Anda di halaman 1dari 13

ARTIKEL SITOLOGI - HISTOLOGI MITOKONDRIA

Anggota Kelompok : 1. I Gst. Pt. Rai Priawiguna 2. Siti Anis Puadah 3. Luh Putu Welly Sarjani 4. I Gede Aditya Setyawan (0913041010) (0913041014) (0913041018) (0913041026)

5. Cening Putu Ayu Serly M. (0913041027)

JURUSAN PENDIDIKAN BIOLOGI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

SINGARAJA 2010

MITOKONDRIA
1. ASAL DAN EVOLUSI MITOKONDRIA Mitokondria baru berasal dari mitokondria yang sudah ada sebelumnya dengan pertambahan bahan yang menyebabkan pertumbuhan dan kemudian pembelahan organel tersebut. Selama mitosis, terjadi pembelahan mitokondria yang sama besar, di antara sel induk dan sel anak. Fakta bahwa mitokondria mempunyai suatu molekul DNA yang bulat dan enzim pernapasan dalam membran mereka, seperti dalam bakteri telah menimbulkan spekulasi mengenai asal usul evolusi dan dan sejarah organel ini. Telah diusulkan bahwa mitokondria berevolusi dari suatu prokaryot leluhur yang menyesuaikan diri dengan suatu kehidupan simbiotik di dalam sel eukaryotik tuan rumah. Fakta bahwa proses sintesis protein di dalam mitokondria jauh lebih mirip dengan yang terjadi di dalam bakteri daripada di dalam eukaryot memperkuat pendapat ini. Jadi antibiotik tertentu seperti kloramfenikol menghambat sintesa protein mitokondria dan bakteri, tetapi tidak mempunyai efek pada sintesa protein sitoplasmik. 2. PENGERTIAN Mitokondria adalah organel yang tampak nyata di dalam sel eukaryotik, struktur bervariasi dalam ukuran, bentuk, jumlah dan lokasinya, tergantung pada spesies sel. Diameternya kurang lebih 1 m, mendekati ukuran sel bakteri, dan dapat mencapai panjang sampai 10 m. Mitokondria cenderung berkumpul di bagian sitoplasma yang mempunyai kegiatan metabolik lebih besar, seperti pada ujung apikal sel-sel bersilia, di bagian tengah spermatozoa, atau pada dasar sel pemindah ion. Sel mengandung mitokondria dalam jumlah besar diperkirakan 2500 dalam satu sel hati, tetapi selalu dalam suatu jumlah yang khas untuk sel itu. Mitokondria terdiri dari protein , lipid ada dalam jumlah yang lebih sedikit, bersama-sama dengan DNA dan RNA dalam jumlah kecil. Seperti kebanyakan komponen sel, mitokondria mempunyai jangka hidup pendek dan protein selalu diperbaharui. Tiap mitokondria mempunyai dua sistem membran, membran luar bersifat licin mengelilingi keseluruhan mitokondria. Membran sebelah dalam berlipat-lipat disebut sebagai krista (cristae). Kedua membran ini mengelilingi dua ruangan, satu ruangan luar di antara kedua membran tersebut yang disebut intrakrista., dan satunya lagi di dalam membran dalam yang ditembus oleh krista tersebut. Yang
3

