamati dengan melakukan pengukuran tinggi fundus uteri, deteksi denyut jantung janin maupun pemeriksaan ultrasonografi untuk mendeteksi adanya pertumbuhan janin terhambat, kelainian kongenital yang didapat oleh perjalanan penyakit maupun akibat prosedur pengobatan yang diberikan. (10) Penilaian kesejahteraan janin dilakukan dengan pengukuran nilai profil biofisik (Mascola dan Repke, 1997), dimana pada APS tanpa komplikasi dimulai pada usia gestasi 32 34 minggu, sedangkan dengan komplikasi pada umur kehamilan 24 25 minggu. (10) Pengobatan Medikamentosa Heparin Heparin tidak melewati sawar plasenta, sehingga digunakan pada kehamilan untuk pencegahan proses pembentukan tromboemboli vaskuler. Dosis heparin disesuaikan hingga dicapai keadaan tidak terjadi kekambuhan proses trombosis, yaitu apabila ditemukan nilai INR ( the International Normalized Ratio ) 2,6 (Petri, 1997) atau antara 2,0 3,0 ( Boda dkk, 1998; Kher, 1999; Hirsh dkk, 2001). (10,11) Ada dua jenis heparin yaitu :
(10-12)

a. Unfractionated heparin (UHF) b. Low molecular weight heparin (LMWH) Penggunaan UHF diketahui berkaitan dengan risiko terjadinya osteporosis sebesar 5 15 %, dibandingkan kasus osteoporosis dengan pemakaian LMWH sebesar 0,2 % dalam kehamilan (Kher, 1999). Penggunaan heparin dapat

meningkatkan tercapainya persalinan pada kehamilan aterm yaitu 73 % pada pemakaian UHF dan 88 % pada pemakaian LMWH (Boda dkk,1998). Aspirin Dosis rendah aspirin 60 100 mg/hari efektif untuk pengobatan sindrom antibodi antifosfilipid melalui penurunan rasio tromboksan-prostasiklin dan penurunan resistensi protein C (Blumenfed dan Brenner, 1999).
(10,11) (10,11)

Kombinasi heparin (UFH) dosis 10.000-26.000 U/hari dan aspirin 81 mg/hari meningkatkan keberhasilan kehamilan mencapai 70-80% (Lockshin, 1999), bahkan mencapai lebih dari 90% pada pemakaian LMWH dan aspirin (Boda dkk, 1998; Boda dan Blasko, 1999) (10,11) Glukokortikoid Pemberian kortikosteroid prednison dengan / tanpa heparin dalam jagka panjang dihubungkan dengan meningkatnya morbiditas maternal, dimana terdapat peningkatan kejadian preeklampsia, ketuba pecah dini (Blumenfeld dan Brenner, 1999). (10) Penggunaan kortikosteroid sebaiknya dibatasi pada pemakaian jangka pendek, misalnya untuk perangsangan pematangan alveoli dan vaskuler paru apabila pemeriksaan kesejahteraan janin mempertimbangkan janin untuk terminasi persalinan pada usia preterm, atau apabila ditemukan komplikasi lain seperti ketuban pecah, dengan memberikan glukokortikoid betametason dosis sekali 12 mg/hari/im atau deksametason 2 x 6 mg/hari/oral selama 4 hari (NIH Consensus, 1995). (10) Pengobatan lainnya Penggunaan Imunoglobulin intravena (IVIG) digunakan untuk pencegahan perburukan janin melalui penekanan kadar ACA dan LA. Dosisnya adalah 400mg/kg selama 5 hari setiap bulan (Spinnato dkk, 1995) menunjukkan keberhasilan kehamilan 62-79% (Hill,1999).
(1,10)

