Anda di halaman 1dari 8

NSAID : obat- obat anti radang non steroid Pendahuluan Obat-obat anti radang , analgesic dan antipiretik merupakan

suatu kelompok senyawa yang heterogen , yang sering tidak berkaitan secara kimiawi , namun mempunyai kerja terapetik dan efek samping yang sama. Prototipe obat golongan ini adalah aspirin. 1 Klasifikasi AINS tidak banyak manfaat klinis nya, karena AINS dari subgolongan yang sama memliliki sifat yang berbeda, sebaliknya ada obat AINS yang berbeda subgolongan tetapi memiliki sifar serupa.2 Klasifikasi yang lebih bermafaat untuk diterapkan klinis adalah berdasarkan selektivitasnya terhadap siklooksigenase (COX) Gambar 14-1

Sifat dasar NSAID Mekanisme kerja berhubungan dengan sistem biosintesis PG mulai dilaporkan pada tahun 1971 oleh Vane dkk yang memperlihatkan secara in vitro bahwa dosis rendah aspirin dan indometasin mengambat produksi enzimatik Prostaglandin. Obat golongan ini menghambat enzim siklooksigenase, sehingga konversi asam arakidonat menjadi PGG2 terganggu. Setiap obat menghabat sikooksigenase COX dengan kekuatan dan selektivitas yang berbeda. enzim siklooksigenase terdapat 2 isoform disebut cox 1 dan cox 2.Kedua isoform dikode oleh gen yang berbeda dan ekspresinya bersifat unik.Secara garis besar sikooksiganase esensial dalam pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal diberbagai jaringan khusunya ginjal, saluran cerna dan trombosit. Di mukosa labung , aktivasi COX-1 menghasilakn prostasiklin yang bersifat sitoptotektif. COX-2 semula diduga diinduksi berbagai stimululus infkamantoar, termasuk sitokin, endotoksin dan growth factors. COX-2 juga memiliki fungsi fisiologis yaitu di ginjal, jaringan vascular dan pada proses perbaikan jaringan. Tromboksan A2 yang disintesis trombosit oleh COX-1 menyebabkan agregasi trombosit, vasokonstriksi dan proliferasi otot polos. Sebaliknya prostasiklin (PGI2) yang disintesis oleh COX-2 di endotel makrovaskular untuk melawan efek tersebut dan menyebabkan penghambatan agregasi trombosit, vasodilatasi dan efek anti proliferative. Aspirin 166 kali lebih kuat menghambat COX-1 daripada COX-2.

Penghambat COX-2 dikembangkan dalam mencari penghambat COX

untuk pengobatan

inflamasi dan nyeri yang kurang menyebabkan toksistas saluran cerna dan perdarahan. Antiinflamasi nonsteroid yang tidak selektif dinamakan AINS tradisional (AINSt). Khusus parasetamol , hambatan biosintesis PG hanya terjadi bila lingkungannya rendah kadar peroksid yaitu di hipotalamus. Lokasi inflamasi biasanya mengandung banyak peroksid yang dihasilakan oleh leukosit. Ini menjelaskan mengapa efek anti-inflamasi parasetamol praktis tidak ada. Parasetamol diduga menghambat isoenzim COX-3 , suatu variant dari COX-1. COX-3 ini hanya ada di otak. Aspirin bekerja dengan cara mengasetilasi gugus serin 530 dari COX-1. Trombosit sangat rentan terhadap penghambatan enzim , karena trombosit tidak mampu mensintesis enzim baru. Dosis tunggal asprin 40 mg sehari cukup untuk menghambat siklooksigenase trombosit manusia selama masa hidup trombosit, yaitu 8-11 hari. Demam Pengaturan suhu tubuh memerlukan keseimbangan yang akurat antara pembentukan dan