mengisi ruang di antara krista adalah suatu matriks berbutir halus dengan kepadatan elektron yang berubah-ubah. Kebanyakan mitokondria mempunyai krista pipih seperti papan di bagian dalamnya. 3. STRUKTUR MITOKONDRIA Struktur mitokondria terdiri atas 2 membran, yaitu membran luar yang halus dan membran dalam yang berlipat. Dimana di antara 2 membran tersebut terdapat ruang internal yang berisi cairan, yaitu matriks mitokondria. Pada matriks mitokondria ini terdapat DNA, Ribosom dan Ensim. 1. Membran Mitokondria Mitokondria merupakan organel sel bermembran ganda, yang terdiri dari membran luar dan membran dalam. Membran dalam dan luar memiliki perbedaan komposisi kimiawi. Membran luar tersusun atas 50% lipid dan 50% protein. Membran luar memiliki pori-pori yang permeabel terhadap molekul hingga ukuran 10.000. Membran luar lebih mirip dengan membran luar bakteri gram negatif. Membran dalam mitokondria memiliki permeabilitas yang lebih rendah dibandingan dengan membran luar. Membran dalam tersusun lebih kurang 20% lipid, dan 80% protein. Membran dalam memiliki permukaan yang lebih luas karena adanya struktur pelipatan ke bagian matriks mitokondria, yang dinamakan dengan krista (cristae). 2. Matriks Matriks merupakan cairan yang mengisi bagian paling dalam mitokondria. Bagian matriks mitokondria mengandung DNA, yang berbeda dengan DNA inti sel. DNA tersebut sering dinamakan dengan DNA mitokondria, atau mtDNA, yang sifatnya diturunkan dari ibu atau bersifat maternal. 3. Cristae / krista Seperti sudah disinggung di atas, krista merupakan salha satu struktur mitokondria yang terbentuk oleh aktivitas membran dalam (inner membrane) mitokondria. Proses pembentukan krista melalui pelipatan ke dalam atau lebih sering dikenal dengan istilah invaginasi. 4. Ruang Inter membran Itulah beberapa bagian penting dari mitokondria. Di antara kesemua bagian tersebut, fungsi respirasi seluler berlangsung di bagian membran dalam, dimana protein yang menyusun 5 kompleks tempat transport elektron berada. Selanjutnya, fungsi mitokondria seperti yang sudah disinggung diatas adalah sebagai tempat berlangsungnya
4

respirasi seluler. Akan tetapi, tidak semua tahapan respirasi seluler berlangsung di mitokondria. Tahapan respirasi seluler yang terjadi pada mitokondria adalah tahapan transpor elektron dan fosforilasi oksidatif. Kedua proses ini terjadi pada bagian membran dalam, yang mengandung berbagai protein respirasi dan transport. Enzim ATP ase merupakan salah satu yang terpenting dalam membran dalam. ATPase berperan dalam membentuk ATP dari ADP + Pi, yang memerlukan satu perpindahan atom hidrogen dari ruang intermembran ke bagian matriks mitokondria. Perpindahan atom ini dipicu oleh reaksi pengeluaran ion hidrogen pada kompleks protein selain ATPase, diantaranya adalah NADH dehidrogenase, kompleks III, dan Kompleks.

Gambar 1. Mitokondria dan bagian-bagiannya.

Gambar 2. : Membran mitokondria . dan membran dalam yang berlipat-lipat. 4. FUNGSI MITOKONDRIA Adapun fungsi dari mitokondria adalah untuk : a. b. Respirasi seluler Menghasilkan ATP : Dari pemecahan gula, lemak dan bahan-bahan lainnya
5

Dalam keberadaan oksigen : 1. 2. Memecah molekul yang lebih besar menjadi lebih kecil untuk menghasilkan energi (katabolisme). Menghasilkan energi dalam keberadaan oksigen (respirasi aerob). Mitokondria Sebagai Sumber Energi

Mitokondria merupakan sumber energi (power house) dari sel berfungsi mengekstrak energi dari makanan. Mitokondria merupakan organel yang besar dalam sel dan menempati sekitar 25% volume sitoplasma. Mitokondria mempunyai 2 lapisan membran, membran luar dan membran dalam. Membran luar mempunyai pori-pori yang memungkinkan molekul besar melewatinya. Membran dalam terdiri dari 80% protein dan 20% lemak dan menonjol ke dalam. Pada tonjolan ini (crista) terdapat banyak enzimenzim oksidatuf fosforilase. Enzim ini berperan pada proses oksidasi glukosa dan lemak serta sintesa ATP dari ADP. Pada bagian dalam mitokondria (matriks) juga terdapat banyak enzim yang diperlukan untuk ekstraksi energi dari bahan-bahan makanan. Energi yang dilepaskan digunakan untuk sintesa ATP. Asam piruvat dan asam lemak dan sebagian besar asam amino akan diubah menjadi asetil-Co A pada matrix mitokondria, dimana proses tersebut menjadi melalui siklus asam sitrat atau siklus Krebs. Pada siklus ini, asetil-Co A akan dipecah menjadi hidrogen dan karbon dioksida. Karbon dioksida akan keluar dari mitokondria. Reaksi ini menghasilkan banyak energi yang digunakan untuk pembentukan ADP dan ATP. Proses ini sangat kompleks dan melibatkan enzim ATP sintetase. Pada mitokondria juga terdapat DNA, sama dengan yang terdapat pada inti sel. DNA ini mengatur kemampuan mitokondria untuk mengadakan self replication bila aktivitas mitokondria untuk menghasilkan energi meningkat. 5. SIKLUS HIDUP MITOKONDRIA Mitokondria dapat melakukan replikasi secara mandiri (self replicating) seperti sel bakteri. Replikasi terjadi apabila mitokondria ini menjadi terlalu besar sehingga melakukan pemecahan (fission). Pada awalnya sebelum mitokondria bereplikasi, terlebih dahulu dilakukan replikasi DNA mitokondria. Proses ini dimulai dari pembelahan pada bagian dalam yang kemudian diikuti pembelahan pada bagian luar. Proses ini melibatkan pengkerutan bagian dalam dan kemudian bagian luar membran seperti ada yang menjepit mitokondria. Kemudian akan terjadi pemisahan dua bagian mitokondria.
6