Suplemen kalsium (kalsium karbonat dosis 2000mg/hari) serta vitamin D disertai senam ringan, sebaiknya tetap diberikan selama pengobatan dengan heparin. Demikian pula pemberian asam folat 5-10mg/hari dianjurkan untuk pencegahan neural tube defect. Anti malaria, gold-terapi dan kemoterapi (seperti metotrexate) hanya diberikan bila dijumpai penyerta SLE pada kehamilan dengan sindrom antibodi antifosfolipid yang tidak responsif pada pengobatan diatas (Esplin dan Branch, 1997). (10) Persalinan Antifosfilipid Segera setelah inpartu, pemberian heparin harus dihentikan, dan proses persalinan diawasi. Apabila ada indikasi terminasi kehamilan perabdominam, maka pemberian LMWH harus diganti dua hari sebelumnya dengan UFH dosis 5000-10.000 unit yang dihentikan 6-8 jam sebelum tindakan pembedahan. Apabila hanya digunakan LMWH, tindakan pembedahan dilakukan 24 jam setelah pemberian dosis terakhir (Mascola dan Repke, 1997).
(11)

dan

Pengawasan

Masa

Nifas

pada

Sindrom

Antibodi

Pada masa post partum, Heparinisasi dilanjutkan sampai 4-6 jam lagi untuk mencegah terjadinya sindrom post partum ( flare-up) yang dapat memicu terjadinya trombosis sistemik dengan penyulit kegagalan organ multiple. Pemberian antikoagulan dihentikan secara bertahap untuk mencegah risiko tromboemboli dalam tiga bulan pertama post partum. Ringkasan Sindroma antifosfolipid merupakan kelainan imunologik dengan etiologi yang belum diketahui dan telah menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas janin. Pemahaman konsep patofisiologi antifosfolipid dalam kehamilan merupakan pedoman untuk melakukan pendekatan diagnosis, prevensi dan terapeutik secara komprehensif sehingga penatalaksanaan kehamilan risiko tinggi ini dapat memberikan hasil yang memuaskan.
(11)

DAFTAR PUSTAKA 1. Antiphospholipid antibody syndrome. Available from:

http://www.med.uiuc.edu/hematology/PtAPS.htm. Acessed, 10/9/2004. 2. Atmakusuma Dj. Pathophysiology of trombosis and anti-phospholipid syndrome (APS). Dalam : Simposium thrombosis in pregnancy. Jakarta : 2001. 3. Cunninghan FG, Gant NF, Levono KJ, Gilstrap LC, Hauth JC, Wenstrom KD. Connective tissue disorders. In : Williams obstetrics. 21 th New York : Mc Graw Hill; 2001.p. 1383-94. 4. Carsons S, Belilos E. Antiphospholipid syndrome . Availalable from : http://www.emedicine.com/med/topic2923.htm. Accessed, 10/9/2004. 5. Witjaksono, J. Patofisiologi sindroma antifosfolipid dalam kehamilan : dasar patogenesis dan prinsip pengobatan. Dibawakan pada Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) POGI XIV, Bandung ; 2004. 6. Putra IGND, Suwiyoga K. Abortus berulang pada sindrom antifosfilipid antibodi. SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. Denpasar : 2000. 7. Wibowo N. Pathogenesis of anti-phospholipid syndrome in pregnancy . Dalam : Simposium thrombosis in pregnancy. Jakarta : 2001. 8. Nowicki S, Loksmith G. Accessed, 10/9/2004 9. Hestiantoro A. Evidence-based medicine in pregnancy with antiphospholipid syndrome. Dalam : Simposium thrombosis in pregnancy. Jakarta : 2001. 10. Witjaksono J, Atmakusuma Dj, Surjana EJ, Tambunan KL. Penatalaksanaan kehamilan dengan Sindroma APS. Disampaikan pada simposium thrombosis in pregnancy. Palembang:2001. Antiphospholipid antibody syndrome and pregnancy.Availalable from http://www.emedicine.com/med/topic3258.htm

10

11. Witjaksono J. Management of anti-phospholipid syndrome in pregnancy . Dalam : Simposium thrombosis in pregnancy. Jakarta : 2001. 12. Boda Z, Laszlo P, Pfliegler G, Tornai I, Rejto L, Schlammadinger A. Thrombophilia, anticoagulant therapy and pregnancy . Dalam : Boda Z, Laszlo P, Pfliegler G, Tornai I, Rejto L, Schlammadinger A. Orvosi hertilap. Markusovszki : Springer, 1998, 139 (52). p.3113-6.

11