hilangnya panas , hipotalamus mengatur set point sehingga suhu tubuh dipertahankan. Alat pengatur suhu tubuh berada di hipotalamus. Pada keadaan demam keseimbangan ini terganggu dan set point meningkat tetapi dapat dikembalikan ke normal oleh obat NSAID. Peningkatan suhu tubuh pada keadaan patologik diawali pelepasan suatu zat pirogen endogen atau sitokin misalnya IL1 yang memicu pelepasan PG yang berlebihan di daerah preoptik hipotalamus kemudian PGE2 terbukti menimbulkan demam. Obat NSAID menekan efek zat pirogen endogen dengan menghambat sintesis PG. . Obat ini tidak mempengaruhi suhu tubuh jika suhu tubuh naik oleh faktor seperti olahraga atau meningkatnya suhu lingkugan.2 INFLAMASI Fenomena inflamasi pada tingkat bioselular semakin jelas. Respon inflamasi terjadi dalam 3 fase dan diperantarai mekanisme yang berbeda. 1. Fase akut, dengan ciri vasodilatasi local dan peningkatan permeabilitas kapiler. 2. Reaksi lambat, tahap subakut dengan ciri infiltrasi sel leukosit dan fagosit. 3. Fase proliferative kronik, saat degenerasi dan fibrosis terjadi. Kalau pada masa lalu dalam proses inflamasi ditekankan promosi migrasi sel, akhir-akhir ini focus tertuju pada interaksi mediator-mediator adesif antara leukosit dan trombosit, termasuk

selektin-L, -E, -P, ICAM-1 (intercellular adhesive molecule-1), dan leukosit integrin dalam proses adhesi leukosit dan trombosit dengan endothelium di area inflamasi. Sel endotel teraktivasi merupakan kunci tertariknya sel dari sirkulasi ke tempat inflamasi. Adesi sel terjadi karena peningkatan ekspresi sel yang telah teraktivasi oleh molekul adesi, mengenali glikoprotein dan karbohidrat permukaan sel di sirkulasi. Ada dugaan bahwa beberapa t-AINS mengganggu adesi dengan menghambat ekspresi atau aktivitas molekul adesi-sel tertentu. Fenomena inflamasi ini meliputi kerusakan mikrovaskular, meningkatnya permeabilitas kapiler dan migrasi leukosit ke jaringan radang. Gejala proses inflamasi yang sudah dikenal yaitu kalor, rubor, tumor, dolor dan fungtiolaesa. Selama berlangsungnya fenomoena inflamasi banyak mediator kimiawi yang dilepaskan secara local antara lain histamine. 5-hidroksitriptamin (5HT), factor kemotaktik, bradikinin, leukotrien da PG. penelitian akhir menunjukkan autacoid lipid PAF (platelet-activating-factor) juga merupakan mediator inflamasi. Dengan migrasi sel fagosit ke daerah ini, terjadi lisis membrane lisozim dan lepasnya enzim pemecah. Obat mirip-aspirin dapat dikatakan tidak berefek terhadap mediator-mediator kimiawai tersebut kecuali PG. Secara in vitro terbukti bahwa prostaglandin E2 (PGE2) dan prostasiklin (PGI2) dalam jumlah nanogram, menimbulkan eritema, vasodilatasi dan peningkatan aliran darah local. Histamine dan bradikinin dapat meningkatkan permeabilitas vascular, tetapi efek vasodilatasinya tidak besar. Dengan penambahan sedikit PG, efek eksudasi histamine plasma dan bradikinin menjadi lebih jelas. Migrasi leukosit ke jaringan radang merupakan aspek penting dalam proses inflamasi. PG sendiri tidak bersifat kemotaktik, tetapi roduk lain dari asam arakidonat yakni leukotriene B, merupakan zat kemotaktik yang sangat poten. Obat mirip-aspirin tidak menghambat system lipoksigenase yang menghasilkan leukotriene sehingga golongan obat ini tidak menekan migrasi sel. Walaupun demikian pada dosis tinggi terlihat juga penghambatan migrasi sel tanpa mempengaruhi enzim lipoksigenase. Obat yang menghambat biosintesis PG maupun leukotriene diharapkan biosintesis PG maupun leukotriene diharapkan akan lebih poten menekan proses inflamasi. NYERI PG hanya berperan pada nyeri yang berkaitan dengan kerusakan jaringan atau inflamasi. Penelitian telah membuktikan bahwa PG menyebabkan sensitisasi reseptor nyeri terhadap