6.

KAITAN MITOKONDRIA DALAM KEHIDUPAN

Mitokondria DNA Dalam Identifikasi forensik


Identifikasi forensik adalah identifikasi setiap jenis organisme dengan mempelajari urutan DNA yang masing-masing spesies itu saja. Untuk identifikasi individu ilmuwan mempelajari 13 forensik DNA lokus atau wilayah yang berbeda-beda dari satu orang ke orang lain. Dari data ini, adalah menciptakan suatu profil DNA dari individu tertentu yang kadangkadang disebut sebagai sidik jari DNA. Kemungkinan orang lain memiliki sidik jari yang identik dengan 13 variabel parameter yang sangat terpencil. Ada beberapa metode analisis DNA, salah satunya adalah mitokondria DNA (mtDNA) analisis. Analisis mtDNA bergantung pada DNA diekstraksi dari organel sel yang bernama mitokondria. mtDNA dapat menganalisis sampel biologis lebih tua seperti rambut, tulang dan gigi yang kekurangan bahan nukleasi selular. Analisis mtDNA ditemukan sangat diperlukan dalam kasus-kasus yang tetap tak terpecahkan selama beberapa tahun. Karena sel telur ibu adalah sumber mitokondria setiap embrio baru, semua ibu dan anak memiliki DNA mitokondria identik. Ayah kontribusi melalui sperma hanya DNA nuklir. Sebuah teknik penting dalam penyelidikan orang hilang adalah perbandingan profil dari mtDNA dari tetap tidak teridentifikasi dengan ibu yang mungkin relatif. Identifikasi korban 11 September 2001, World Trade Center bencana adalah salah satu tantangan yang paling tangguh dalam identifikasi forensik DNA yang modern. Angka semata-mata menimbulkan masalah yang sangat besar. Akhirnya 20.000 sampel tetap manusia diterima untuk analisis. Penelitian ini berakhir pada tahun 2005 dengan sekitar 50 persen dari korban yang diidentifikasi melalui analisis DNA.

Gambar 3. : Perbedaan penurunan DNA nuklir dan DNA mitokondria

Dikutip dari http://www.scumdoctor.com

Mengetahui Ibu Seseorang Melalui Test DNA Mitokondria


Banyak kasus yang mau tidak mau menggunakan tes DNA untuk melihat persamaan kandungan genetik antara anak dan orang tua. Dan tes ini jauh lebih akurat daripada tes golongan darah. Pada kasus tertukarnya bayi di rumah sakit akan sangat membantu jika dilakukan tes DNA masih ingat kasus si Cipluk di era tahun 80-an kemudian kasus bom Bali kasus bom JW Marriot para penegak hukum berusaha untuk mengumpulkan bagian-bagian tubuh dari para korban atau pengebom untuk proses identifikasi. sehelai rambut pun sangat penting karena dalam sehelai rambut terdapat informasi genetika yang bisa diidentifikasi. Jika ingin mengetahui anak dari ibu siapakah seseorang yang sedang diidentifikasi maka langkah yang paling tepat adalah menggunakan DNA mitokondria yang terdapat dalam organel mitokondria di dalam sel tubuh. Mengapa DNA mitokondria kita sama persis dengan DNA mitokondria ibu, sebab pada saat proses fertilisasi, sperma yang membuahi telur tidak memasukkan mitokondrianya ke dalam sel telur yang dibuahi. Mitokondria sperma terdapat pada leher sperma, dan bagian leher sperma tidak masuk ke dalam telur. Sedangkan yang masuk ke dalam telur hanyalah DNA inti yang nanti akan bersatu dengan DNA inti telur.
8