stimulasi mekanik dan kimiawi. Jadi PG menimbulkan keadaan hiperalgesia, kemudian mediator kimiawi seperti bradikinin dan histamine merangsangnya dan menimbulkan nyeri yang nyata. Obat mirip-aspirin tidak mempengaruhi hiperalgesia atau nyeri yang ditimbulkan oleh efek langsung PG. Ini menunjukkan bahwa sintesis PG dihambat oleh golongan obat ini, dan bukannya blockade langsung pada reseptor PG.

Efek farmakodinamik Semua obat mirip aspirin bersifat antipiretik, analgetik dan anti inflamasi. Ada perbedaan aktivitas di antara obat-obat tersebut, misalnya parasetamol (asetaminofen) bersifat antipiretik dan analgesic tetapi sifat antiinflamasinya lemah sekali Efek analgetik Sebagai analgetik obat aspirin hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang misalnya sakit kepala, mialgia, artalgia dan nyeri lain yang berasal dari integument, terutama terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi. Efek analgesiknya jauh lebih lemah daripada efek analgesic opiate. Tetapi berbeda dengan opiate , obat NSAID tidak menimbulkan efek ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang merugikan. NSAID hanya mengubah persepsi modalitas sensorik nyeri, tidak mengubah sensorik lain. Nyeri akibat terpotongnya saraf aferen, tidak teratasi dengan NSAID. Sebaliknya nyeri kronis pasca bedah dapat diatasi oleh NSAID. Efek antipiretik Sebagai antipiretik, NSAID akan menurunkan suhu badan hanya saat demam. Walaupun kebanyakan obat ini memperlihatkan efek antipiretik in vitro, tidak semuanya berguna sebagai antipiretik karena bersifat toksik bila digunakan secara rutin atau terlalu lama. Ini berkaitan dengan hipotesis bahwa COX yang ada di sentral otak terutama COX-3 dimana hanya parasetamol dan beberapa obat NSAID lainya dapat menghambat. Fenilbutazon dan antireumatik lainya tidak dibenarkan digunakan sebagai antipiretik atas alas an tersebut. Efek antiinflamasi

Kebanyakan obat NSAID t, lebih dimanfaaatkan sebagai antiinflamasi pada pengobatan kelainan musculoskeletal , misalnya arthritis rheumatoid , OA dan spondilitis ankilosa Efek samping Selain menimbulan efek terapi yang sama, NSAID jugan menimbulkan efek samping serupa, karena didasari oleh hambatan pada sistem biosintesis PG. Selain itu kebanyakan obatbersifat asam sehingga lebih banyak terkumpul dalam sel yang bersifat asam misalnya di lambung, ginjal dan jaringan inflamasi. Jelas efek ini akan lebih nyata pada tempat yang kadar asamnya tinggi Secara umum NSAID berpotensi menyebabkan pada 3 sistem organ yaitu saluran cerna, ginjal dan hati. Efek samping paling sering adalah ulkus peptikum (ulkus duodenum dan ulkus gaster) yang kadang disertai dengan anemia sekunder akibat perdarahan saluran cerna. Beratnya efeksamping ini berbeda setiap obat. Dua mekanisme terjadinya iritasi gaster : 1. Iritasi yang bersifat local yang menimbulkan difusi kembali asam lambung ke mukosa dan menyebabkan kerusakan jaringan 2. Iritas yang bersifat sistemik melalui hambatan biosintesis PGE2 dan PGE1 . Kedua PG ini banyak ditemukan di mukosa lambing dengan fungsi menghambat sekresi asam lambung dan merangsang sekresi mucus usus halus yang bersifat sitoprotektif. Mekanisme ini terjadi pada pemberian parenteral. Uji klinis menyimpulkan bahwa gangguan saluran cerna penghambat selektif COX-2 lebih ringan dari pada COX-1. Diantara pengahambat COX yang selektifpun insidenns gangguan cerna berbeda. Efek samping lain adalah gangguan fungsi trombosit akibat penghambatan biosintesis tromboksan A2 (TX2) dengan akibat pemanjangan waktu perdarahan. Efek ini dimanfaatkan untuk terapi profilaksis tromboemboli. Penghambatan biosintesis PG di ginjal terutama PGE2, mendasari gangguan homeostasis ginjal yang ditimbulkan oleh NSAID .Pada pasien hipovolemia, sirosis hepatis yang disertai asites dan pasien gagal jantung, aliran darah ginjal dan kecepatan laju filtrasi glomerolus akan berkurang, bahkan dapat terjadi gagal ginjal akut. Penggunaan berlebih dan lama dapat menyebabkan nefropati analgesil. Pada beberapa orang dapat terjadi reaksi hipersensitivitas terhadap NSAID. Reaksi umunya berupa rhinitis vasomotor, edema angioneurotik, urtika

luas, hipotensi sampai syok. Diantara NSAID dapat terjai hipertensivititas silang. Hal ini terjadi bukan karena suatu reaksi imunologis tertapi akibat tergsernya metabolimse asam arakidonat ke jalur lipoksigenase yang menghasikan leukotrien. Kelebihan produksi leukotrien ini lah yang mendasari terjadinya gejala tersebut. Salisilat Asam asetil salisilat yang lebih dikenal sebagai asetosal atau aspirin adalah analsesik antipiretik dan anti inflamasi yang luas digunakan dan digolongkan dalam obat bebas. Selain sebagai prototype obat ini merupakan standar dalam menilai obat sejenis FARMAKODINAMIS Aspirin dosis terapi bekerja cepat dan efektif sebagai antipiretik. Dosis toksisk obat ini justru memperlihatkan efek antipiretik sehingga pada keracunan berat terjai demam dan hiperhidrosis. Untuk memperololeh efek anti inflamasi yang baik kadar plasmaperlu dipertahankan antara 250-300 g/mL. Kadar ini tercapai dengan dosis aspirin oral 4 gram / hari untuk orang dewasa. Pada penyakit demam rematik , aspirin masih dijadikan sebagai standar dalam terapi Efek terhadap pernapasan Efek salisilat pada pernafasan terjadi karena gangguan keseibangan asam basa dalam darah. Salisilat merangsang pernapasan secara langsung dan tidak langsung . Pada dosis terapi salisilat mempertinggi konsumsi oksigen dan produksi CO2. Peninggian PCO2 akan merangsang pernapsan sehingga pengeluaran CO2 melalui alveoli bertambah dan PCO2 dalam plasma turun. Hai ini ditandai dengan penapasan cepat dan dalam Efek terhadap keseimbangan asam basa Dalam dosis terapi yang tinggi salisilat menyebabkan peningkatan konsumsi oksigen dan produksi CO2 terutama di otot rangka karena perangsangan fosforilasi oksidatif. Karbondioksida yang dihasilkan selanjutnya mengakibatkan perangsangan pernafasan sehinggaCO2 dalam darah tidak meningkat. Ekskresi bikarbonat melalui ginjal meningkat disertai Na+ dan K+ , sehingga bikarbonat dalam plasma menurun dan pH darah kembali normal.Keadaaan ini disebut alkalosis respiratorik terkompensasi dan sering dijumpai pada orang dewasa yang mendapat terapi salisilat secara intensif.