Oleh karena itu DNA mitokondria dalam telur tidak pernah bercampur dengan DNA mitokondria dari sperma. Sehingga DNA mitokondria seorang anak akan sangat mirip dengan DNA mitokondria ibunya akan berbeda jika pada anak ternyata terjadi mutasi DNA biasanya mutasi terjadi hanya sebagian kecil dari DNA mitokondria yang dimiliki. Dikutip dari http//:id.shvoong.com

Screen test mtDNA untuk Diagnosis Gangguan Mitokondrial dengan Cepat dan Mudah
Tidak lama lagi anda bisa melakukan screen genetik untuk mendeteksi gangguan mitokondrial (mitochondrial) dengan cepat dan komprehensif. Laporan penelitian yang diterbitkan dalam BioMed Central, Genome Medicine, menguraikan tes diagnostik klinis inovatif untuk identifikasi awal dari berbagai gangguan mitokondrial. Mutasi ke salah satu gen mitokondria atau sejumlah gen nuclear dalam fungsi mitokondria, dapat menyebabkan penyakit yang memiliki gejala yang sangat mirip, membuat mereka sulit untuk mendiagnosa dan mengobati. Peneliti dari Seattle Children's Research Institute bekerja sama dengan para peneliti dari Genome Sciences and Pediatrics Departments, menciptakan University alat of Washington molekuler untuk yang diagnostik

ditargetkan pada layar DNA milik pasien untuk variasi dalam gen 362 yang telah diasosiasikan dengan penyakit atau fungsi mitokondria. Mereka diuji dengan menggunakan layar tiga sampel DNA. Dua sampel tersebut diambil dari pasien dengan
Gambar 4. : mtDNA

gangguan mitokondria, yang sebelumnya didiagnosis dengan metode tradisional, sementara yang ketiga

berasal dari individu yang sehat dipilih dari Coriell Repositories HapMap catalogue of human DNA samples. Para peneliti kemudian menilai dampak potensial dari semua novel mutasi yang terdeteksi. Mereka menemukan bahwa metode baru mampu mengidentifikasi secara
9

akurat mutasi yang mendasari masing-masing kondisi pasien. Banyaknya gen diperiksa kemungkinan untuk meningkatkan sensitivitas identifikasi gen yang sebelumnya tidak dikenal yang bertanggung jawab atas gangguan mitokondria. "Diagnosis dini dan efektif pada gangguan mitokondrial gangguan adalah penting untuk memungkinkan manajemen yang tepat dan konseling akurat," kata Jay Shendure dan Sihoun Hahn. "Penyakit mitokondria mempengaruhi 1 pada 5.000 anak-anak, namun diagnosis ini sangat sulit karena jumlah potensi gen yang bertanggung jawab atas gangguan ini. Untuk alasan ini, beberapa pasien mungkin tetap tidak terdiagnosis dan bahkan mati karena penyakit yang tidak diobati," kata Dr Hahn. Selain memberikan diagnosis yang akurat, sejumlah besar gen yang digunakan dalam metode ini memungkinkan potensi berbahaya untuk dideteksi mutasi yang tidak boleh dilewatkan, "Studi kami menunjukkan bahwa penggunaan teknologi sekuensing generasi berikutnya memegang janji besar sebagai alat untuk memeriksa gangguan mitokondrial." Dikutip dari www.kesimpulan .com

Keterlibatan Mitokondria pada Penyakit Hati


Kehidupan dan kematian merupakan dua hal yang selalu terjadi pada setiap sel. Pada kedua hal itu, mitokondria terlibat aktif dan memiliki fungsi yang penting. Untuk kehidupan sel, mitokondria berperan menghasilkan energi yang digunakan untuk melakukan berbagai fungsi sel. Kerusakan mitokondria dapat menyebabkan kegagalan sintesis adenosin triphospate (ATP), kerusakan membran mitokondria yang pada akhirnya akan diikuti kematian sel. Di samping itu, mitokondria juga memiliki peran penting dalam suatu sistem untuk mengatur kematian sel yang disebut apoptosis, yakni program sel untuk menghilangkan sel-sel yang tidak berguna, misalnya karena sel tua atau rusak. Semua jaringan dan sel yang hidup dengan berbagai derajat yang berbeda menurut fungsi masing-masing memerlukan energi dalam bentuk ATP yang dihasilkan mitokondria melalui proses fosforilasi oksidatif. Disfungsi mitokondria dapat terjadi pada semua sistem organ, maka manifestasi klinik kelainan mitokondria dapat bervariasi menurut organ yang terlibat. Gangguan ini bisa berupa gangguan fungsi sampai kerusakan sistem organ. Hal itu disampaikan oleh dr David Handojo Muljono dari Lembaga Biologi Molekuler Eijkman Jakarta dalam suatu seminar tentang Mitokondria.
10

Menurut dia, satu organ yang mempunyai reaksi fosforilasi oksidatif yang aktif adalah hati. Keterlibatan mitokondria pada penyakit hati telah diketahui sejak setengah abad yang lalu, yakni sejak diketahui kerusakan hati akibat alkohol. Dengan berkembangnya imunologi, diketahui bahwa kerusakan hati pada primary biliary cirrhosis (PBC) terjadi karena kerusakan mitokondria akibat antibodi terhadap protein mitokondria. Selanjutnya terungkap bahwa penyakit hati yang disebabkan oleh penimbunan lemak, terjadi melalui kerusakan mitokondria sel hati. Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) merupakan penyakit hati akibat penimbunan dan infiltrasi lemak pada sel hati. Kelainan metabolis itu sering dituding sebagai penyebab timbulnya NAFLD, pada keadaan genetik yang normal dan abnormal. Kelainan mitokondria ini terjadi sebagai akibat peningkatan sintesis asam lemak yang diikuti mekanisme kompensasi sel berupa fat disposal melalui esterifikasi lemak menjadi trigliserida dan oksidasi di tiga organel sel yakni mitokondria, peroksisom dan mikrosom. Kelainan pada mitokondria itu juga terjadi karena pembentukan bahan-bahan yang bersifat toksik terhadap berbagai protein respirasi, fosfolipid dan DNA mitokondria. Bahan-bahan bersifat toksik ini akan menyebabkan kenaikan sistem peroksida lemak, yang selanjutnya akan memicu timbulnya reaksi radang, induksi sitokin, aktivasi fibrosis dan sebagian langsung menyebabkan kematian sel. Selain akibat penimbunan lemak, kelainan mitokondria pada penyakit hati juga diakibatkan pengaruh obat. Obat merupakan bahan kimia yang bekerja dengan berbagai cara yakni langsung pada reseptor, memodulasi enzim atau berikatan dengan protein sel untuk menimbulkan efek baru. Di lain pihak, hati merupakan organ yang bertugas menetrasisasi bahan-bahan toksik yang memasuki tubuh. Untuk keperluan ini, sel hati dilengkapi berbagai sistem biokimia guna melakukan metabolisme bahan-bahan yang masuk ke dalam sel hati. Dalam melaksanakan metabolisme itu, pada umumnya tidak dilakukan oleh organ tunggal melainkan satu organ bekerjasama dengan organ lain secara sinergis. Kegagalan suatu sistem akan menyebabkan akumulasi bahan tertentu yang akan merupakan bahan toksis untuk enzim pada organel tertentu atau pada organel berikutnya. Mitokondria sel hati pada penyakit hati karena pengaruh obat dapat berperan ganda yakni sebagai penyebab kegagalan dan sebagai organel yang menerima akibat pengaruh obat. (N-5) Dikutip dari http://www.suarapembaruan.com
11

The Ageing Mitochondrial Genome


Dalam artikel The Ageing Mitochondrial Genome (Nucleic Acid Research, 2007, 17) Krishnan, et.al mereview dan mendiskusikan data-data hasil penelitian seputar mutasi pada DNA mitokondria (mtDNA) yang berhubungan dengan penuaan ( ageing ) serta bukti-bukti pendukung bahwa mutasi tersebut berkontribusi pada proses ageing. Garis besar topik yang ditinjau antara lain mengenai: Bukti adanya akumulasi mutasi mtDNA dengan bertambahnya usia Penting tidaknya mutasi mtDNA dalam penuaan manusia Tinjauan terhadap hasil beberapa studi mengenai ageing menggunakan model tikus Keterlibatan ekspansi klonal pada mutasi mtDNA Petunjuk penting untuk mitochondrial ageing yang diperoleh dari studi mitochondrial disease Hubungan mutasi mtDNA pada kematian sel