Efek urikosurik Efek ini sangat bergantung pada dosis obat . Dosis kecil (1 atau 2 gr / hari) menghambat ekskersi asam urat , sehingga kadar asam urat dalam darah meningkat. Dosis 2 atau 3 gr / hari biasanya tidak mengubah asam urat. Tetapi dosis > 5gr/ hari terjadi peningkatan ekskresi asam urat melaui urin, sehingga kadar asam urat dalam darah menurun. Hal ini terjaid karena pada dosis rendah menghambat sekresi tubuli sedangkan pada dosis tinggi juga menghambat reabsorbsinya. Efek urikosurik juga bertambah jika urin basa, maka bila perlu di berikan NaHCO3 Efek terhadap darah Pada orang sehat aspirin menyebabkan perpanjangan masa perdarahan . Hal ini bukan karena hipoprotrombinemia, tetapi karena asetilasi siklooksigenase trombosit sehingga pembentukan TXA2 terhambat. Dosis tunggal 650 mg aspirin dapat memperpanjang msasa pserdarahan hingga 2 x lipat. Saat ini aspirin dosis kecil digunakan untuk profilaksis thrombosis koroner dan serebral. Aspirin tidak boleh digunakan pada pasien dengan kerusakan hati berat, hipoprotrombinemia, def vit K dan hemophilia, karena dapat menyebabkan perdarahan. Efek terhadap hati dan ginjal Salisilat bersifat hepatotoksikdan ini berkaitan dengan dosis bukan reaksi imun. Gejala yang sseing terjadi hanya kenaikan SGOT dan SGPT FARMAKOKINETIK Pada pemberian oral , sebagian salisilat diabsobsi dengan cepat dalam bentuk utuh di lambung, tetapi sebagian besar di usus halus bagian atas. Kadar tertinggi di capai 2 jam setelah pemberian. Kecepatan absobsi nya tergantng dari kecepatan disintegrasi dan disolusi tablet, pH permukaan mukosa dan waktu pengosongan lambung. Absorbsi pada pemberian rectal lambat, sehingga tidak disarankan melalui rectal. Absobsi melalui kulit cepat, terutama bila dipakai dengan sediaan minyak atau salep. Setelah di absosbsi , salisilat segera menyebar ke seluruh tubuh dan cairan transeluler sehingga ditemukan dalam cairan synovial, peritoneal, liur dan air susu. Obat ini mudah menembus sawar darah otak. 80-90% salisilat plasma terikat albumin. Aspirin diserap dalam bentuk utuh, dihidrolisis menjadi asam salisilat terutama dalam hati, sehingga hanya kira-kira 30 menit berada dalam plasma.

Biotranformasi salisilat terjadi banyak dijaringan, tetapi terutama di mikrosom dan mitokondria hati. Salisilat diekskesikan dalam berntuk metabolitnya terutama melalui ginjal, sebagian kecil melalui keringat dan empedu Indikasi Antipiretik dosis salsilat untuk dewasa adalah 325-650 mg, diberikan secara oral tiap 3-4 jam . untuk anak 15-20mg/KgBB, diberikan tiap 4-6 jam. Berdasarkan asosiasi penggunaan aspirin dengan sindrom Reye, aspirin di kontraindikasikan sebagai antipiretik pada anak di bawah 12 tahun. Analgesik Salisilat bermanfaat terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang misalnya sakit kepala, mialgia, artalgia dan nyeri lain yang berasal dari integument, terutama terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi. Dosis sema seperti pada penggunaan antipiretik. Demam rematik Akut Dalam waktu 24-48 ja setelah pemberian obat yang cukup terjadi pengurangan nyeri, kekakuan, pembengkakan , rasa panas dan memerahnya jaringan setempat. Dosis untuk dewasa 5-8 gr/ haridiberikan 1 gr/ kali. Dosis untuk anak 100-125 mg/KgBB/hari diberikan tiap 4-6 jam selama seminggu. Setelah itu dosis berangsur turun sampai 60 mg/kgBB/hari Artritis rheumatoid Sebagian pasien RA (rheumatoid arthritis) dapat dikontrol dengan salisilat saja , bila hasilnya tidak memadai dapat digunakan oabt lai, Selain menghilangkan nyeri salisilat menhambat inflamasinya. Dosisnya 4-6 gr. Hari, tetapi dosis 3 gr/hari kadang cukup memuaskan