Berbagai studi seputar mutasi mtDNA yang berhubungan dengan usia menunjukkan adanya akumulasi mutasi dan delesi pada genom mitokondria dengan bertambahnya usia. Dapat disarankan bahwa mutasi titik pada genom mitokondria dapat spesifik pada jaringan yang berbeda-beda. Akan tetapi belum ditemukan bukti untuk hot-spots mutasi spesifik jaringan dengan distribusi mutasi titik yang tersebar ke seluruh genom. Dari studi mengenai akumulasi delesi mtDNA yang berhubungan dengan usia, memang terbukti adanya akumulasi delesi pada jaringan-jaringan penuaan seperti misalnya delesi 4977bp yang dikenal dengan common deletion. Delesi ini terdeteksi pada sejumlah pasien penyakit mitokondria (Kearns Sayre Syndrome dan chronic progressive external ophthalmoplegia) dan pada orang normal yang sudah tua. Namun delesi tersebut jarang yang lebih dari 1%. Karena itu delesi yang berhubungan dengan usia ini tampaknya tidak berkontribusi pada proses ageing. Hanya saja jika mutasi ini terakumulasi hingga tingkat tinggi memang terbukti menyebabkan defisiensi rantai repirasi sel. Dalam sejumlah jaringan, sel-sel dengan defisiensi respirasi menunjukkan akumulasi seiring usia. Baru-baru ini dilaporkan adanya akumulasi delesi mtDNA yang berhubungan dengan usia pada saraf substantia nigra hingga tingkat yang sangat tinggi (~50%). Analisis studi tersebut menunjukkan bahwa peningkatan delesi mtDNA tersebut terjadi melalui ekspansi klonal.

12

Peran langsung mutasi mtDNA terhadap proses ageing didukung oleh studi dengan model tikus yang dibuat berfenotip untuk penuaan prematur dengan adanya mutasi pada domain exonuclease POL-G (polymerase gamma), yaitu polymerase yang bertanggungjawab pada proses replikasi dan perbaikan mtDNA. Mutasi pada domain ini meningkatkan laju mutasi mtDNA. Akan tetapi pengamatan pada tikus POL G tidak menunjukkan peningkatan produksi ROS sebagaimana diprediksikan oleh teori ageing mitokondria. Beberapa penelitian lain juga tampak menunjukkan data yang kontradiktif terhadap asumsi sederhana bahwa peningkatan produksi ROS mempercepat penuaan. Akan tetapi sejumlah pengamatan membuktikan bahwa peningkatan tekanan oksidatif memang menyebabkan kerusakan mtDNA dan menghasilkan mutasi. Tampaknya faktor-faktor lain seperti background genetis inti juga memainkan peran penting terhadap kecenderungan peningkatan tekanan oksidatif. Kontribusi ROS mitokondria terhadap proses ageing sendiri dibuktikan dengan adanya perpanjangan jangka hidup dengan dihambatnya peningkatan tekanan oksidatif. Dalam hubungannya dengan apoptosis (kematian sel yang terprogram), mitokondria memainkan peran sentral. Oleh karena itu, sangat mungkin mutasi mtDNA dapat menghasilkan apoptosis karena mutasi tersebut menyebabkan disfungsi mitokondria. Banyak sekali hasil-hasil penelitian yang ditinjau dan dibahas dalam artikel. Kesimpulan Krishnan, et. al secara keseluruhan yaitu bahwa mutasi mtDNA dapat disebabkan baik oleh peningkatan tekanan oksidatif (produksi ROS mitokondria) maupun oleh kesalahan replikasi. Jika mtDNA termutasi dibiarkan terus bereplikasi dan berekspansi konal di dalam sel, maka sel tersebut mengalami defisiensi rantai respirasi. Keterhambatan produksi energi tersebut dapat menyebabkan kematian sel. Disfungsi jaringan dapat terjadi akibat jumlah kematian sel yang signifikan dan lebih lanjut mengakibatkan penuaan. Dikutip dari http://id.shvoong.com/

13